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Archives de pédiatrie
Volume 23, n° 12S
pages 1233-1238 (décembre 2016)
Doi : 10.1016/S0929-693X(17)30060-X
Actualités en infectiologie dans la mucoviscidose
Infections in cystic fibrosis: Up-to-date
 

C. Marguet a, b, , L. Lémée b, c, H. Morisse-Pradier d, L. Couderc a
a Unité de Pneumologie et Allergologie pédiatrique & CRCM mixte, Département de pédiatrie médicale, Hôpital Universitaire Charles Nicolle, Université de Rouen, France 
b Groupe de Recherche sur les antimicrobiens et les microorganismes (GRAM-02), UPRES EA 2656, UFR Médecine Pharmacie, Université de Rouen, France 
c Département de Microbiologie, Hôpital Universitaire Charles Nicolle, Université de Rouen, France 
d CRCM-mixte, Service de pneumologie, Hôpital Universitaire Charles Nicolle, Université de Rouen, France 

* Auteur correspondant Auteur correspondant
Résumé

Cette revue fait le point sur les actualités d’infectiologie dans la mucoviscidose. Pour les mycobactéries non tuberculeuses, des recommandations internationales ont été publiées, l’azithromycine est protecteur et constitue un des traitements de choix, la recherche s’intéressant à de nouvelles associations. L’identification de nouveaux germes d’environnement multi-résistants colonisant les bronches des patients alerte sur les mesures à prendre. Le diagnostic précoce de la colonisation à Pseudomonas aeruginosa reste une préoccupation de même que son éradication. La lévofloxacine inhalée peut enrichir le groupe des antibiotiques utilisés dans les infections chroniques sans être révolutionnaire et sans étude pour l’instant des conséquences attendues et décrites dans les années1990 sur l’écosystème des patients. Les études sur Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline doivent être prudemment interprétées selon le continent où elles ont été réalisées, les souches étant différentes en Europe et aux États-Unis. Des retours d’expérience de schémas thérapeutiques pour obtenir l’éradication sont proposés. Enfin, les champignons apparaissent comme une préoccupation grandissante et leur pathogénie serait sous-estimée.

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Abstract

This review focused on the news in CF airways infection. International guidelines were provided for the care of non tuberculous mycobacteria, and recent studies stressed on the benefit effect of azithromycin or combined antibiotics. The identification of multiresistant environmental bacteria in airways made to account for little-known consequences. Early diagnosis and eradication of Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus methi-R were still a concern, and reports were proposed. However, the studies on staphylococcus methi-R should be interpreted as regards the European or American continent. Thus, levofloxacine has demonstrated its efficacy without enhancing the efficiency. This drug will increase the choice for treating the patient, but no study were provided on the expected modification of the patient microbiota and the known risk of emergent resistance to antibiotics. Lastly, this review underlined that the CF practitioner was encouraged to search and not underestimate the presence of fungus, of which the not so well studied Aspergillus fumigatus.

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Introduction

Les infections contribuent au mauvais pronostic de la mucoviscidose. L’apport de la biologie moléculaire et de nouvelles méthodes a permis de préciser la nature de la flore microbienne rencontrée chez les patients mucoviscidosiques et introduit de nouveaux challenges. Parmi les bactéries émergentes, les mycobactéries non tuberculeuses (MNT) sont mieux cernées, ce qui a des conséquences thérapeutiques, et certains germes d’environnement peuvent avoir un impact en raison de leur multi-résistance aux antibiotiques. Le diagnostic précoce et l’éradication de Pseudomonas aeruginosa (PsA) et la place de Staphylococcus aureus (SA)résistant à la méthicilline (méthi-R) sont toujours d’actualité. Enfin, cette revue souligne que l’effet pathogène d’Aspergillus fumigatus (AF) et des champignons émergents ne doit pas être sous-estimé.

