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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 22, N° 2  - juillet 1999
p. 188
Doi : JFO-03-1999-22-2-0181-5512-101019-ART6
Tolérance clinique des collyres antiglaucomateux conservés et non conservésClinical tolerance of antiglaucoma eye drops with and without a preservativeTolérance des collyres antiglaucomateux conservés et non conservés : Résultats d'une enquête inédite en Europe
 

ARTICLE ORIGINAL

JFO
1999; 22: 188-193
© Masson, Paris, 1999

Résultats d'une enquête inédite en Europe

F. Levrat(1), , P.-J. Pisella(2), , C. Baudouin(2)
(1)MediBridge, Vélizy

(2)Hôpital Ambroise Paré, APHP, Faculté de Paris-Ouest, Boulogne

SUMMARY


Clinical tolerance of antiglaucoma eye drops with and without a preservative
F.Levrat, P.-J.Pisella, C.Baudouin

Purpose

To evaluate the clinical tolerance of antiglaucoma eye drops with and without a preservative in routine practice.

Methods

A total of 125 ophthalmologists in private practice located throughout France examined altogether 919 glaucomatous patients treated with eye drops containing a preservative or not. For some patients the examination was repeated during a second visit. Functional signs as well as conjunctival and corneal examination results were recorded.

Results

The proportion of patients experiencing discomfort or pain during instillation was 58 % for eye drops containing a preservative and 30% for eye drops with no preservative (p < 0.001). Moreover, the proportion of patients presenting at least one symptom of eye irritation (sensation of itching or burning, sensation of a foreign body in the eye, and flow of tears) was greater with preservative-containing eye drops (53% vs 34%; p < 0.001). The experience of discomfort during instillation was more often associated with problems later on.

The patient's complaints were correlated with objective signs of conjunctival (conjunctival redness, conjunctival follicles) or corneal (superficial punctuate keratitis) damages. A higher proportion of patients treated with eye drops containing a preservative showed at least one conjunctival sign (52% vs 35%; p = 0.001) or superficial punctuate keratitis (12 % vs 4 %; p = 0.01).

In 164 patients, whose treatment was changed from eye drops containing a preservative to eye drops with no preservative and who were examined a second time (mean interval between visits: 3,3 months) the frequency of all symptoms and objective signs fell by a factor of 3 to 4 (p < 0.001).

Conclusion

Patient complaints and objective damage to the ocular surface are more frequent among patients treated with eye drops containing a preservative. Ocular surface damage due to preservatives is partially reversible.

Patient complaints should consequently be taken into account and preservative-free eye drops should be prescribed when ever possible.

Key words : Preservatives. , antiglaucoma eye drops. , glaucoma. , benzalkonium.

RÉSUMÉ


Tolérance des collyres antiglaucomateux conservés et non conservés : Résultats d'une enquête inédite en Europe

But de l'étude

Le but de cette enquête était d'évaluer la tolérance clinique des collyres antiglaucomateux avec et sans conservateur en pratique quotidienne.

Matériel et Méthodes

Cent vingt-cinq (125) ophtalmologistes de ville de toutes les régions de France ont examiné, à une ou deux reprises, 919 patients glaucomateux traités par collyre conservé ou non conservé. Les données recueillies concernaient des signes fonctionnels d'intolérance et des signes d'examen conjonctival et cornéen.

Résultats

La proportion de patients glaucomateux présentant un épisode d'inconfort ou de douleur lors des instillations était de 58 % avec un collyre conservé et de 30 % avec un collyre sans conservateur (p < 0,001). De même, la proportion de patients présentant au moins un signe d'irritation oculaire (sensation de picotement ou de brûlure, de sable dans les yeux ou de larmoiement) était plus élevée avec un traitement par collyre conservé (53 % vs 34 % ; p < 0,001). La présence d'un inconfort lors de l'instillation était plus souvent associée à des troubles en dehors des instillations.

Les plaintes des patients étaient corrélées avec une atteinte objective conjonctivale (hyperhémie conjonctivale, follicules) ou cornéenne (kératite ponctuée superficielle, KPS). Avec un collyre conservé, une proportion plus grande de patients présentaient au moins un signe conjonctival (52 % vs 35 % ; p = 0,001) ou une KPS (12 % vs 4 % ; p = 0,01).

