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Archives de pédiatrie
Volume 23, n° 12S
pages 129-1214 (décembre 2016)
Doi : 10.1016/S0929-693X(17)30057-X
Atteinte respiratoire précoce dans la mucoviscidose
Early lung disease in cystic fibrosis
 

M. Fayon a, b, , Y. Ladipo c, F. Galodé b, S. Debelleix b, P. Reix d
a Université de Bordeaux, Centre de Recherche Cardio-thoracique de Bordeaux, U1045, F-33000 Bordeaux, France 
b CHU de Bordeaux, Centre de référence de la mucoviscidose, Centre d’Investigation Clinique (CIC 1401), F-33076 Bordeaux, France 
c CHU de la Mère et de l’Enfant LAGUNE de Cotonou, Bénin 
d UMR5558, Centre de référence de la mucoviscidose, Hospices Civils de Lyon, 69677 Bron, France 

* Auteur correspondant Auteur correspondant
Résumé

Dans la mucoviscidose, nous avons maintenant la certitude que les phénomènes inflammatoires et infectieux pulmonaires sont précoces et à l’origine de répercussions fonctionnelles et structurales chez des nourrissons dépistés et asymptomatiques. Le modèle porcin a montré l’étroitesse des voies aériennes dès la naissance, associée à des altérations de la migration du mucus et à un défaut de la clairance bactérienne. À l’âge de 3 mois, 25% des nourrissons dépistés atteints de mucoviscidose ont des anomalies fonctionnelles respiratoires, 28% ont des dilatations des bronches modérées et 68% ont un trappage aérique. L’élastase des polynucléaires neutrophiles dans le lavage broncho-alvéolaire au même âge est un marqueur d’évolution défavorable car sa présence triple le risque de survenue de dilatations des bronches à 3 ans. Pour l’heure, peu de médicaments ont été validés dans cette tranche d’âge, et il est nécessaire de réaliser des essais cliniques adaptés aux enfants d’âge préscolaire. Des interventions précoces pourraient avoir un impact très positif sur l’histoire naturelle de la maladie, à condition qu’elles n’interfèrent pas avec le développement pulmonaire.

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Abstract

Recent data has shown that lung inflammation and infection subvene very early in very young infants with Cystic Fibrosis (CF). This leads to impaired lung function and structural damage, even in asymptomatic children. In the CF-pig model constitutional airway narrowing is present at birth, and is associated with defective mucus migration, and impaired bacterial clearance. At the age of 3 months, 25% of screened CF infants show decreased lung function. Air trapping is also present in 68% and bronchiectasis in 28% of patients. At the same age, the presence of neutrophil elastase in the bronchoalveolar lavage is an ominous sign since it triples the risk of bronchiectasis at the age of 3 years. Since only very few drug therapies have been validated in the preschool children, adapted clinical trials are warranted in this age group. Early interventions may have a huge impact on the natural history of CF, on the condition of not interfering with normal lung growth.

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Introduction

La mucoviscidose (MCV) est une maladie génétique et héréditaire qui touche plusieurs organes tels que les voies respiratoires, le pancréas, le tube digestif, les glandes sudorales, en altérant leurs sécrétions. Il est classique de dire que les poumons ne sont pas atteints à la naissance. Ceci contraste avec l’atteinte digestive qui peut se révéler in utero (iléus méconial) ou au moment de la naissance (retard d’émission du méconium), et l’atteinte pancréatique. Concernant cette dernière, la maldigestion et la malabsorption des graisses et des protéines entrainent une altération de la croissance pondérale avec reprise du poids de naissance en 2 à 3 semaines au lieu de 8 à 10 jours. Il existe également une élévation de la trypsine immuno-réactive, utilisée comme outil principal du dépistage néonatal.

Habituellement, les symptômes et signes respiratoires s’installent progressivement durant la première année de vie. Par ordre chronologique, s’installent la toux, les râles crépitants, l’hypersécrétion, les sifflements, l’hippocratisme digital [1].

Il n’est pas rare de diagnostiquer une MCV à l’occasion d’une bronchio-alvéolite aiguë virale, ou un d’asthme qui résiste au traitement bien conduit [2], ou face à des sifflements à répétition, un retard staturo-pondéral ou une diarrhée chronique, et ce malgré la négativité du dépistage néonatal (3 – 3,5% de faux négatifs) [3]. Nous savons actuellement qu’il existe une atteinte pulmonaire asymptomatique précoce [4].