Bactéries émergentes
MNT

Les MNT regroupent principalement le complexe mycobacterium avium (MAC) comprenant M. avium , M. intracellulare et M. chimarea de croissance lente, et le complexe M. abscessus (MABSC) regroupant M.a. abscessus ; M.a. Bollettei ; M.a. Massiliense. Les données épidémiologiques ont évolué grâce à une recherche systématique et orientée et à l’amélioration des méthodes de microbiologie. Des recommandations communes à l’Europe et aux Etats-Unis (USA) ont été publiées en 50 points [1], dont la nécessité de les rechercher au moins une fois par an en respectant une méthodologie précise déjà mise en œuvre en France. Paradoxalement ces recommandations ne différencient pas clairement les MAC des MASBC, deux complexes dont les réservoirs et le pronostic sont différents. Déclarées chez 2,1% des patients du registre français, la prévalence variant de 6,6% à 13% dans les études françaises récentes [2, 3], les MABSC représentent environ 60% des MNT détectées en France et peuvent être présentes chez l’enfant, avec une prévalence qui tend à augmenter avec l’âge. Ce sont des agents très pathogènes, spontanément multi-résistants et difficiles à traiter. Les traitements proposés reposent sur l’amikacine, la cefoxitine, les carbapénèmes et maintenant l’azithromycine plus que la clarithromycine. Certaines études [1, 3] confirment que la colonisation à Aspergillus fumigatus (AF) et un indice de masse corporelle (IMC) < 18 kg/m∞ sont des facteurs de risque associés. Contrairement à ce qui avait été rapporté, l’azithromycine s’avère ne pas être un facteur de risque d’émergence des MABSC et pourrait même être protecteur [3]. Toutes les mycobactéries du complexe MABSC n’ont pas les mêmes conséquences sur le pronostic, M.a.abscessus et M.a.Massiliense sont les deux principales détéctées en France. La seconde est trouvée chez des sujets plus jeunes et plus dénutris mais peut être éradiquée par un traitement associant la clarythromycine (azithromycine) et le plus souvent amikacine et carbapenem [2, 4]. Des travaux expérimentaux in vitro récents ont montré l’efficacité des ß-lactamines associées à un nouvel inhibiteur de ß-lactamase, l’avibactam, portant l’espoir d’une prochaine thérapeutique efficace [5].

Germes d’environnement multirésistants

Une des particularités de la mucoviscidose est l’infection par des germes de l’environnement, dont la pathogénicité est parfois démontrée chez les immunodéprimés mais pas formelle chez le mucoviscidosique. Ainsi, une transmission entre patients a été observée en France pour Pandoraea pulmonicola , germe ubiquitaire, responsable de colonisations chroniques dans la mucoviscidose [6]. Les 6 patients contaminés étaient infectés chroniques à PsA. Trois sont décédés dont 2 après transplantation, 2 étaient stables dont 1 après transplantation et 2 se sont aggravés. Le rôle exact de ce germe est mal défini, mais le fait même qu’il soit transmissible impose des précautions, car il est spontanément multi-résistant. L’analyse du génome complet de Chryseobacterium oranimense [7] a révélé des mécanismes divers de résistance, particulièrement à la colimycine chez cette bactérie mulirésistante. Cette découverte renforce l’hypothèse que les infections par des bactéries opportuniste du genre Chryseobacterium , dont C. Indologenes est la plus fréquente, pourraient être favorisées par l’utilisation de la colimycine (et de la tigecycline). Une étude multicentrique française a rapporté 18 cas de nocardiose, dont 16 avaient pu être analysés [8]. Les nocardia impliquées étaient diverses et la majorité des patients avait été traitée immédiatement par une antibiothérapie comprenant au minimum du cotrimoxazole. Les auteurs discutaient de la pathogénie de ce germe d’environnement ubiquitaire, car il était associé à d’autres germes pathogènes comme PsA, mais de façon inconstante. Malgré une amélioration clinique liée au traitement immédiat, ils proposaient un arbre décisionnel reposant sur l’état clinique et les données microbiologiques du patient pour décider d’un traitement et de sa mise en route, immédiate ou différée.

