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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 22, N° 10  - novembre 1999
p. 1034
Doi : JFO-11-1999-22-10-0181-5512-101019-ART96
ARTICLE ORIGINAL

Œdème maculaire cystoïde et rétinite à cytomégalovirus chez des patients HIV traités par trithérapie antirétrovirale
 

I. Badelon [1], P. Gohier [1], G. Chaine [1]
[1] Service d'Ophtalmologie, Hôpital Avicenne 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny Cedex.

Abstract
Cystoid macular edema and cytomegalovirus retinitis in AIDS patients treated by highly active antiretroviral therapy
Aim of the study

This study evaluated cystoid macular edema (CME) occurring during inactive cytomegalovirus (CMV) retinitis, in AIDS patients treated with highly active antiretroviral therapy (HAART) and without anti CMV treatment for 10 patients.

Patients and methods

12 patients were followed over 24 months. Assessment was carried out on visual acuity, biomicroscopy, fundus photographs every month, angiography for each patient, CD4 cell count and plasmatic viral load.

Results

7 patients presented CME in association with chronic uveitis, large CMV retinitis scars and posterior pole involvement.

Conclusion

CME is a new complication of CMV retinitis occurring in patients treated with HAART.

Abstract
Œdème maculaire cystoïde et rétinite à cytomégalovirus chez des patients HIV traités par trithérapie antirétrovirale
But de cette étude

Le but de cette étude est d'évaluer la survenue d'un œdème maculaire cystoïde (OMC) au cours de l'évolution des rétinites à cytomégalovirus (CMV) cicatricielles, chez des patients atteints du SIDA et traités par trithérapie anti-rétrovirale.

Patients et méthodes

12 patients ont été suivis pendant 24 mois. La surveillance mensuelle portait sur l'acuité visuelle, l'examen biomicroscopique, l'examen du fond d'œil, et des rétinographies. Au cours de l'évolution, la surveillance biologique portait sur le taux des lymphocytes CD4 et sur la charge virale. 10 patients avaient arrêté tout traitement anti-CMV.

Résultats

7 patients ont développé un OMC, associé à une uvéite chronique. L'étendue des cicatrices de rétinite, ainsi que leur localisation au pôle postérieur sont des facteurs aggravants.

Conclusion

L'OMC est une complication nouvelle des rétinites à CMV, survenant chez des patients traités par trithérapie anti-rétrovirale.


Mots clés : Rétinite à cytomégalovirus. , SIDA. , trithérapie anti-rétrovirale. , œdème maculaire cystoïde.

Keywords: Cytomegalovirus retinitis. , AIDS. , highly active antiretroviral therapy. , cystoid macular edema.


INTRODUCTION

La prise en charge thérapeutique des patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquis (SIDA) a évolué depuis le début de l'épidémie en 1981. Au cours des années, sont apparues des molécules capables de limiter la réplication virale. La zidovudine, ou AZT, premier analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase reverse, est apparue en 1987. Son utilisation en monothérapie n'a eu qu'un effet modeste et de courte durée. D'autres médicaments, avec le même mode d'action, ont suivi : ddI, ddC, et plus récemment le d4T et le 3 TC (tableau I)

.

L'introduction des antiprotéases en 1996, capables d'inhiber la protéinase du virus, et leur utilisation en association avec les inhibiteurs de la transcriptase réverse, sous forme de tri ou de quadrithérapie ont permis de limiter la réplication virale, d'augmenter le taux de lymphocytes CD4, de diminuer l'incidence des infections opportunistes et ainsi de ralentir l'évolution de la maladie.

La rétinite à cytomégalovirus (CMV) est la plus fréquente des infections oculaires au cours du SIDA. Avant l'utilisation des antiprotéases, le traitement faisait systématiquement appel à des agents virostatiques (ganciclovir, foscavir, cidofovir), par voie veineuse en traitement d'attaque, relayé de manière systématique et à vie, par un traitement d'entretien (sous forme systémique ou en injection intravitréenne).

A partir d'avril 1996 [ [1]], nous avons suivi prospectivement 12 patients traités par tri ou quadrithérapie, tous atteints d'une rétinite à CMV. Le traitement d'entretien anti-CMV a été arrété chez 10 patients.

Après deux ans de recul, nous avons étudié l'évolution de ces patients.

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Nous avons suivi prospectivement 12 patients atteints du SIDA présentant une rétinite à CMV cicatricielle ou active et traités par tri ou quadrithérapie antirétrovirale entre avril 1996 et mai 1998. Les associations thérapeutiques étaient variables, utilisant une ou deux antiprotéases (saquinavir, ritonavir, indinavir), et deux inhibiteurs de la transcriptase réverse (AZT, 3TC, ddI, D4T) (tableau I)

.