Données obtenues sur le fœtus humain

Les analyses de poumons issus de fœtus humains atteints de MCV montrent une mise en place précoce, in utero , de phénomènes inflammatoires dont le mécanisme initiateur n’est pas connu. En effet, des cellules inflammatoires (mastocytes, macrophages) sont trouvées en quantité plus importante au niveau des voies aériennes distales des poumons des fœtus atteints de MCV [5]. Dans une étude réalisée sur les poumons d’un fœtus humain de 24 semaines d’aménorrhée, les auteurs ont trouvé une surexpression de certains marqueurs inflammatoires tels que ICAM-1, COX-2, Gro-γ (une chémokine qui favorise le chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles (PN) et des basophiles) et de la métallo-protéinase MMP-1 [6].

À la naissance, dans un modèle porcin (CF-pig)

Le modèle porcin néonatal, de par sa taille et sa proximité génétique avec l’homme, est particulièrement intéressant pour appréhender les conséquences précoces du dysfonctionnement du gène CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) , et les mécanismes à l’origine de l’atteinte respiratoire précoce. Ce modèle a permis de montrer qu’il existait des anomalies constitutionnelles du développement des voies aériennes de gros et petit calibre. Par exemple, la surface totale des voies aériennes de gros calibre (bronches principales droite et gauche) était réduite d’un facteur 1,5 par rapport aux porcelets contrôles [7]. La trachée était déformée avec risque de trachéomalacie. Les scanners réalisés dès la naissance chez des porcelets transgéniques ont montré que 75% d’entre eux présentaient des lésions de trappage aérique, avec une prévalence 6 fois plus importante par rapport aux témoins [8]. Concernant le mucus, à l’aide d’une technique utilisant des microdisques insérés dans le mucus, des anomalies de migration ont été identifiées [9]. Par ailleurs, après stimulation de la sécrétion muqueuse par la métacholine, le mucus tend à rester « attaché » à l’orifice des glandes sous-muqueuses, altérant de fait le fonctionnement mucociliaire. L’inhibition du transport anionique sur un épithélium non MCV reproduit les mêmes anomalies, ce qui suggère l’implication directe du canal chlorure CFTR.

La question du lien entre inflammation et infection, mais surtout de l’antériorité de l’un sur l’autre n’a jamais vraiment été résolue [10]. Dans le modèle porcin MCV, il n’est pas observé dans le lavage broncho-alvéolaire (LBA) de porcelets sains et MCV de différence quant au nombre total de cellules, ou de PN [9]. Dans ce modèle, l’inflammation n’est pas le primum movens de l’atteinte respiratoire. Par contre, il existe une altération des capacités de clairance bactérienne, qui serait liée à une acidification excessive du liquide de surface bronchique. La réalisation séquentielle de LBA montre qu’à la différence des témoins, les porcelets MCV voient la concentration et la diversité de la flore bactérienne augmenter rapidement.

Après la naissance

Avant l’âge de 6 ans, la surveillance de l’état respiratoire repose essentiellement sur la clinique (symptômes respiratoires) et sur la surveillance microbiologique et radiographique. Les premières années de vie sont le plus souvent pauci-symptomatiques, malgré l’instauration de phénomènes infectieux et inflammatoires avec des répercussions structurales et fonctionnelles respiratoires précoces.

Conduite à tenir devant des sifflements à répétition

Les sifflements précoces dans la MCV méritent une attention particulière car ils sont associés à une moins bonne fonction pulmonaire à l’âge de 6–8 ans [11]. L’asthme de la MCV est traditionnellement défini par:

des épisodes d’obstruction aérienne aiguë (notamment si ils ont un caractère saisonnier) réversibles sous bronchodilatateurs;
une histoire familiale d’asthme ou d’allergie (eczéma, rhinite allergique, hyperéosinophilie/hyper-IgE sanguine);
à l’exclusion d’une aspergillose broncho-allergique [12].

