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Archives de pédiatrie
Volume 23, n° 12S
pages 1247-1253 (décembre 2016)
Doi : 10.1016/S0929-693X(17)30062-3
Nouvelles thérapeutiques ciblant le canal chlorure dans la mucoviscidose
New therapeutic developments in cystic fibrosis
 

S. Bui a, , J. Macey b, M. Fayon c, et le groupe

« nouvelles thérapeutiques de la Société Française pour la Mucoviscidose »

T. Bihouée d, P.-R. Burgel e, V. Colomb f, H. Corvol g, I. Durieu h, D. Hubert e, C. Marguet i, E. Mas j, A. Munck k, M. Murris-Espin l, P. Reix m, I. Sermet-Gaudelus n
a CHU de Bordeaux Pellegrin, CRCM pédiatrique, Centre d’Investigation Clinique (CIC 1401), Place Amélie Raba Léon, F-33076 Bordeaux, France 
b CHU de Bordeaux Pellegrin, CRCM adulte, Hôpital Haut l’Evêque, Avenue Magellan, F-33076 Bordeaux, France 
c Université de Bordeaux, Centre de Recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux, U1045, CIC 1401, Place Amélie Raba Léon, F-33000 Bordeaux, France 
d CRCM Pédiatrique, Hôpital Mère-enfant, 7 quai Moncousu, 44093 Nantes, France 
e CRCM Adultes Hôpital Cochin, 27 rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris, France 
f Association Vaincre la Mucoviscidose, 181 Rue de Tolbiac, 75013 Paris, France 
g CRCM Pédiatrique, Hôpital Armand Trousseau, 26 Av du Dr Arnold Netter, 75571 Paris, France 
h CRCM Adultes, Centre Hospitalier Lyon Sud, 165 Chemin de Grand Revoyet, 69495 Pierre-Bénite, France 
i CRCM Pédiatrique, Hôpital Charles Nicolle, 1 rue de Germont, 76031 Rouen, France 
j CRCM Pédiatrique, Hôpital des enfants, 330 Av de Grande Bretagne, 31059 Toulouse, France 
k CRCM Pédiatrique Hôpital Robert Debré, 48 Boulevard Sérurier, 75019 Paris, France 
l CRCM Adulte, Hôpital Larrey 24 Chemin de Pourvouville, 31059 Toulouse, France 
m CRCM Pédiatrique, Hôpital Debrousse, 29 rue Sœurs Bouvier, 69322 Lyon, France 
n CRCM Pédiatrique, Hôpital Necker enfants malades, 149 rue de Sèvres, 75743 Paris, France 

* Auteur correspondant Auteur correspondant
Résumé

Depuis la découverte du fonctionnement du canal chlorure CFTR (Cystic Fibrosis Transport Regulator) en 1983, puis du gène CFTR en 1989, la compréhension des mécanismes physiologiques de sa synthèse, son transfert intracellulaire et son fonctionnement à la membrane apicale cellulaire a considérablement évolué. Ces découvertes ont permis de distinguer 6 classes de mutations responsables de la mucoviscidose ayant 6 mécanismes physiopathologiques de l’atteinte de CFTR différents. Nous allons explorer dans cet article, l’état actuel des connaissances concernant la synthèse et le fonctionnement physiologique de CFTR. Puis nous verrons les différentes conséquences des 6 classes de mutations sur le fonctionnement de la protéine CFTR et ferons le point sur les avancées thérapeutiques ciblant ces différents mécanismes.

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Abstract

Since the discovery of chloride secretion by the Cystic Fibrosis Transport regulator CFTR in 1983, and CFTR gene in 1989, knowledge about CFTR synthesis, maturation, intracellular transfer and function has dramatically expanded. These discoveries have led to the distribution of CF mutations into 6 classes with different pathophysiological mechanisms. In this article we will explore the state of art on CFTR synthesis and its chloride secretion function. We will then explore the consequences of the 6 classes of mutations on CFTR protein function and we will describe the new therapeutic developments aiming at correcting these defects.