PsA et SA
Éradication et traitements précoces des infections bactériennes

L’efficacité de 28 jours d’aztréonam sur l’éradication d’une première colonisation a été rapportée dans une étude ouverte incluant 101 enfants âgés de 3 mois à 18 ans [9]. Le taux d’éradication était de 90% à la fin des 4 semaines de traitement et de 75% 1 mois après, comparable à celui des études antérieures réalisées avec les antibiotiques inhalés. Parmi les 79 patients suivis pendant 24 semaines, PsA avait été éradiqué chez 58%, dont 2/3 de primo-colonisés et 1/3 de patients antérieurement infectés. Différents points de cette étude soulèvent le problème de la sensibilité et de la reproductibilité entre centres de l’examen cyto-bactériologique des crachats (ECBC) comme moyen de détection de PsA. Une étude multicentrique observationnelle réalisée en Israël sur 185 enfants a rapporté, tous traitements confondus, un taux de 72% d’éradication [10]. Cette étude a identifié les facteurs de risque associés à un échec de l’éradication. Le retard diagnostique était le facteur majeur, il se traduisait par l’âge au moment du diagnostic et était lié à des prélèvements bactériologiques insuffisants: le gain d’éradication était estimé à 17% par prélèvement supplémentaire et sa perte était de 1,3% par année de retard au diagnostic. Les 13% de PsA multirésistants de cette série sont inattendus pour un nouveau diagnostic et soulignent la difficulté de détecter correctement et régulièrement ces bactéries. Une étude suédoise a en effet démontré que les génotypes des souches de PsA étaient constants chez les patients infectés chroniques, mais également chez plus d’un tiers de ceux infectés de manière apparemment intermittente avec des périodes de culture négative [11]. Un autre enseignement des analyses génotypiques et phénotypiques de ces souches, est le partage entre patients de souches «communes» sans qu’il y ait transmission entre patients, la grande variabilité des souches malgré des traits phénotypiques communs et l’existence de souches à haut pouvoir de mutations. Cette complexité microbiologique n’est cependant pas associée à l’évolution clinique. L’enjeu de la détection précoce est important, l’écologie bactérienne étant modifiable: les enfants dépistés à la naissance ont moins de risque d’être infectés avant 4 ans d’après une modélisation effectuée dans le registre américain [12]. Le suivi des enfants ayant participé à l’étude EPIC (early pseudomonas infection control trial) a permis de comparer ceux dont l’éradication était maintenue à 12 mois (69%) à ceux ne répondant pas à ce critère [13]. Une éradication à 12 mois réduisait de 74% les colonisations chroniques et de 57% la présence de PsA mucoïdes à 5 ans, sans influencer le nombre d’exacerbations ni la fonction respiratoire. Enfin, les nouvelles thérapeutiques peuvent également modifier cette écologie: un traitement par ivacaftor a réduit d’un tiers les infections à PsA et de la moitié celles à AF dans l’année ayant suivi la mise en route du traitement [14].

Eradication des staphylocoques résistant à la méticilline (SARM)

Les SARM sont essentiellement d’origine communautaire dans la population européenne des patients atteints de mucoviscidose, et diffèrent des clones endémiques présents aux USA qui sont cependant régulièrement détectés en France. L’équipe de Seattle (USA) a classifié les souches de SARM isolées selon le type de cassette SCCmec (Staphylococcal Cassette Chromosome mec) , élément génétique au sein duquel s’exprime un des gènes de résistance à la méticilline, mecA [15]. Ces clones ont été séparés en origine hospitalière (type II, SCCmecII) et communautaire (SCCmec IV, répartis en fonction de leur capacité à secréter ou pas la leucocidine de Pontan et Valentine. Les auteurs ont conclu à un impact plus important des staphylocoques SCCmecII sur la maladie. Cette classification est cependant succinte et ne peut être appliquée telle quelle en Europe. Une équipe allemande a rapporté son expérience chez 37 patients de tous âges porteurs de SARM suivis pendant 3 ans [16]. Le protocole comprenait 3 semaines de bithérapie intraveineuse (IV) (glycopeptide + tobramycine), 6 jours de muciporine topique et de lavages complets du corps par des antiseptiques, puis un relais pendant 6 semaines par des inhalations de vancomycine et une bi-antibiothérapie orale, un quotidien pendant 6 semaines et les deux autres en alternance tous les 15 jours. Les primo-colonisations étaient traitées par 6 semaines de vancomycine. À 3 ans, l’éradication avait été obtenue chez 84% des patients, les échecs (16%) étant plus jeunes et non répondeurs à 9 semaines. Le fondement de ce protocole long et complexe n’étant pas expliqué, il pose questions. Plusieurs retours d’expériences ont été rapportés dans la littérature, certaines par bithérapie orale pendant 3 mois, sans qu’il soit possible de distinguer un protocole particulier comme le souligne la récente revue systématique [17]. Le retour anglais d’expérience chez 37 adultes a fait le constat qu’une bithérapie de 2 à 4 semaines permettait une éradication de 60% des primocolonisation, mais échouait dans les formes chroniques [18]. Les antibiotiques les plus utilisés étaient la rifampicine, l’acide fucidique et les cyclines.

