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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 22, N° 2  - juillet 1999
p. 215
Doi : JFO-03-1999-22-2-0181-5512-101019-ART11
Collyre thiotépa pour prévenir les récidivesdes ptérygions.Collyre thiotépa pour prévenir les récidives des ptérygions. 18 ans d'utilisation
 

COMMUNICATION DE LA SFO

JFO
1999; 22: 215-219
© Masson, Paris, 1999

18 ans d'utilisation

A. Tassy(1), , D. Ribe(1)
(1)Service d'Ophtalmologie, Hôpital Font-Pré, 1208 avenue Colonel Picot, 83100 Toulon.

SUMMARY

Thiotepa eyedrops to prevent pterygium recurrences. 18 years of utilization

A.Tassy, D.Ribe

Purpose

To analyze effectiveness and side effects of thiotepa eyedrops utilized to prevent postoperative pterygium recurrence, with a retrospective study allowing a long follow-up.

Methods

This work deals with 64 cases of pterygium, among them 8 were recurrent. Only growing or very important pterygiums were operated on (14 cases were reaching the pupillary area). Surgical techniques were simple ones (almost always excision with simple conjonctival closure or translation of conjunctival flaps, no corneal grafts). Following surgery, patients received thiotepa eyedrops (dilution: 1/2000), four times a day, during 6 to 8 weeks.

Results

Tolerance of treatment was good on the whole, and there was no important complications. There were only 2 cases of recurrence (3 %).

Conclusion

Thiotepa was effective and allowed us to avoid using complex surgical techniques to prevent recurrence (especially corneal grafts), even in recurrent pterygiums or pterygiums reaching the pupillary area.

Key words : Thiotepa. , pterygium. , recurrence.

RÉSUMÉ


Collyre thiotépa pour prévenir les récidives des ptérygions. 18 ans d'utilisation

But de l'étude

Évaluer l'efficacité et les effets secondaires du collyre thiotépa dans la prévention des récidives post-opératoires des ptérygions, à l'aide d'une étude rétrospective permettant d'avoir un suivi prolongé.

Matériels et méthodes

Ce travail concerne 63 ptérygions dont 8 récidivants. Seuls ont été opérés des ptérygions évolutifs ou très importants (14 cas atteignaient l'aire pupillaire). Les techniques chirurgicales ont été très simples (presque toujours exérèse simple ou avec translation des lambeaux conjonctivaux, aucune greffe de cornée). Les patients ont été ensuite traités par une préparation magistrale de collyre au thiotépa 1/2 000, quatre instillations par jour, pendant 6 à 8 semaines.

Résultats

La tolérance du traitement a été dans l'ensemble bonne et il n'y a pas eu de complications importantes. Il y a eu seulement 2 récidives (3 % des cas).

Conclusion

Le thiotépa a été efficace et nous a permis de ne pas recourir à des techniques chirurgicales complexes pour éviter les récidives (en particulier greffe de cornée), même dans les ptérygions atteignant l'aire pupillaire ou récidivants.

Mots clés : Thiotépa. , ptérygion. , récidives.


INTRODUCTION

Le problème des récidives reste le problème majeur du traitement du ptérygion. Le thiotépa (ou triéthylène thiophosphoramide ou sulfure de triaziridinyl phosphine) est utilisé depuis longtemps (Meacham 1962 [1]) en instillations post-opératoires de collyres pour tenter d'éviter les récidives après chirurgie. Le thiotépa est un antimitotique. Depuis le début de l'utilisation de ce produit dans cette indication, il n'a pas été signalé d'effets iatrogènes généraux ni de complications locales majeures.

Les indications de cette thérapeutique semblent depuis quelques années un peu négligées dans la littérature médicale. Nous utilisons ce produit systématiquement depuis 1973. Mais les cas présentés ici concernent seulement 18 ans, de 1973 à 1991 de façon à avoir un pourcentage élevé de cas avec un recul important. Ceci permet d'avoir des durées de surveillance post-opératoires longues par rapport aux autres publications [1, 2, 3, 4, 5, 6] sur le sujet : jusqu'à 12 ans de surveillance et en moyenne plus de 3 ans. Ce recul est en particulier intéressant en ce qui concerne la recherche d'effets iatrogènes tardifs d'un antimitotique ; nous n'en avons pas rencontré.