Pour chaque patient, un examen ophtalmologique, avec mesure de l'acuité visuelle, examen biomicroscopique du segment antérieur et ophtalmoscopique du fond d'œil a été réalisé tous les 15 jours pendant les premiers mois, puis mensuellement.

Des photographies du fond d'œil ont également été pratiquées tous les 3 mois.

Tous les patients ont eu une angiographie à la fluorescéine au cours de l'évolution, de façon précoce si l'acuité visuelle chutait, ou plus tardivement à titre systématique.

Le taux de CD4, ainsi que la charge virale ont été relevés.

Nous ne disposons pas de la charge virale de tous les patients, en particulier au début de l'étude, car il s'agissait de la mise en place de ce nouvel examen au printemps 1996.

RÉSULTATS (tableau II)

Dix patients sur douze ont pu être suivis jusqu'en mai 1998. Une patiente (cas n° 11) est décédée d'un choc septique en août 1997, un autre patient (cas n° 12) n'a pas été revu depuis novembre 1997.

Le suivi moyen après le début de la trithérapie, commencée en avril 1996, est de 22 mois (de 12 à 24 mois).

Il s'agit de 7 hommes et 5 femmes. L'âge moyen était de 40 ans (29 à 58 ans).

La séropositivité était connue depuis 6,5 ans (2 à 12 ans). Avant le début de la trithérapie, l'immunodépression était toujours profonde, avec un taux de CD4 inférieur ou égal à 50/μl (de 4 à 50/μl) pour tous les patients.

La rétinite à CMV évoluait depuis en moyenne 10,3 mois avant le début de la trithérapie (de 0 à 20 mois).

L'atteinte était bilatérale dans 6 cas, unilatérale dans les 6 autres cas. Huit patients avaient eu une ou plusieurs récidives de rétinite à CMV sous traitement d'entretien. A l'instauration de la trithérapie, la rétinite était cicatricielle pour 10 patients. Le traitement d'entretien comprenait du ganciclovir per os seul dans trois cas, intraveineux dans un cas, par injections intravitréennes seules dans trois cas, et en association orale et intravitréenne dans trois cas. Deux patients présentaient une rétinite active, traités par perfusions de ganciclovir.

L'évolution immédiate s'est faite selon deux modes. Un premier groupe de six patients a présenté de façon précoce, dans les trois premiers mois, une aggravation du tableau avec réactivation des foyers de rétinite, apparition de nouvelles localisations, associées à des manifestations inflammatoires (uvéites antérieure et postérieure). Ces réactions inflammatoires étaient parfois majeures, gênant l'examen du fond d'œil, imposant dans tous les cas un traitement d'attaque anti-CMV. Les autres causes d'infections opportunistes ont alors été recherchées et éliminées. Puis les lésions ont cicatrisé, les signes inflammatoires ont disparu lentement, autorisant le passage au traitement d'entretien. Un deuxième groupe de six patients a évolué d'un seul tenant vers une amélioration franche, marquée par un arrêt net de la progression des cicatrices rétiniennes. Les photographies successives ont objectivé l'impression clinique avec un assèchement des bords du foyer et un décollement de la hyaloïde postérieure.

Devant la stabilité des lésions rétiniennes, l'accroissement des CD4 sous trithérapie et l'expérience fortuite d'un patient perdu de vue pendant 2 mois et dont 1'état rétinien était resté stable sans traitement d'entretien, un allègement progressif du traitement a été tenté, débutant par un espacement puis un arrêt des injections intravitréennes de ganciclovir.

Pour dix patients, le traitement d'entretien a pu être arrêté, avec un recul moyen de 14,2 mois (de 7 à 22 mois). Parmi ces 10 patients, une patiente a seulement été suivie jusqu'en août 1997, avec un recul de 12 mois sans récidive (patiente décédée).

Pour les 2 autres patients, le traitement d'entretien n'a pas pu être arrêté :

  • dans un cas, un échec de la trithérapie, avec un taux de CD4 = 11/μl après 18 mois de trithérapie expliquait l'impossibilité d'arrêter le traitement d'entretien sous forme de ganciclovir oral, bien que la rétinite était parfaitement cicatricielle (cas n° 12) ;
  • dans l'autre cas, une récidive tardive neuf mois après le début de la trithérapie et deux mois après l'arrêt du traitement d'entretien, a justifié la reprise d'un traitement d'attaque puis d'entretien (cas n° 8).