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Introduction

Une des premières descriptions cliniques de la mucoviscidose date du XVIIe siècle, par le mauvais augure du signe du «baisé salé» chez le nourrisson, mais la découverte du canal chlorure CFTR (Cystic Fibrosis Transmenbrane conductance Regulator) par Quinton ne date que de 1983 [1]. Nous allons explorer, tout d’abord l’état actuel des connaissances sur le fonctionnement physiologique de CFTR, les différentes classes de mutations du gène CFTR , responsables des anomalies et enfin, les cibles thérapeutiques actuelles.

Étapes clefs de la synthèse de CFTR

La première étape de synthèse de la protéine CFTR débute par la transcription de l’ADN situé sur le bras long du chromosome 7 (long gène de 250kb, dit gène CFTR ). L’ARNm après l’épissage des introns transite ensuite vers le cytoplasme pour être traduit par le ribosome. La deuxième étape consiste en une synthèse des différents domaines par le ribosome puis leur repliement et leur assemblage au sein de la membrane du réticulum endoplasmique (RE). Après glycosylation dans le RE puis dans l’appareil de golgi, grâce à diverses protéines chaperonnes, CFTR est ensuite transférée à la membrane apicale des cellules au sein de vésicules. Cette biogenèse est très peu efficace, 80% de la protéine sauvage étant dégradés.

Enfin, au pôle apical des cellules, sa fonction est de réguler les mouvements des ions chlorures comme un portail. CFTR est en dernier lieu, recyclée par un système d’endosomes et subit un phénomène de dégradation sous-membranaire. (Figure 1).



Figure 1


Figure 1. 

Mécanismes physiologiques: synthèse, maturation/migration intracellulaire et fonction de la protéine CFTR.

Zoom

Structure et fonction normales de CFTR

CFTR est un membre de la superfamille des transporteurs membranaires ABC (ATP-Binding Cassette). Sa structure comprend:

2 domaines transmembranaires (Trans-membrane Domain TMD 1 et 2, composés de 6 hélices hydrophobes),
2 domaines intracellulaires de liaison nucléotidique (Nucleotid Binding Domain NBD1 et 2, sites d’hydrolyse de l’ATP),
1 domaine intracellulaire régulateur (domaine R: site de phosphorylation des protéine-kinases PKA) [2, 3].

Suite à une augmentation intracellulaire d’AMP cyclique (AMPc), la région régulatrice R est phosphorylée par les PKA. Puis, la liaison de deux molécules d’ATP au niveau des domaines NBD1 puis NBD2 crée un dimère qui enferme les molécules d’ATP dans une poche. Ce signal est transmis à la région transmembranaire, qui ouvre le canal. L’hydrolyse de l’ATP interrompt la liaison NBD1-NBD2 et déclenche la fermeture du canal jusqu’à la présence d’un nouveau pool d’ATP [3]. La protéine CFTR est ainsi un canal ionique de faible conductance qui permet le passage actif des ions chlorures, associé à un mouvement passif d’ions sodium et d’eau. Elle régule également le passage des bicarbonates et d’autres canaux ioniques comme le canal ENac (Figure 1) [2, 4, 5]. Située sur de nombreux épithélia, elle permet au niveau des glandes sudoripares l’absorption de Cl-, de Na+ et d’eau, limitant la sudation. Son absence est responsable du taux élevé de chlorure sudoral, du gout salé de la peau et d’un risque de déshydratation chez les patients. Au niveau de l’épithélium respiratoire et notamment au niveau des cellules ciliées, CFTR sécrète le chlorure qui est suivi passivement par l’eau et le sodium; ce qui constitue la phase hydrique du mucus qui permet les battements ciliaires et la clairance des sécrétions.

Une anomalie du gène CFTR perturbe, à des degrés variables et selon les types de mutations, le fonctionnement de la protéine CFTR. En cas d’altération profonde de la fonction de CFTR, les sécrétions des organes où CFTR est présente, sont déshydratées, épaisses et visqueuses, altérant secondairement la clairance mucociliaire au niveau pulmonaire [5]. On considère qu’au moins 25% de fonction résiduelle de CFTR sont nécessaires pour réduire les symptômes (Figure 2)



Figure 2


Figure 2. 