Le thiotépa nous paraît réduire considérablement le nombre de récidives, même après chirurgie très simple (exérèse simple) évitant ainsi dans presque tous les cas de recourir à des techniques complexes (greffes en particulier).

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Seuls les patients qui ont été suivis en post-opératoire dans notre service ont été inclus dans cette étude. En règle générale seuls ont été opérés les ptérygions dont une période de surveillance a montré l'évolutivité. Les autres critères d'intervention ont été : ptérygions qui dès la première consultation atteignent l'aire pupillaire et gênent la vision ou limitent les mouvements oculaires, quelques cas de motif esthétique (si le patient persiste fermement dans son intention après avoir été prévenu du risque de récidive accélérée).

Quelque soit son importance ou le nombre de récidives préalables, aucun ptérygion n'a été récusé pour l'utilisation de la méthode.

Les ptérygions opérés (tableau I)

Cinquante quatre patients dont 8 avec des ptérygions opérés bilatéralement et 1 Sil avec ptérygion nasal et temporal, soit 63 ptérygions opérés. L'âge des patients allait de 21 à 80 ans (moyenne 50 ans). Ce travail incorpore les 28 cas que l'un d'entre nous avait déjà présenté en 1984 [7] mais avec des durées de surveillance qui sont devenues plus longues pour une grande partie de ces cas.

Sur ces 63 ptérygions il y a : 49 ptérygions primaires (jamais opérés) ; 8 ptérygions récidivants (7 en première récidive, 1 en deuxième récidive) ; 6 cas non précisés, sur des dossiers anciens où le compte-rendu de l'examen initial était imprécis ; nous n'avons pas voulu éliminer ces 6 dossiers car cela aurait pu fausser la statistique globale des résultats.

Type du ptérygion. Nous avons utilisé la classification décrite dans Cornand [8, 9] en fonction de l'empiétement du ptérygion sur la cornée

  1. type I (empiète de 1 à 2 mm) : 8 cas,
  2. type II (empiète de plus de 2 mm jusqu'à 4 mm) : 35 cas,
  3. type III (empiète de plus de 4 mm, atteint l'aire pupillaire) : 14 cas,
  4. non précisé sur le dossier : 6 cas.

Type d'intervention

Dans presque tous les cas nous avons utilisé des techniques très simples ; nous n'avons jamais été amené à faire des greffes de cornée ; quatre auto-greffes de conjonctive ont été faites au moment où nous connaissions encore mal l'efficacité du thiotépa. Le choix entre les techniques a) et b) a été fait en fonction de l'étendue de la surface de sclère dénudée par la résection du ptérygion.

a) Exérèse avec rapprochement conjonctival simple. Onze cas. Sept ptérygions primaires ; 4 ptérygions de type non précisé.

b) Exérèse associée à un simple glissement conjonctival ou à une translation des lambeaux conjonctivaux selon la technique d'Hervouet [10]. Quarante-huit cas. Trente-huit ptérygions primaires ; 8 récidivants ; 2 de type non précisé.

c) Exérèse et autogreffe conjonctivale. Quatre ptérygions primaires de type II.

Traitement post-opératoire
Thiotépa en collyre

Le thiotépa est un antimitotique qui inhibe la synthèse des désoxyribonucléoprotéines indispensables à la mitose. Il agit donc essentiellement sur les tissus normaux ou néoplasiques en croissance rapide. Il est utilisé par voie générale dans le traitement des tumeurs malignes.

Le thiotépa n'est pas commercialisé sous forme de collyre. Nous utilisons une préparation qui peut être faite en pharmacie d'hôpital ou de ville (Tassy [11]) :

  • diluer la poudre d'un flacon de thiotépa dans du sérum physiologique ou de la solution de Ringer pour obtenir une solution à 1/2 000 (un pour deux mille) (15 mg de poudre dans 30 ml de sérum). Mettre dans un flacon compte-goutte stérile. Conserver dans le bas d'un réfrigérateur. Renouveler la préparation tous les 5 à 7 jours. En France le thiotépa (Ledertepa®) n'est plus disponible que par l'intermédiaire des pharmacies des hôpitaux, mais tous les patients peuvent s'y approvisionner.