Chez 164 patients dont le traitement par collyre conservé a été changé pour un traitement par collyre non conservé, lors d'une seconde consultation, en moyenne 3 mois plus tard, les fréquences de tous les signes fonctionnels et d'examen avaient diminué d'un facteur 3 à 4 (p < 0,001).

Conclusion

La présence de signes fonctionnels et de signes objectifs d'atteinte de la surface oculaire est plus fréquente chez les patients traités par les collyres antiglaucomateux contenant un conservateur. L'atteinte de la surface oculaire par les conservateurs est en partie réversible.

La plainte des patients glaucomateux doit être prise en compte et un traitement sans conservateur devrait être institué chaque fois que cela est possible.

Mots clés : Conservateurs. , collyres antiglaucomateux. , glaucome. , benzalkonium.


INTRODUCTION

Les patients présentant un glaucome à angle ouvert n'ont, en principe, pas d'atteinte initiale de la surface oculaire. Cependant, au long cours, certains d'entre eux peuvent présenter divers types de complications à type de réactions allergiques, d'apparition rapide ou secondaire, d'irritation locale, de syndrome sec, associé ou aggravé par l'utilisation des collyres, ou de fibrose de la surface oculaire, voire de pseudopemphigoïde [1]. La présence de signes histologiques d'inflammation conjonctivale est plus fréquente chez les patients glaucomateux traités par collyre au long cours [2, 3], elle touche 63 % des patients traités plus de 3 ans en monothérapie et 93 % des patients multitraités, même pendant des durées plus courtes [4].

L'action toxique des conservateurs sur la surface oculaire a été largement démontrée aussi bien in vitro qu'in vivo, chez l'Homme et l'animal [5, 6]. Les conservateurs peuvent provoquer des atteintes de la conjonctive et de la cornée par le biais d'une réaction allergique ou le plus souvent (90 %) par un mécanisme de toxicité directe [7]. En outre, les conservateurs modifient l'équilibre de la flore bactérienne lacrymale et diminuent la stabilité du film lacrymal, directement par leur effet sur la phase lipidique [8] et indirectement en diminuant le nombre de cellules à mucus [9]. Des études montrent que les collyres sans conservateur sont moins toxiques [10, 11] suggérant qu'une partie des atteintes de la surface oculaire observées chez les patients glaucomateux traités au long cours provient de la présence d'un conservateur.

Il n'existait aucune étude ni enquête permettant d'apprécier l'incidence actuelle des atteintes de la surface oculaire chez les patients glaucomateux traités au long cours en pratique quotidienne. Le but de cette enquête était donc d'apprécier la fréquence de l'atteinte de la surface oculaire chez les patients glaucomateux traités au long cours et d'évaluer en pratique le rôle des conservateurs dans cette atteinte.

MATÉRIEL ET MÉTHODES

L'enquête a été réalisée auprès de 125 ophtalmologistes de ville, sur l'ensemble de la France.

Aucun critère particulier d'inclusion n'était demandé, en dehors de la présence d'un glaucome chronique à angle ouvert traité médicalement. Les données de 919 consultations ont été recueillies dont 883 ont pu être analysées. Les autres patients n'avaient jamais été traités (33) ou les données étaient inexploitables [3].

Les patients dont les données ont été analysées étaient âgés en moyenne de 66 ± 12 ans (± écart-type) (extrêmes 20 à 99 ans). L'ancienneté médiane du traitement était de 3,3 ans.

Lors de la consultation initiale, 85 % des patients étaient traités avec un collyre contenant un conservateur et 15 % avec un collyre sans conservateur.

Lors d'une première consultation, les praticiens recueillaient les informations relatives à la tolérance du collyre lors des instillations et en dehors des instillations (sensation de sable, brûlure et picotements, larmoiement). Les praticiens examinaient l'état de la conjonctive (présence d'une hyperhémie, de follicules) et de la cornée (présence d'une kératite ponctuée superficielle ou d'une hyperhémie périkératique). En fin de consultation, le praticien avait la possibilité de modifier le traitement en fonction de l'efficacité ou de la tolérance du traitement, et notamment de prescrire un collyre sans conservateur s'il le jugeait utile.

Lors de la deuxième consultation, dont la date était fixée conformément à la pratique habituelle du praticien, les mêmes éléments étaient recueillis. Les données de deux consultations ont pu être comparées pour 254 patients.

Les variables qualitatives ont été analysées par le test du χ2.