En mai 1998, 10 patients étaient encore suivis. Les deux autres étaient pour l'un décédé en juin 1997 (cas n° 11), et pour l'autre perdu de vue en novembre 1997 (cas n° 12). Le taux de CD4 moyen à 18 mois de trithérapie ou de quadrithérapie était de 180/μl (de 11 à 380), avec un accroissement moyen de 156/μl par rapport au taux de CD4 initial. La charge virale n'a pas été dosée pour tous les patients de manière systématique au début de l'étude, et les résultats n'ont pas pu être exploités.

Au cours du suivi, malgré la stabilité des foyers cicatriciels de rétinite, une baisse d'acuité visuelle est survenue pour six patients, dans un délai qui variait de 6 à 15 mois après le début de la trithérapie. L'examen clinique, complété par une angiographie à la fluorescéine ont permis de retrouver chez 7 patients sur 10 (tableau III)

des signes inflammatoires oculaires :

  • dans un cas, une hyalite, avec une vasculite périphérique, un oedème papillaire avec diffusion aux temps tardifs et un œdème maculaire cystoïde, touchant les deux yeux (cas n° 3) (fig. 1, 2) ;
  • dans un cas, une hyalite modérée, avec un oedème maculaire cystoïde et oedème papillaire atteignant les deux yeux (cas n° 9) (fig. 3, 4) ;
  • dans un cas, un oedème maculaire cystoide bilatéral apparemment isolé (cas n° 8) ;
  • dans trois cas, un oedème maculaire cystoide unilatéral (cas n° 5, 6 et 7) ;
  • dans un cas, un oedème maculaire cystoide partiel de l'œil droit, et œdème maculaire compliqué d'une membrane épirétinienne de l'œil gauche (cas n° 4) (fig. 5).

Les patients ne présentaient pas de signe d'uvéite antérieure (pas de précipité, pas de Tyndall de chambre antérieure, pas de synéchie).

La baisse d'acuité visuelle pour 6 patients sur 7 était d'intensité variable, et fluctuante d'un examen à l'autre. Quatre patients sur sept avaient eu une aggravation précoce de leur rétinite à CMV après le début de la trithérapie. Dans tous les cas, la surface de rétine cicatricielle était supérieure ou égale à 25 % de la surface rétinienne totale. Les foyers de rétine cicatrielle étaient proches du pôle postérieur (zone 1 ou 2 selon la classification SOCA) [ [2]].

La prise en charge thérapeutique était celle de l'oedème maculaire cystoide compliquant les inflammations oculaires chroniques. En dehors de l'instillation de collyres corticoides, des latéro-bulbaires de Soludécadron® ont été pratiquées chez un patient (cas n° 9), avec des résultats décevants en terme d'acuité visuelle.

La thalidomide a été essayée chez un patient dont l'acuité visuelle était inférieure à 1/10, sans résultat.

DISCUSSION

La trithérapie anti-rétrovirale, débutée pour les 12 patients de notre série en avril 1996 a progressivement modifié pour 10 d'entre eux, la prise en charge de leur rétinite à CMV. Le traitement d'entretien anti-CMV a en effet pu être arrêté, avec un suivi moyen sans récidive de 14,2 mois (de 8 à 22 mois). Le statut immunitaire des patients a changé, avec augmentation du taux de lymphocytes CD4.

D'autres auteurs ont publié, sur de petites séries de patients, des résultats analogues.

Quatre patients atteints de rétinite à CMV ont été traités par trithérapie, sans traitement spécifique anti-CMV [ [3]]. Dans un cas, la rétinite était même active, et la régression du foyer sous forme de cicatrice a pu être observée. Pour ces auteurs, le mode d'action de la trithérapie sur le CMV n'était pas connu. La diminution de la charge virale et l'augmentation des CD4 étaient observables, mais une action directe du traitement sur le CMV, ou d'autres modifications du système immunitaire, étaient également possibles.

Dans une autre série [ [4]] 4 patients atteints de rétinite à CMV, active dans également un cas, ont eu la même prise en charge thérapeutique. Avec un recul de quelques mois (4 à 12 mois), la rétinite active a cicatrisé et il n'y a pas eu de récidive.

Deux observations de patients sous trithérapie, avec des foyers cicatriciels sans traitement spécifique anti-CMV, ont également été rapportées [ [5]].

Plus récemment [ [6]], douze yeux de 8 patients, ayant une rétinite à CMV cicatricielle, traités par trithérapie avec des CD4 à 100/μl, ont interrompu leur traitement d'entretien ; aucune récidive n'a été enregistrée sur une période de 11 mois.