Le traitement par thiotépa est commencé le deuxième jour post-opératoire et poursuivi pendant 6 à 8 semaines selon le risque de récidive et la tolérance. Quatre instillations par jour. On conseille au patient d'éviter l'exposition importante au soleil (voir discussion, effets secondaires).

Traitement associé

Collyre contenant dexaméthasone 0,1 % + antibiotique(s) (en général framycétine 1 %, ou néomycine 0,35 % + polymyxine B 600 000 U/100 g). Ce traitement est commencé le lendemain de l'intervention à raison de 2 à 3 fois par jour pendant 10 à 30 jours selon l'état d'inflammation de l'Sil.

Durée du suivi post-opératoire

Nous avons divisé les patients en deux groupes selon la durée du suivi post-opératoire :

  • de 6 mois à 12 ans : ce sont les plus nombreux (57 ptérygions). Durée moyenne du suivi : 3 ans et 6 mois,
  • de 2 mois à 5 mois : 6 ptérygions.

RÉSULTATS

Tolérance du thiotépa

Sur 62 yeux traités (il y a 63 ptérygions opérés mais un Sil avait un double ptérygion, nasal et temporal).

a) Absence de réaction : 48 cas, 77 %.

b) Réactions mineures : 13 cas, 21 %. Hyperhémie conjonctivale et/ou photophobie et/ou larmoiement. Elles n'ont pas entraîné l'arrêt prématuré du traitement et ont été souvent améliorées en poursuivant le traitement par collyre corticoïdes + antibiotique cité ci-dessus. Elles ont disparu à l'arrêt du traitement par thiotépa.

Certains patients ont présenté des micro-hémorragies (visibles seulement à la lampe à fente) au niveau des néo-vaisseaux qui se formaient sur le limbe.

c) Réactions importantes : un cas. Il s'agit d'une importante vasodilatation conjonctivale avec chémosis et très important eczéma des paupières apparus au 28e jour post-opératoire. Le patient a arrêté le traitement par thiotépa et par collyre corticoïde + antibiotiques ; la réaction a disparu mais le ptérygion a récidivé.

Résultats pour les récidives (figure 1et2)

a) Pas de ré-invasion de la cornée. La cornée est transparente ou légère opacité résiduelle dans la zone d'exérèse. Cinquante-six cas soit 89 % des ptérygions traités.

b) Petit voile conjonctival empiétant de moins de 1 mm sur le limbe au niveau de l'exérèse, peu ou pas vascularisé, non évolutif. Trois cas (soit 5 %). Les trois sont des ptérygions primaires, un de type I suivi 9 mois, un type II suivi 3 ans et 6 mois, un type III suivi 13 mois. Tous les trois opérés par exérèse et glissement conjonctival ou translation des lambeaux.

c) Cicatrice ptérygoïde empiétant de 1 à 2 mm sur la cornée. Deux cas (soit 3 %) :

  • un ptérygion primaire type II, exérèse et translation des lambeaux conjonctivaux, n'a pas mis le thiotépa correctement, suivi 10 ans,
  • un ptérygion primaire type III, exérèse et translation des lambeaux, a arrêté par erreur le thiotépa pendant une semaine dans le courant du premier mois, suivi 3 ans et 7 mois.

d) Récidives. Deux cas de récidives (soit 3 %) :

  • un ptérygion primaire type II, exérèse et translation des lambeaux, reprise chirurgicale au dixième jour car la conjonctive recouvre la cornée du fait de sutures défectueuses, réaction mineure au thiotépa, thiotépa mis irrégulièrement pendant le premier mois, début de récidive dès le 2e mois, complète au 4e mois,
  • un ptérygion type II ayant déjà récidivé 2 fois (sans thiotépa), exérèse avec rapprochement conjonctival simple, importante réaction au 28e jour post-opératoire (cas décrit dans le paragraphe « Tolérance du thiotépa »), arrêt du thiotépa, la récidive est complète au 7e mois.

DISCUSSION

Le thiotépa est un antimitotique qui est utilisé ici par voie locale en dehors de ses indications carcinologiques. Il bénéficie d'un recul d'utilisation très important dans cette indication ( [1], 1962). D'autres antimitotiques sont utilisés couramment par voie locale oculaire en dehors de leurs indications carcinologiques, pour la chirurgie du glaucome : 5-fluorouracile et mitomycine C.