Cette définition est actuellement moins acceptée car, comme dans l’asthme, plusieurs phénotypes de wheezing ont été identifiés par des études épidémiologiques: on distingue les siffleurs transitoires, tardifs ou persistants qui ont des profils évolutifs différents [11]. Les facteurs de risque de sifflements (réversibles ou non) sont le jeune âge, le sexe masculin, les mutations sévères (Phe508Del), la présence de râles crépitants, la baisse de la fonction pulmonaire et un mauvais état nutritionnel [11, 13]. A noter que ni l’atopie ni les phénomènes allergiques ou bactériologiques ne représentent des facteurs de risque. Par ailleurs, les enfants atteints de MCV peuvent avoir une pathologie surajoutée. Ainsi, la trachéomalacie est assez fréquente: 15% lorsqu’une fibroscopie bronchique est réalisée à un âge médian de 15 mois [14]. Sur le plan physiopathologique, l’hyper-réactivité bronchique et la contraction du muscle lisse bronchique relèvent de mécanismes différents de l’asthme. Elles impliquent, dans la MCV, l’effet de la perte primaire de fonction CFTR sur les récepteurs du réticulum endoplasmique dans le cytoplasme [15], contrairement à l’asthme dans lequel les récepteurs β2-agonistes sont localisés à la surface cellulaire. On ne peut donc pas transposer totalement les traitements de l’asthme à la MCV. Des études de cohorte des dépistés néonatals sont nécessaires, afin de mieux comprendre et de mieux traiter les différents phénotypes de sifflement.

LBA

Dans la MCV, l’infection bactérienne du poumon profond peut survenir rapidement après la naissance. Le prélèvement bactériologique par LBA s’est avéré positif chez 9/33 (27%) enfants dépistés, à l’âge médian de 100 jours (extrêmes 47–215) [16, 17]. La majorité (94%) de ces enfants était asymptomatique. Les bactéries identifiées étaient les suivantes: H. influenza ; M. catarrhalis ; S. aureus ; SARM; P. aeruginosa. Par ailleurs, une inflammation neutrophilique a été observée chez 18 (67%) des 33 enfants (médiane du% de PN: 11% (6–73%); normal < 4%). Treize d’entre eux (72%) n’étaient pas infectés. Tous les patients infectés avaient une inflammation neutrophilique pulmonaire distale [17]. Primitive ou secondaire, l’inflammation joue un rôle délétère incontestable dans l’atteinte respiratoire liée à la MCV.

Fonction pulmonaire

Le suivi prospectif de 2 cohortes de nourrissons dépistés pour la MCV, Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST-CF) en Australie [18] et London Cystic Fibrosis Collaboration (LCFC) en Grande-Bretagne [19], a enrichi nos connaissances sur l’évolution naturelle du poumon MCV. Dans la première, les nourrissons dépistés bénéficiaient d’examens (scanner thoracique en volume contrôlé sous anesthésie générale et fibroscopie bronchique/LBA) réalisés dès le 3emois de vie, puis tous les ans jusqu’à l’âge de 6 ans. Le suivi des nourrissons de la cohorte anglaise comportait essentiellement la réalisation d’explorations fonctionnelles respiratoires à 3 mois de vie puis tous les ans les 2 premières années de vie. Dans la cohorte australienne, après l’âge de 6 mois, une différence supérieure à 1 z-score du VEM0,5 (volume expiré maximal en une demi-seconde, obtenu par la mesure des débits pulmonaires forcés lors de compressions thoraciques rapides à haut volume, à l’aide d’une jaquette) a été observée au détriment des nourrissons atteints de MCV [18]. Dans la cohorte anglaise, 25% des 71 nourrissons MCV inclus avaient une valeur anormale du z-score du VEM0,5 à l’âge de 11 semaines [19]. Dans les 2 cohortes, aucune corrélation transversale n’a été trouvée entre les anomalies fonctionnelles respiratoires et les processus infectieux ou inflammatoires locaux.

L’index de clairance pulmonaire permet d’évaluer le degré d’inho-mogénéité de ventilation. Une augmentation de cet index a été observée chez des enfants atteints de MCV, confirmant l’atteinte précoce des petites voies aériennes. Cette technique, couplée à la mesure contemporaine des débits pulmonaires forcés par RV-RTC, permet de montrer qu’environ 35% des nourrissons atteints de MCV ont une fonction respiratoire anormale, sans qu’il y ait de corrélation entre la valeur du VEM0,5 et celle de l’index de clairance pulmonaire. Au cours de l’évolution, on a constaté que 74% des enfants ayant des tests fonctionnels respiratoires anormaux à 3 mois gardaient une fonction respiratoire anormale à l’âge de 1 an.