Symptômes en fonction de la proportion de protéine CFTR active. Combien faut-il de CFTR?

3o% d’activité CFTR est associée à une réduction des symptômes.

Zoom

Les différentes mutations identifiées (plus de 2000) sont pour la plupart ponctuelles et réparties en six classes selon leurs conséquences sur la protéine CFTR [2, 4, 5, 6, 7] (Figure 3):

La classe I regroupe des mutations (non-sens, faux sens avec décalage du cadre de lecture, délétions/insertions, plus rarement grandes délétions) qui aboutissent à un codon stop prématuré sur l’ARN messager et arrêtent la synthèse de la protéine CFTR (exemples: G542X et W1282X).
La classe II, conduit à des anomalies de repliement et de trafic intracellulaire de la protéine. La mutation la plus fréquente est F508del (délétion d’un résidu phénylalanine en position 508). La protéine mutée, incapable de se replier correctement, est retenue dans le RE puis dégradée. CFTR-F508del présente également des anomalies de conductance et subit un recyclage intracellulaire excessif.
La classe III (souvent des faux-sens), n’affecte pas la production ni l’acheminement de la protéine CFTR: Ces mutations sont situées au niveau des domaines NBD où se lie l’ATP et engendrent une insensibilité des canaux à l’activation par la PKA, entraînant une absence de courant chlorure (exemple: G551D).
La classe IV (mutations faux-sens ou par substitutions d’acide aminé) affecte la partie transmembranaire et la conductance du canal CFTR. Ces mutations réduisent la fonctionnalité de CFTR, c’est-à-dire la sécrétion de chlorure (exemple: R117H).
La classe V (mutations faux-sens ou substitutions d’un acide aminé) affecte par un défaut d’épissage la transcription de l’ARNm, générant en majorité un ARNm mutant non fonctionnel et une faible proportion d’ARNm normal. Ces mutations diminuent la quantité de CFTR exprimée à la membrane (exemple: 3849+10kbC>T).
La classe VI (mutations non-sens ou décalages du cadre de lecture) tronque souvent la partie C-terminale de CFTR et altère ainsi sa stabilité à la membrane apicale. Ces mutations accélèrent le recyclage de CFTR et diminuent également la quantité de CFTR disponible au pôle apical des cellules (exemple: 1811+1.6kb A>G).



Figure 3


Figure 3. 

Classes de mutations du gène CFTR , conséquences physiopathologiques et cibles thérapeutiques.

Zoom

L’association de mutations des classes I, II ou III entraine un taux de moins de 1% de CFTR fonctionnelle à la surface membranaire responsable d’une imperméabilité au chlorure. En revanche lorsqu’une mutation de classe IV, V ou VI est présente il existe une sécrétion résiduelle, mais variable, de chlorure. Certaines mutations peuvent également présenter un large spectre de dysfonction.

Cibles thérapeutiques: (Figure 3)

À chacune des étapes, de la synthèse de la protéine CFTR et jusqu’à sa fonction principale de transfert des ions chlorures, une cible thérapeutique potentielle peut être envisagée. Au cours de ces 20 dernières années, les essais de thérapie génique, visant à corriger par transfert de gène les anomalies responsables de la maladie, n’ont pas apporté les bénéfices espérés. Seule une étude de phase IIb libérant l’ADN «normal» via un vecteur liposomal a semblé prometteuse, avec pour les patients une stabilisation de leur volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) sur 1 an [8]. Les alternatives ciblant d’autres canaux chlorures comme le denufosol [9], la duramycine (MOLI 1901) [10] n’ont pas démontré de bénéfice clinique. D’autres, en plein développement visent à corriger l’ARN messager.

Les thérapies innovantes actuelles de réparation de la protéine CFTR reposent sur l’utilisation de petites molécules qui ciblent l’anomalie structurelle de la protéine en fonction de la classe de mutation. Elles vont probablement profondément transformer la prise en charge thérapeutique et le pronostic des patients atteints de mucoviscidose. Cette alternative consiste à restaurer ou à améliorer le fonctionnement de la protéine CFTR. Il y a 2 types de traitements dans ce groupe: 1) des correcteurs qui interagissent avec la protéine CFTR pour lui permettre de s’intégrer dans la membrane, 2) des potentiateurs pour améliorer son fonctionnement lorsqu’elle est présente mais inactive.