Pourcentage de récidives

Avec les techniques chirurgicales simples les récidives sont fréquentes : dans la revue de la littérature faite par Anthony et al. 1990 [12], 23 % à 75 %, pour Tan et al. 1997 [13], 61 % pour les ptérygions primaires et 82 % pour les récidivants. Ceci pousse à utiliser des techniques plus complexes (greffes de conjonctive, greffes de cornée uniques ou multiples, en patchwork [14]) avec des résultats souvent bons pour les techniques les plus complexes. Une autre solution consiste à associer à la chirurgie, un traitement médical visant à éviter les récidives ; c'est le cas de notre travail.

Pour nos 63 cas nous avons utilisé 59 fois des techniques simples (excision avec simple rapprochement des lambeaux conjonctivaux ou glissement ou translation de ces lambeaux). Dans 4 cas il y a eu autogreffe conjonctivale. Il n'y a eu aucune greffe cornéenne, même pour les ptérygions atteignant la pupille ou les ptérygions récidivants et les résultats ont été bons (figure 2). Six ptérygions n'ont pu être suivi que moins de 6 mois. Nous n'avons pas voulu éliminer ces sujets car cela aurait faussé favorablement les résultats : c'est dans ces 6 cas que l'on relève une des deux récidives (figure 1). Nous avons eu 3 % de cicatrices ptérygoïdes empiétant de 1 à 2 mm sur la cornée. Cornand [8, 9] considère que ces cicatrices ptérygoïdes comblant simplement rapidement une partie de la cicatrice de kératectomie, non évolutives, ne peuvent pas être considérées comme des récidives. Le taux global de récidive a été de 3 % avec une durée moyenne de surveillance (3 ans et 2 mois) qui est exceptionnellement longue dans la littérature sur ce sujet. Nos résultats ne montrent pas de différence dans le taux de récidives selon la technique utilisée. Ceci nous pousse à penser que le thiotépa permet d'éviter le recours aux techniques chirurgicales complexes, en particulier greffes de cornée, ceci étant particulièrement intéressant compte tenu de la pénurie de greffons.

Nos 3 % de récidives sont comparables à ceux publiés par d'autres auteurs utilisant le thiotépa, entre autres :

  • Meacham 1962 [1], le premier à utiliser la méthode : 19 cas opérés, aucune récidive (0 %),
  • Cassady [2] : 17 cas, 1 récidive (6 %),
  • Liddy et Morgan [3] : 26 cas, 1 récidive (4 %),
  • Kleis et Pico [4] : 48 cas, 4 récidives (8,3 %). Ces auteurs ont comparé à 48 autres cas non traités par thiotépa : 15 récidives (31,3 %).

Par contre deux autres publications trouvent un pourcentage de récidives nettement plus important :

  • Chapman-Smith 1992 [5] : 116 cas, 38 % de récidives. Mais il ne fait que 4 semaines de traitement et compte comme récidives même les repousses n'atteignant que le limbe.
  • Ngoy et Kayembe 1998 [6] : 14 cas, 28 % de récidives. Mais le nombre de cas est faible et les auteurs pensent que dans les conditions du Congo, leurs patients ont souvent mal fait le traitement par le thiotépa qui a l'inconvénient d'être long (6 semaines) et de nécessiter une conservation du produit dans un réfrigérateur. Avec la mitomycine C en instillations pendant 5 jours, ces auteurs ont 38 % de récidives sur 21 cas, et sans antimitotiques ils en ont 82 % sur 11 cas.

Dans plusieurs de ces publications la durée de la surveillance n'est pas précisée.

Modalités du traitement par thiotépa

La plupart des auteurs les plus anciens [1, 2, 3, 4] utilisent une concentration à 1/2 000, en instillation toutes les 3 heures pendant la période de veille, pour une durée de 6 à 8 semaines. Mori [15] a trouvé qu'un traitement plus court (2 à 4 semaines) donnait davantage de récidives : 16 % sur 31 cas traités.

Lors des premiers essais que nous avions faits au début des années 70, nous avions utilisé chez quelques patients une posologie de seulement 4 instillations par jour ce qui était moins astreignant et mieux suivi par les patients. Nous n'avions pas eu de récidives et une bonne tolérance. Aussi pour tous les cas de ce travail, nous avons utilisé une solution à 1/2 000, 4 instillations par jour, pendant 6 à 8 semaines.