Données de l’imagerie thoracique

Actuellement, le scanner thoracique en volume contrôlé semble être l’outil le plus adapté à la détection précoce des anomalies de structure [20]. En effet, dès l’âge de 3 mois, des anomalies telles que trappage aérique et dilatations des bronches sont observées, respectivement chez 67% et 29% des enfants atteints de MCV [21]. Malgré une prise en charge adaptée, le caractère évolutif de ces lésions est avéré. Quatre-vingt-un pour cent des lésions de trappage aérique présentes à 3 mois persistent à 3 ans; 74% des bronchectasies persistent au même âge [21]. Dans la cohorte australienne, indépendamment de la présence de symptômes respiratoires, jusqu’à 43% des enfants âgés de 6 ans avaient des bronchectasies au scanner [22]. Des facteurs de risque d’apparition précoce des dilatations des bronches ont été identifiés: antécédents d’iléus méconial (odds ratio (OR ) 3,16); présence d’élastase des PN dans le LBA (OR 3,02); présence de symptômes respiratoires (OR 2,27) [21]. La présence d’élastase des PN dans le LBA est le biomarqueur le plus intéressant dans l’évaluation précoce du risque de survenue de dilatations des bronches, et représente une cible thérapeutique potentielle.

Toutefois, le caractère irradiant du scanner thoracique soulève quelques questions, en particulier chez l’enfant, connu pour être plus radiosensible. Il est nécessaire de respecter les protocoles d’imagerie « basse dose » visant à réduire au maximum les doses délivrées sans altérer la qualité des images, notamment en réduisant le nombre de coupes sur les clichés en expiration.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) deviendra à l’avenir une alternative fiable au scanner thoracique, par sa capacité à appréhender à la fois les aspects fonctionnels (ventilation et perfusion) et structuraux. Chez l’enfant très jeune, l’utilisation d’agents de contraste par voie intraveineuse permet d’évaluer la perfusion régionale (et indirectement la ventilation). Cette approche a permis d’évaluer l’impact d’interventions thérapeutiques telles que les antibiotiques intraveineux [23]. De même, l’inhalation d’agent de contraste à base de gaz nobles hyperpolarisés tel que l’hélium 3 ou le xénon 129, permet de mettre en évidence des inhomogénéités ventilatoires chez des sujets peu ou pas symptomatiques et ayant une fonction respiratoire conservée [24].

Conduite pratique

En raison des grandes difficultés à réaliser des essais cliniques contrôlés chez les très jeunes enfants, les conseils de prise en charge reposent en grande partie sur des avis d’experts, et sur le bon sens. Les mesures classiques comprennent une prise en charge pluridisciplinaire, un bon état nutritionnel, la désobstruction bronchique régulière par la kinésithérapie respiratoire, l’exercice physique et la spirométrie incitative, la prévention des infections virales et bactériennes (hygiène) et l’antibiothérapie adaptée, ainsi qu’une prise en charge précoce des exacerbations respiratoires. A titre d’exemple, voici quelques extraits des recommandations nationales établies par méthode Delphi pour la prise en charge du nourrisson dépisté atteint de MCV [25]:

Traitement respiratoire systématique

La kinésithérapie respiratoire systématique est recommandée dès le diagnostic. La fréquence des séances est fonction de l’état clinique de l’enfant. Une prise en charge régulière est recommandée même chez l’enfant asymptomatique.
La vaccination antigrippale est recommandée dès le 6e mois de vie. Il est recommandé d’y associer la vaccination de l’entourage familial.
Il n’y a pas d’étude validant la recommandation du palivizumab chez le nourrisson atteint de MCV. Néanmoins, il peut être discuté chez l’enfant de moins de 6 mois au début de la période épidémique. (D’après les recommandations récentes de l’Académie américaine de pédiatrie, les nourrissons MCV dénutris ou présentant des symptômes respiratoires sont « éligibles » à l’immunoprophylaxie passive au cours de la première année de leur vie [26]).