Egalement, 15 patient publiés par JABS [ [7]] suivis pendant 8 mois, ont arrêté leur traitement d'entretien anti-CMV, après restauration des fonctions immunitaires sans récidive de leur rétinite.

L'arrêt du traitement d'entretien anti-CMV n'est cependant pas pratiqué par tous.

Jacobson [ [8]], dans un même article présente d'une part une série de cinq patients qui ont présenté un premier épisode de rétinite à CMV 4 à 7 semaines après l'initiation de la trithérapie, et d'autre part étudie le nombre de lymphocytes CD4 de 76 patients atteints d'un premier épisode de rétinite.

Pour les 5 patients, le taux de CD4 avant le début de la trithérapie était toujours inférieur à 82/μl, avec une bonne réponse à la trithérapie, puisqu'au moment du diagnostic de rétinite active, le taux de CD4 était toujours supérieur ou égal à 200/μl. Ce premier épisode de rétinite survenait dans un contexte inflammatoire dans 2 cas (hyalite). Les patients n'ont pas présenté de récidive, sous traitement d'entretien, après un recul de 7 mois en moyenne.

Parmi les 76 patients étudiés, 27 l'ont été avant le début de la trithérapie et 49 après. Parmi les 27 patients, seulement un (4 %) avait un taux de CD4 > 50/μl. En revanche, pour les 49 patients qui ont bénéficié de la trithérapie 14 (29 %) avaient un taux de CD4 > 50/μl et 7 (14 %) avaient un taux de CD4 > 100/μl. Les recommandations, faites alors par Jacobson étaient de maintenir un dépistage régulier de la rétinite à CMV, même si le nombre de CD4 augmentait.

Pour Jacobson, le fait que la rétinite active survienne dans les 2 mois après le début de la trithérapie, était un argument pour un rebond inflammatoire à l'initiation du traitement. Pour Nussemblatt et Lane [ [9]], les récidives survenant dans les premières semaines après l'initiation de la trithérapie pouvaient s'expliquer par l'existence d'un délai pendant lequel l'augmentation des lymphocytes CD4 s'accompagnait de la restitution de la mémoire immunologique des lymphocytes avec une activité spécifique anti-CMV. Les cinq patients de cette série sont probablement à rapprocher des six patients de notre premier groupe, qui ont présenté une réactivation précoce de leur foyer de rétinite, dans un contexte inflammatoire. Cet état intermédiaire précoce après le début de la trithérapie (trois premiers mois), n'est peut-être pas à considérer comme une récidive au sens strict, mais comme une réactivation inflammatoire des foyers de rétinite.

Dans un article reprenant l'histoire de la rétinite à CMV depuis le début de l'épidémie SIDA [ [10]], les auteurs nous rappelaient que nous étions dans une période de transition. La trithérapie a permis de diminuer l'incidence de la rétinite à CMV de 55 %. Cependant, l'introduction de l'AZT en monothérapie en 1987 avait également eu un effet bénéfique, mais de courte durée. Les auteurs concluaient que la question de l'effet protecteur de la trithérapie, avec augmentation des lymphocyles CD4, restait posée.

Pour 10 patients de notre série sous trithérapie depuis deux ans, le problème infectieux semblait cependant contrôlé en l'absence de traitement d'entretien, mais le suivi a permis de voir apparaître pour sept patients des signes d'uvéite chronique. Les tableaux présentés s'apparentaient à ceux du sujet immuno-compétent avec pour principale complication la présence d'un œdème maculaire cystoïde, objectivé dans tous les cas par une angiographie à la fluorescéine.

D'autres auteurs ont également publiés des observations similaires. A propos de 102 patients sous trithérapie [ [11]], 5 cas d'uvéite postérieure ont été rapportés, après l'initiation du traitement, sur des yeux atteints de rétinite cicatricielle. Contrairement à notre étude, une angiographie n'était pas pratiquée à titre systématique d'une part, et le traitement d'entretien anti-CMV était maintenu. Plusieurs groupes témoins ont permis d'éliminer d'une part le rôle des antiprotéases comme responsable de cette inflammation, et d'autre part le rôle d'un autre agent infectieux comme la tuberculose. La présence d'une rétinite cicatricielle et la restauration de l'immunité étaient nécessaires.