Potentiateurs

Il s’agit de molécules qui ciblent directement le CFTR mutant et améliorent son ouverture et sa conductance, comme la génistéine (flavonoïde), la phloxine B ou VX770 qui appartient à la famille des pyrazolés [2]. Ce dernier composé a fait la preuve de son efficacité clinique chez des patients porteurs d’au moins une mutation G551D de classe III et cela pour tous les patients de plus de 2 ans [11, 12, 13], grâce à une récupération d’environ 30 à 40% de protéine CFTR normale [14]. Pour la première fois les études multicentriques ont observé une réversibilité du cours de la maladie avec une réduction significative de la concentration d’ions chlorures lors du test de la sueur (−48 à −53 mmol de chlorures/L), une amélioration très significative du VEMS (+10% de la valeur théorique), de l’état nutritionnel des patients [11, 12, 13], associés à une diminution des exacerbations, des hospitalisations [11, 12], des colonisations bactériennes mais aussi des lésions structurelles pulmonaires au scanner [15]. Ces résultats bénéfiques, pulmonaires et nutritionnels ont été confirmés sur les études au long court [16] et en vie réelle [17, 18]. Des résultats similaires ont également été observés pour les patients ayant une atteinte pulmonaire sévère (VEMS ≤ 40%) [19, 20, 21].

Le VX770, ivacaftor a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) (Kalydeco®) en France en 2012 pour les patients de plus de 6 ans porteurs d’au moins une mutation G551D, et une extension d’autorisation de mise sur le marché (AMM) a été récemment accordée pour les patients âgés de 2 à 5 ans. Pour les patients porteurs d’au moins une des 8 autres mutations plus rares de classe III (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, et G1349D) [22], l’AMM a été obtenue en 2015. La prescription de Kalydeco®, un comprimé à 150 mg 2 fois par jour est désormais recommandée chez les patients porteurs de mutations de classe III. Le traitement doit s’accompagner d’une surveillance du bilan hépatique et des interactions médicamenteuses (notamment avec les azolés). Pour les mutations de classe IV (diminution de la conductance de CFTR) les études in vitro montreraient l’efficacité de l’ivacaftor [23] et une étude de phase III pour la mutation R117H (classe IV) a montré une amélioration du test de la sueur et, chez les adultes, une amélioration du VEMS [24]. L’ivacaftor a obtenu une AMM pour les patients porteurs de la mutation R117H aux États-Unis, et en Europe, mais sans procédure de remboursement actuellement en France.

Correcteurs

Pour la mutation F508del (mutation de classe II) CFTR est détruite lors de son transfert à la membrane apicale. Les correcteurs pourraient empêcher (ou diminuer) la rétention de CFTR au niveau du réticulum endoplasmique et sa dégradation, majorant ainsi son expression à la membrane apicale [4]. Les molécules candidates comme les inhibiteurs des phospho-diestérases (sildénafil, vardanafil, taladafil) ou le miglustat ont montré in vitro et chez la souris leur capacité de libérer CFTR-F508del du RE [2, 4]. Actuellement, ces résultats n’ont pas encore été confirmés par les études cliniques [2, 25]. En revanche, le VX 809 (lumacaftor) en monothérapie a permis sur des cellules bronchiques une amélioration de 14% de la sécrétion de chlorure [26]. Chez les patients homozygotes F508del il n’y a pas d’efficacité clinique en monothérapie [27].