L’association PsA-SARM par son impact sur l’évolution clinique est une préoccupation justifiée à propos de la pertinence des décisions thérapeutiques: faut-il, par exemple, traiter les deux bactéries lors des exacerbations? Une étude réalisée à Montréal (Canada) a concerné 84 adultes répartis en porteurs de PsA (PsA+) (avec ou sans SA), porteurs de SA (SA+) et non porteurs de PsA (PsA-) [19]. Les patients SA+ ont eu une réduction d’au moins 60% des exacerbations, des meilleurs scores cliniques et fonctionnels respiratoires que les PsA+. Il n’y avait pas de différence entre les patients PsA+ avec ou sans SA. Dans une étude monocentrique réalisée à Atlanta (USA), 354 enfants et adultes ont été suivis pendant une durée moyenne de 4,4 ans [20]. Ceux coinfectés par un SARM et PsA ont eu un déclin plus rapide de leur fonction respiratoire malgré un recours plus important aux cures d’antibiotiques IV; on remarquera que le nombre de prélèvements bronchiques avait été en moyenne de 5,1 durant le suivi, soulignant une faiblesse de la surveillance microbiologique ayant pu influer sur les décisions de traitements et les retards de traitement.

Vers un élargissement des traitements contre PsA

La lévofloxacine (LIS) inhalée administrée chez des patients colonisés chroniques à raison de 240 mg × 2/j à l’aide d’un appareil eFlow® a montré son efficacité bactériologique par une diminution de 1 log de la concentration de PsA après 28 jours de traitement (suivi d’un retour progressif à la concentration initiale) et par un allongement du délai nécessaire à un autre traitement antibiotique [21]. Deux études récentes de phase III ont analysé l’efficacité clinique de LIS 240 mg × 2/j chez des patients de plus de 12 ans, infectés chroniques à PsA et ayant été traités par au moins trois cycles de tobramycine au cours de l’année précédente [22, 23]. L’étude versus placebo avait le même design que celle de 2011 et a confirmé une diminution de 0,6 log des colonies bactériennes à 28 jours, se maintenant partiellement à 58 jours [22]. Une faible amélioration du volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) accompagnait ce résultat, mais il n’y a pas eu d’effet sur le délai de la première exacerbation. L’autre étude a montré la non infériorité de LIS versus TOBI® administré sur trois cycles de 28j un mois sur 2 [23]. Les 88 patients ayant participé à une extension de cette étude en recevant uniquement LIS sur le même rythme, ont vu leur VEMS s’améliorer durant les deux premiers cycles, la tendance étant plus marquée pour ceux du bras TOBI® [24]. Le principal effet secondaire spécifique de LIS est la dysgueusie, dont les conséquences seraient à évaluer dans cette population dont l’état nutritionnel est un enjeu. Les auteurs de ces études ont fait une méta-analyse des études randomisées concernant les antibiotiques inhalés anti-PsA. Ils n’ont trouvé aucune différence d’efficacité entre les différents traitements, lévofoxacine comprise [25]. À noter que l’impact des quinolones, par l’induction de résistances importantes et trans-missibles à l’environnement microbien, particulièrement digestif, n’a pas été pris en compte dans ces études et une réponse devra être apportée.