Après initiation de la trithérapie [ [12]], 8 patients ont présenté une inflammation avec hyalite, sans œdème maculaire cystoïde. Pour ces huit patients, la rétinite était cicatricielle dans six cas, active dans deux cas. Le traitement d'entretien anti-CMV était maintenu. La réaction inflammatoire vitréenne est survenue six à huit mois après initiation de la trithérapie.

Plus récemment, 9 patients [ [13]] (14 yeux) atteints d'une rétinite à CMV cicatricielle sous traitement d'entretien et traités par trithérapie pendant une période moyenne de 14 mois, ont présenté pour 8 d'entre eux un œdème maculaire cystoide dans un contexte d'inflammation du segment antérieur pour 10 yeux et d'inflammation du segment postérieur pour 11 yeux.

Dans un autre article [ [14]], les auteurs rapportaient quatre cas d'oedème maculaire cystoide associé à des rétinites à CMV chez des patients SIDA, fortement immunodéprimés (CD4 < 35/μl), sans trithérapie. La rétinite était pour les sept yeux en zone 1, dans tous les cas accompagnée d une hyalite modérée.

Cet article venait à l'encontre de notre hypothèse, à savoir que la trithérapie, utilisant les antiprotéases, entraînait des changements immunitaires, permettant d'initier une réaction inflammatoire contre le CMV. Cependant, pour Nussemblatt et Lane [ [9]], une explication théorique à ces quatre observations serait qu'il restait des clones de CD4 spécifiques de CMV en nombre suffisant pour initier une réaction inflammatoire.

La restauration partielle des fonctions immunitaires permet d'observer une réaction inflammatoire. L'oedème maculaire cystoide ou non, peut être une menace à plus ou moins long terme pour l'avenir visuel de nos patients, et pose le problème de sa prise en charge thérapeutique.

Des corticoïdes sous forme topique, ou en latéro-bulbaires pour un de nos patients ont été utilisés. Dans leur série à propos de 5 patients [ [8]], 2 ont été traités :

  • un patient a eu des injections sous-ténoniennes de méthylprednisolone, à 2 reprises, à 8 semaines d'intervalle ;
  • l'autre a été traité par 60 mg de prednisone pendant 2 semaines, diminué ensuite progressivement. Le traitement d'entretien anti-CMV était dans les 2 cas maintenu. Les patients ont été améliorés dans les 2 cas.

Plusieurs traitements des OMC compliquant les uvéites chroniques ont été proposés. Les injections latéro-bulbaires de corticoides comme les injections sous-ténoniennes ont prouvé leur efficacité [ [15]]. En revanche, l'acétazolamide contre placebo [ [16]], même s'il a montré un effet bénéfique modéré sur la régression de l'OMC, n'a pas montré de résultats bénéfiques en terme d'acuité visuelle. La question du risque de récidive de rétinite à CMV, favorisé par les injections de corticoïdes peut étre posée. L'utilisation des corticoïdes sous forme topique semble être une bonne alternative [ [17]].

La thalidomide, pour son effet anti-inflammatoire, a été par ailleurs utilisée par certaines équipes, dans le traitement de l'oedème maculaire cystoide secondaire aux rétinites à CMV. Il s'agit d'un petit nombre de patients pour lesquels les résultats restent à établir.

CONCLUSION

La prise en charge thérapeutique des rétinites à CMV et le maintien ou non d'un traitement d'entretien sont discutés, depuis le début de la trithérapie en 1996. L'effet thérapeutique de la trithérapie, utilisant les antiprotéases en association avec les inhibiteurs de la transcriptase reverse, permet d'augmenter le nombre de lymphocytes CD4, de diminuer la charge virale, mais la restitution de l'immunité, et en particulier contre le CMV est incomplètement élucidée.

La revue de la littérature nous montre des attitudes thérapeutiques différentes. Les séries publiées comportent cependant un petit nombre de patients. Une étude prospective française multicentrique (RESTIMOP) devrait contribuer à déterminer une conduite thérapeutique. Le problème infectieux semble actuellement en sursis. La restitution des fonctions immunitaires, au moins partielle a fait apparaître des réactions inflammatoires oculaires, pouvant mettre en cause l'avenir visuel de nos patients. Les perspectives thérapeutiques de ces complications restent à définir.

Patient n° 3, œil gauche. Rétinite à CMV bilatérale, en zone 2. Œdème maculaire discret.

DCI : Dénomination Internationale Commune.

patiente décédée.

PO : per os ; IV : intraveineux ; IVT : injection intra-vitréenne ; Attaque : traitement d'attaque ; M : mois.

AV : acuité visuelle ; OD : œil droit ; OG : œil gauche ; PL : perception lumineuse ; P : Parinaud.

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