Traitement en fonction du contexte clinique

En cas d’isolement d’un staphylocoque résistant à la méthicilline, un traitement visant l’éradication est recommandé
L’isolement de P aeruginosa justifie une antibiothérapie systématique visant l’éradication, même si le nourrisson est asymptomatique
Le traitement de la colonisation par P. aeruginosa peut comporter en première intention un antibiotique inhalé, éventuellement associée à la ciprofloxacine par voie orale
Un prélèvement bronchique protégé par endoscopie ou LBA est envisagé en cas d’exacerbation bronchique ne répondant pas à une antibiothérapie adaptée aux germes isolés dans les sécrétions bronchiques. (Dans une méta-analyse récente, il est précisé qu’il n’y avait pas lieu de réaliser des LBA en routine pour guider l’antibiothérapie chez l’enfant d’âge préscolaire atteint de mcv [27])

Autres traitements

Les médicaments anti-asthmatiques (corticostéroides, bronchodilatateurs), largement prescrits, n’ont pas été validés dans la MCV [28]. Certains patients présentant un asthme de la MCV pourraient en bénéficier [29], mais le traitement doit être interrompu s’il est inefficace.
Seul un essai clinique (ISIS) randomisé d’administration de sérum salé hypertonique à 7% (SSH7) a été effectué chez des enfants dépistés d’âge < 5 ans. Les nébulisations de SSH7, 2 fois par jour pendant 48 semaines, comparées à des nébulisations de sérum physiologique, n’ont pas permis de réduire de façon significative la fréquence des symptômes respiratoires ou des exacerbations [30]. Une amélioration modérée de la fonction respiratoire (FEV0,5 et’index de clairance pulmonaire) a été démontrée et d’autres études évaluant la structure pulmonaire (scanner thoracique) sont en cours (NCT02378467) [31].
Dans un essai incluant 12 enfants de moins de 5 ans, l’administration prolongée pendant 100 jours, en aveugle et contre un placebo, de dornase alpha (Pulmozyme®) a été à l’origine d’une diminution du score de sévérité radiologique, d’une amélioration du score des symptômes respiratoires et de celui de la qualité de vie des enfants [32]. Cette molécule pourrait présenter un intérêt qu’il conviendrait d’évaluer.
Les macrolides sont intéressants dans la MCV en raison de leur double action anti-infectieuse et anti – inflammatoire [28, 33, 34]. Chez les patients plus âgés, l’azithromycine à faible dose en administration prolongée sur plusieurs mois réduit le nombre d’exacerba tions et peut améliorer la fonction pulmonaire [28]. Un essai clinique de phase III randomisé, en double insu vs. placebo, est en cours chez 130 nourrissons atteints de MCV. Cet essai doit évaluer l’intérêt de l’administration précoce d’azithromycine dans la prévention de l’apparition des dilatations des bronches à l’âge de 3 ans (essai COM-BAT CF; NCT 01270074). Les résultats sont attendus en 2017.
Les avancées scientifiques permettent actuellement une intervention thérapeutique plus en amont de la pathologie, c’est-à-dire au niveau de la protéine CFTR défectueuse. L’intérêt de ces nouvelles molécules, modulateurs du CFTR (Kalydeco®, Orkambi®) est décrit ailleurs dans ce numéro. Chez l’enfant d’âge préscolaire, il a été démontré dans un essai clinique ouvert (KIWI) que, dans les mutations de type « gating » de classe III, l’Ivacaftor était bien toléré et entraînait des effets bénéfiques identiques à ceux observés chez les enfants plus âgés [35]. Une demande d’autorisation de mise sur le marché européenne dans cette tranche d’âge est en cours.

Implication pour la recherche clinique

L’un des enjeux majeurs de ces prochaines années va être de réaliser des essais cliniques avec des traitements qui n’altèrent pas le développement pulmonaire; en utilisant des conceptions méthodologiques adaptées aux petits enfants, à l’aide d’outils d’évaluation sensibles, non-invasifs et dénués de risque. Les critères d’évaluation devraient être simplifiés, et l’appréciation continue des effets globaux à partir de registres sera à privilégier.

Conclusion

Nous avons maintenant la certitude que les phénomènes inflammatoires et infectieux pulmonaires sont précoces et à l’origine de répercussions fonctionnelles et structurales chez des nourrissons dépistés asymptomatiques. La prise en charge actuelle est insuffisante à prévenir efficacement ces complications. Il est donc urgent de voir s’instaurer des essais thérapeutiques dès le plus jeune âge, d’autant plus que les outils sont validés. Ces essais ne doivent pas seulement concerner les modulateurs de CFTR, mais aussi les traitements plus anciens, avec le souci de ne pas nuire au développement de l’enfant.

Liens d’intérêts

M. Fayon: aucun.

Y. Ladipo: aucun.

F. Galodé: non transmis.

S. Debelleix: non transmis.

P. Reix: Essais cliniques: en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Vertex); Interventions ponctuelles: rapports d’expertise (Vertex); Conférences: invitations en qualité d’intervenant (Vertex).

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