Association potentiateur-correcteur

L’association d’un correcteur et d’un potentiateur (lumacaftor-iva-caftor) a montré pour les patients homozygotes F508del de plus de 12 ans une amélioration modeste mais significative du VEMS par rapport à un placebo. Deux études de phase III (TRAFFIC et TRANSPORT) ont inclus 1108 patients, dont un quart d’adolescents de plus de 12 ans [28, 29]. À 24 semaines de traitement le VEMS s’était amélioré d’environ 3% quel que soit l’âge, le sexe ou la colonisation bactérienne de départ. Une étude en sous-groupe a confirmé ce bénéfice pour les patients ayant une atteinte fonctionnelle respiratoire sévère (VEMS < 40%) [30]. Chez ces 1108 patients une diminution importante de la fréquence des exacerbations respiratoires (−30 à −39%) et des hospitalisations sur une période de 24 semaines a également été observée [28, 29, 30]. L’AMM (Orkambi® association lumacaftor-ivacaftor) a été obtenue en janvier 2015 pour les patients homozygotes F508del à partir de 12 ans. La phase d’extension de TRAFFIC et TRANSPORT (PROGRESS) semble montrer la persistance de ces effets bénéfiques à 72 semaines [31]. En France un observatoire en vie réelle des patients traités par Orkambi® (posologie: 2 cp × 2 fois/jour) est en cours.

Aminosides et dérivés

Concernant l’atteinte de la synthèse de CFTR, pour les mutations de classe I avec un codon stop prématuré sur l’ARNm, il s’agit de «forcer» la traduction de la protéine au-delà de ce codon stop. Certains aminosides ont donné des résultats in vitro et in vivo , comme la gentamycine administrée en intraveineux ou en nasale mais les aminosides ont au long cours une toxicité rénale chez l’homme [32]. L’Ataluren® (PTC124) un dérivé des aminosides a montré en revanche des résultats prometteurs in vitro et chez l’enfant [33]. Mais dans la première étude de phase III versus placebo, il n’y avait pas d’amélioration significative du VEMS sauf pour un sous-groupe de patients n’ayant pas reçu d’aminosides inhalés [34]. Une phase III chez les patients porteurs d’une mutation de classe I mais ne recevant pas d’aminosides inhalés est en cours, pour consolider ces données.

Conclusion

La prise en charge de la mucoviscidose au cours des dernières années a considérablement évolué grâce à ces nouvelles molécules ciblant l’anomalie crée par les différents types de mutations, permettant d’espérer l’amélioration du pronostic des patients, dans les années à venir.

Liens d’intérêts

S. Bui: Essais cliniques: en qualité d’investigateur principal (Vertex); Essais cliniques: en qualité de co-investigateur, expérimenta teur non principal (Vertex); Interventions ponctuelles: activités de conseil (Vertex).

J. Macey: non transmis.

M. Fayon: aucun.

T. Bihouée: non transmis.

P.-R. Burgel: Essais cliniques: en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Novartis); Essais cliniques: en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Novartis, Vertex, AztraZeneca); Interventions ponctuelles: rapports d’expertise (Vertex); Interventions ponctuelles: activités de conseil (Novartis, Vertex, Aptalis, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim); Conférences: invitations en qualité d’intervenant (Novartis, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Chiesi); Conférences: invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) (Boehringer Ingelheim, Novartis).

V. Colomb: non transmis.

H. Corvol: non transmis.

I. Durieu: Essais cliniques: en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Vertex, Novartis, Celtaxys); Conférences: invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) (Novartis, Zambon).

D. Hubert: non transmis.

C. Marguet: Essais cliniques: en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Novartis); Essais cliniques: en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Vertex); Interventions ponctuelles: activités de conseil (Novartis, Aptalis); Conférences: invitations en qualité d’intervenant (Novartis, Aptalis); Conférences: invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) (Novartis, Aptalis); Versements substantiels au budget d’une institution dont vous êtes responsable (Novartis).

E. Mas: non transmis.

A. Munck: Essais cliniques: en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Vertex, Novartis, Pharmaxis); Interventions ponctuelles: rapports d’expertise (Vertex, Novartis); Interventions ponctuelles: activités de conseil (Mylan, Mayoli Splinder); Conférences: invitations en qualité d’intervenant (Mayoli Splinder); Versements substantiels au budget d’une institution dont vous êtes responsable (Vertex, Novartis, Pharamaxis).

M. Murris-Espin: non transmis.

P. Reix: Essais cliniques: en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Vertex); Interventions ponctuelles: rapports d’expertise (Vertex); Conférences: invitations en qualité d’intervenant (Vertex).

I. Sermet-Gaudelus: non transmis.

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