RÉSULTATS

Tolérance du collyre

Des épisodes d'inconfort ou de douleur lors des instillations ont été rapportés par 54 % des 883 patients. Ces épisodes sont survenus le soir et/ou le matin chez 63 % des patients, uniquement le matin chez 28 % et seulement le soir chez 10 %.

De même, en dehors des instillations, 51 % des patients ont rapporté la présence d'au moins un des trois symptômes oculaires recherchés. Le symptôme le plus fréquent était l'impression de picotement ou de brûlures rapportée par 40 % des patients. L'impression de sable et les larmoiements ont été rapportés par respectivement 27 % et 24 % des patients.

La présence d'au moins un symptôme en dehors des instillations était trois fois plus fréquente chez les patients souffrant d'inconfort lors des instillations (73 %) que chez le reste des patients (25 %).

Examen clinique lors de la première consultation

Des signes objectifs d'atteinte conjonctivale ou cornéenne ont été retrouvés chez respectivement 50 % et 19 % des patients. Les signes objectifs les plus fréquemment retrouvés étaient l'hyperhémie conjonctivale (40 %), les follicules conjonctivaux (19 %) et la kératite ponctuée superficielle (11 %). La présence de signes objectifs d'atteinte conjonctivale ou cornéenne était plus fréquente chez les patients se plaignant de signes d'irritations pendant ou en dehors des instillations du collyre antiglaucomateux.

Rôle des conservateurs

La fréquence des symptômes et des signes objectifs a été calculée en fonction de la présence ou de l'absence de conservateur dans le collyre antiglaucomateux. Les épisodes d'inconfort ont été rapportés deux fois plus souvent par les patients utilisant un collyre avec conservateur (58 %) que par ceux utilisant un collyre sans conservateur (30 %) (p < 0,001).

De même, les patients utilisant un collyre avec conservateur se sont plaint deux fois plus souvent d'une sensation de sable dans les yeux et de larmoiement que les patients recevant un collyre sans conservateur. Les picotements et les brûlures oculaires ont été rapportés moins souvent par les patients traités par collyre sans conservateur (31 % vs 41 % ; p < 0,05) (figure 1). Ces différences étaient statistiquement significatives.

Les signes objectifs d'atteinte conjonctivale et cornéenne ont été observés avec une plus grande fréquence chez les patients traités par collyre antiglaucomateux conservé. Ainsi l'hyperhémie conjonctivale et la présence de follicules conjonctivaux ont été beaucoup plus fréquemment retrouvées chez les patients utilisant un collyre avec conservateur (42 % et 20 %) que chez les patients utilisant un collyre sans conservateur (26 % et 12 % ; p = 0,001 et p = 0,03).

La KPS était trois fois plus fréquente avec un collyre conservé (12 % vs 4 % ; p = 0,01).

Effet de la modification du traitement

Pour 254 patients, les données recueillies lors de deux consultations successives ont pu être comparées. Ces patients étaient représentatifs de l'effectif total, en particulier quant à l'âge, l'ancienneté du traitement, le type de collyre et la présence de symptômes ou de signes cliniques lors de la première consultation. Le délai entre les deux consultations a été en moyenne de 96 jours.

Pour 164 des 254 patients, le traitement initial par collyre antiglaucomateux conservé a été modifié pour un collyre sans conservateur. Chez ces patients, la fréquence des épisodes d'inconfort lors des instillations a fortement diminué, passant de 73 % à 15 % entre la première et la deuxième consultation. De même, la fréquence des différents symptômes a diminué d'un facteur 3 à 4 entre les deux consultations (figure 2). Cette diminution était significative pour tous les symptômes. Au total, la proportion de patients présentant au moins un symptôme en dehors des instillations a été divisée par 3, passant de 71 % à 23 % (figure 3a).

De même, la proportion de patients présentant au moins un signe conjonctival est passée de 72 % à 28 %, et la proportion de patients présentant au moins un signe cornéen de 29 % à 6 % (figure 3a). En particulier, il a été observé une forte diminution de la fréquence d'une hyperhémie conjonctivale (de 65 % à 14 %) et d'une kératite ponctuée superficielle (de 20 % à 5 %) (figure 2). Toutes ces variations étaient statistiquement significatives.

Chez 55 patients qui ne présentaient que peu de signes fonctionnels et de signes cliniques lors de la première consultation, le traitement par collyre conservé n'a pas été modifié. Dans ce groupe, la proportion de patients présentant au moins un symptôme ou un signe clinique n'a pas varié de manière statistiquement significative.