L’ajout d’avibactam, un nouvel inhibiteur de ß-lactamase, à la ceftazidime restaure la sensibilité ex vivo de 40% des souches résistantes à la ceftazidime, essentiellement de celles dont la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour la ceftazidime est < 256mg/L [26]. Cette association ceftazidime-avibactam a actuellement une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne incluant les infections pulmonaires à PsA multirésistant de la mucoviscidose.

Les alternatives aux antibiotiques se concentrent essentiellement sur les bactériophages, utilisés dans les pays de l’Est. Une récente revue complète a rappelé que les bactériophages étant spécifiques de la bactérie ciblée, il fallait utiliser un cocktail de bactériophages [27]. Ce cocktail peut être défini sur les cultures d’expectorations du patient (travaux de l’équipe de L Debardieux de l’Institut Pasteur). Les bactériophages réduisent le biofilm mais ne l’élimine pas, ce qui soulève l’hypothèse de l’association bactériophages et antibiothérapie. La bonne tolérance constatée lors d’une étude conduite chez des grands brÛlés et l’existence de faits cliniques rapportés dans la mucoviscidose soutiennent la mise en place d’une étude chez les patients atteints de cette maladie.

AF et autres champignons

L’équipe de Leicester (Grande-Bretagne) a rapporté son expérience sur 5 ans montrant d’une part une sous-estimation de la chronicité des colonisations à AF, le lavage broncho-alvéolaire (LBA) ayant la meilleure sensibilité de détection, et d’autre part l’aggravation plus marquée des patients colonisés [28]. Une étude avait validé le dosage des immunoglobulines (Ig) G anti-aspergillaires par Western-blot , qui sont positives dans 100% des aspergilloses broncho-pulmonaires allergiques (ABPA), ce qui soulève l’hypothèse de mécanismes immunologiques comparables à ceux des autres aspergilloses chroniques, les IgG n’étant pas les anticorps de l’allergie [29]. L’ABPA apparaît par conséquent comme une approche clinique trop restrictive. Les résistances de haut niveau au voriconazole, déjà décrites en Italie et en Allemagne, ont fait leur apparition en France [30]: ceci rappelle la nécessité d’une surveillance systématique des fungigrammes.

Les techniques moléculaires révèlent des champignons émergents et plus diversifiés au sein de complexes mycologiques: Rasamsonia (ex Geosmithium ) aegroticola , finalement plus fréquent que R. argillacea le plus rapporté dans la mucoviscidose [31], Lomentospora prolificans (ex Scedosporium ), membre du complexe S. apiopsermum , dont la prévalence en Allemagne varie de 0 à 10,5% avec une moyenne de 4% [32]. Illustrant leur lien à l’environnement, l’équipe de Besançon a effectivement rapporté un plus grand nombre d’ABPA lorsque la poussière de maison était riche en Aspergillus spp [33]. À l’inverse, les cures d’antibiotiques IV ne paraissent pas être un facteur de risque [34], le mycobiote, où prédomine avant et après les Candida spp et les Massiliense spp, restant stable.

Conclusion

Les avancées microbiologiques et cliniques offrent des ouvertures sur la prise en charge des patients mucoviscidosiques, à l’heure de l’espoir des nouvelles thérapeutiques, mais il est essentiel de tenir compte des impacts sur l’écosystème et l’émergence des multi-résistances. Ceci conduit à une très difficile réflexion sur le rapport bénéfice-risque. Enfin, les virus restent peu étudiés dans la mucoviscidose malgré 2 études récentes ayant confirmé qu’ils faisaient le lit des infectons à PsA, notamment pour le virus respiratoire syncytial.

Liens d’intérêts

C. Marguet: Essais cliniques: en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Novartis); Essais cliniques: en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Vertex); Interventions ponctuelles: activités de conseil (Novartis, Aptalis); Conférences: invitations en qualité d’intervenant (Novartis, Aptalis); Conférences: invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) (Novartis, Aptalis); Versements substantiels au budget d’une institution dont vous êtes responsable (Novartis).

L. Lémée: non transmis.

H. Morisse-Pradier: non transmis.

L. Couderc: non transmis

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