DISCUSSION

Les résultats de cette enquête montrent une forte prévalence d'une atteinte de la surface oculaire chez les patients glaucomateux en pratique ophtalmologique courante. A notre connaissance, bien que d'autres enquêtes aient porté sur l'épidémiologie du glaucome en France et en Europe, la mesure de la fréquence des atteintes de la surface oculaire est inédite dans cette population. Les paramètres démographiques sont comparables à ceux des études publiées, en particulier quant à l'âge des patients [12].

Les résultats de cette enquête montrent que la moitié des patients présentaient au moins un symptôme en dehors des instillations ce qui est en accord avec les résultats de l'étude de De Jong et coll. dans laquelle 10 des 21 patients inclus présentaient des signes fonctionnels d'intolérance au collyre conservé [10].

La fréquence des symptômes observée dans cette enquête semble trop élevée pour pouvoir être attribuée à une pathologie oculaire intercurrente fortuite chez tous ces patients, alors que le glaucome n'est pas connu pour être associé à une symptomatologie conjonctivale ou cornéenne. De plus, nous avons observé que la présence d'un inconfort lors des instillations était corrélée avec la présence de signes en dehors des instillations. Ces éléments sont en faveur du rôle du collyre comme facteur déclenchant la symptomatologie.

La présence de signes fonctionnels était beaucoup plus fréquente chez les patients traités par un collyre antiglaucomateux conservé que chez ceux traités par un collyre sans conservateur. En outre, les plaintes des patients étaient le plus souvent associées à une atteinte conjonctivale ou cornéenne objective.

Il est donc probable que la présence du conservateur soit à l'origine de la symptomatologie présente chez la moitié des patients. Höh a également observé une meilleure tolérance fonctionnelle d'un collyre non conservé [13]. De même, dans l'étude de Zimmerman, rapportée par Höh [13], la fréquence d'une irritation oculaire après plusieurs semaines de traitement par un collyre conservé était plus élevée (29 %) qu'avec un collyre non conservé (10 %).

L'atteinte objective de la conjonctive et de la cornée au cours des traitements antiglaucomateux a été mise en évidence chez l'Homme par l'analyse de divers paramètres. Les traitements antiglaucomateux prolongés provoquent une diminution de la profondeur des culs de sac conjonctivaux [14]. Les analyses de biopsies ou d'empreintes conjonctivales ont montré, entre autres, que le traitement par collyre conservé provoquait une modification de la morphologie des cellules épithéliales [15, 16], une expression de marqueurs d'inflammation (HLA-DR) par les cellules épithéliales [17], une augmentation du nombre de cellules inflammatoires dans la conjonctive [3] et une diminution du nombre de cellules caliciformes dans l'épithélium conjonctival (99). Une seule goutte de collyre contenant du chlorure de benzalkonium provoque une déstabilisation du film lacrymal, alors que le même bêtabloquant non conservé respecte le Break-up Time [18]. Enfin, de nombreuses études chez l'animal ou in vitro, sur différents modèles de cellules en culture, ont montré que tous les conservateurs utilisés sont toxiques à des concentrations le plus souvent inférieures aux concentrations thérapeutiques [1, 19]. Les résultats de cette enquête ne sont donc pas qualitativement surprenants : il était attendu que les collyres avec conservateur soient à l'origine d'un plus grand nombre d'atteintes fonctionnelles et objectives. Cependant, les résultats montrent que la toxicité des conservateurs n'est pas une question théorique ou marginale, mais bien un problème fréquent en pratique quotidienne.

Chez les patients dont le traitement par collyre conservé a été changé pour un collyre sans conservateur, nous avons observé que la fréquence des symptômes a diminué d'un facteur 3 à 4. Cette observation est en faveur du rôle prépondérant du conservateur dans l'atteinte de la surface oculaire. En raison de la méthodologie de l'enquête, il n'existe, toutefois, pas de groupe contrôle comparable. Il est cependant intéressant de constater que la fréquence des symptômes n'a pas diminué de manière statistiquement significative entre les deux consultations chez les patients dont le traitement avec collyre sans conservateur avait été maintenu, même si ces patients étaient peu symptomatiques lors de la première consultation.

Une diminution de l'atteinte de la surface oculaire après suppression du conservateur a été également rapportée par De Jong et coll. [10]. Dans cette étude portant sur 21 patients glaucomateux traités initialement par un collyre contenant du chlorure de benzalkonium, un traitement de 2 semaines par un collyre sans conservateur s'est traduit par une normalisation partielle de la perméabilité de l'épithélium cornéen et l'amélioration ou la disparition des symptômes chez 8 des 10 patients se plaignant d'une sensation de brûlure ou de sécheresse oculaire. Par ailleurs, Gordon a observé la disparition des signes cornéens après l'arrêt du traitement par collyre chez 22 (34 %) parmi 65 patients présentant une kératite ponctuée superficielle dont l'origine était inconnue [20]. Une amélioration de la symptomatologie après suppression du conservateur a également été observée dans le traitement des syndromes secs [21, 22, 23], une pathologie par ailleurs fréquente chez les sujets glaucomateux [24]. Il est, à ce propos, possible que ces patients glaucomateux présentent un syndrome sec non seulement en raison de leur âge souvent élevé, mais également de la toxicité des collyres antiglaucomateux conservés.

L'effet toxique des conservateurs est très rapide in vitro : en présence de chlorure de benzalkonium à 0,007 %, la lyse de 50 % des cellules épithéliales en culture survient en moins de 2 minutes [25] ! Les lésions de la surface oculaire visibles lors des traitements par antiglaucomateux conservés, telles que la KPS, sont probablement le reflet d'un déséquilibre entre les capacités de régénération de la muqueuse et l'agression quotidienne dont elle est victime. Dans cette hypothèse, la disparition des signes d'atteinte de la surface oculaire quelques semaines après la suppression du conservateur est logique. Cependant, elle ne préjuge pas de la réversibilité de l'atteinte d'autres structures de l'Sil, surtout après plusieurs années de traitement.

Cette enquête montre que la toxicité des collyres conservés pour la surface oculaire n'est pas seulement un objet d'études expérimentales, mais un problème de grande ampleur en pratique quotidienne. Cette constatation est d'autant plus importante qu'en plus du retentissement sur la qualité de vie des patients se pose le problème de l'observance du traitement antiglaucomateux et donc de son efficacité.

Il est également légitime de s'interroger sur les conséquences de l'action des conservateurs au-delà de la surface oculaire. En effet, l'échec de la chirurgie du glaucome est pour une part liée à l'ancienneté et à l'importance du traitement médical préalable [26, 27, 28], et cette constatation a fait proposer le recours précoce à la chirurgie [2, 3]. Cependant, la présence de signes histologiques d'inflammation conjonctivale est plus fréquente chez les patients glaucomateux traités par collyre au long cours (plus de 3 ans) [2, 3], et certains échecs de la chirurgie semblent liés à la présence d'une inflammation de la surface oculaire [2]. Il est donc probable que la toxicité des conservateurs joue également un rôle important dans les échecs de la chirurgie du glaucome.

CONCLUSION

Les résultats de cette enquête mettent en évidence la fréquence de l'atteinte de la surface oculaire chez les patients glaucomateux traités par collyre en pratique quotidienne. La présence de conservateur dans les collyres semble être un facteur important de cette intolérance. L'analyse de deux consultations successives montre une très nette amélioration des symptômes et des signes cliniques, lors du passage d'un collyre avec conservateur à un collyre sans conservateur. Cette observation est un argument supplémentaire en faveur du rôle des conservateurs dans la symptomatologie observée chez les patients glaucomateux traités au long cours.

Dans la mesure où des collyres sans conservateur (sous forme d'unidoses ou de collyre en flacon sans conservateur) sont maintenant disponibles, à efficacité égale il ne semble plus légitime d'ignorer la plainte des patients et le retentissement objectif des conservateurs sur la surface oculaire et le pronostic chirurgical.

(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).



Figure 1. Fréquence des différents signes fonctionnels et objectifs observés lors de la consultation initiale, chez 725 patients traités par collyre avec conservateur et 125 patients traités par collyre sans conservateur (test du χ2).

Figure 2. Fréquence des différents signes fonctionnels et objectifs observés chez 164 patients traités par collyre avec conservateur avant de la première consultation et par collyre sans conservateur entre les deux consultations (test du χ2).

Figure 3. Proportion de patients présentant au moins un symptôme ou un signe d'atteinte conjonctivale ou un signe d'atteinte cornéenne. A : Chez les 164 patients ayant reçu un collyre conservé avant la première consultation et ensuite un collyre non conservé. B : Chez 55 patients traités par collyre conservé avant les deux consultations (N. S. : non significative ; test du χ2).



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