Effets secondaires du thiotépa en solvant aqueux à 1/2 000

a) Effets secondaires locaux mineurs

Ont été signalés : vasodilatation des vaisseaux conjonctivaux [3], dépôts noirâtres dans les culs de sacs conjonctivaux [16], irritation conjonctivale, photophobie [6] (ces deux dernières réactions semblant plus liées à l'intervention elle-même qu'au thiotépa). Nous avons eu ces réactions mineures dans 20 % des cas (aucun cas de dépôts noirâtres). Nous avons également noté des microhémorragies au niveau des néo-vaisseaux, ceci témoignant sans doute de l'effet même du thiotépa qui empêche la croissance de ces néo-vaisseaux.

b) Effets secondaires importants

Des cas de dépigmentation des paupières chez des sujets à peau très pigmentée ont été observés [16, 17], facilités par l'exposition au soleil ; il est donc conseillé au sujets prédisposés de se protéger du soleil pendant la durée du traitement.

Allergies conjonctivo-palpébrales [12]. Nous avons eu un cas d'importante réaction conjonctivo-palpébrale de type allergique dont nous n'avons pas pu déterminer s'il s'agissait d'une réaction au thiotépa ou au collyre corticoïde + antibiotiques instillé simultanément.

Il n'a pas été signalé de retentissement sur les lignées sanguines. Nous n'avons pas trouvé d'effets iatrogènes tardifs de ce produit antimitotique.

Autres traitements post-opératoires pour éviter les récidives

La plupart des auteurs utilisent un traitement par corticoïdes en collyre ou pommade. Les corticoïdes en inhibant l'inflammation et l'Sdème cornéen diminueraient la néo-vascularisation [2]. Dans tous nos cas nous avons associé au thiotépa un traitement par collyre à la dexaméthasone (voir Matériel et Méthodes).

De nombreux autres traitements ont été utilisés (revue générale dans [8, 9, 12, 14]). En particulier :

  • radiothérapie de contact et bêtathérapie mais assez nombreuses complications,
  • photocoagulation par laser argon,
  • 5-fluorouracile [18, 19],
  • mitomycine C en collyre ou en application per-opératoire. C'est un antibiotique à propriété anti-mitotique. Les différents auteurs [6, 8, 9, 12, 14, 6, 20, 21] rapportent des taux de récidive de 2 à 38 %. Il existe des complications à type d'ulcération sclérale, perforation du globe, uvéite, glaucome secondaire.

Le thiotépa en solution aqueuse à 1/2 000 présente l'avantage :

  • d'avoir un recul important (il est utilisé depuis 1962),
  • d'avoir fait l'objet de nombreuses publications réparties dans de nombreux pays de climats différent. Le ptérygion est beaucoup plus fréquent au fur et à mesure que l'on se rapproche de l'équateur [8, 9, 12]. Les travaux que nous citons ont été faits en climat équatorial [6], tropical [4], tempéré ou continental [1, 2, 3, 5],
  • d'avoir montré une efficacité importante et sans complications graves à part le risque esthétique de dépigmentation palpébrale chez les sujets à peau très pigmentée ; ce risque pouvant être prévenu en évitant l'exposition au soleil pendant le traitement.

Son inconvénient est la longueur du traitement nécessaire et nos résultats médiocres ou mauvais sont presque tous survenus chez des patients ayant fait un traitement incomplet.

CONCLUSION

Dans nos 64 cas l'utilisation du thiotépa en post-opératoire a donné des résultats satisfaisants (3 % de récidives) :

  • avec des technique chirurgicales simples (sans greffe cornéenne et dans la presque totalité des cas sans autogreffe conjonctivale),
  • sans problème majeur de tolérance,
  • même dans les cas de ptérygions récidivants.


(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).

Figure 1. Résultats du traitement par thiotépa. Les cas sont séparés en deux groupes en fonction de la durée du suivi post-opératoire.

Figure 2. Résultats du traitement par thiotépa en fonction du type du ptérygion opéré.



REFERENCE(S)

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[2] Cassady JR. The inhibition of pterygium reccurence by thiotepa. Am J Ophthalmol 1966;61:886-8.

[3] Liddy BSL, Morgan JF. Triethylene thiophosphoramide (Thio-tepa) and pterygium. Am J Ophthalmol 1966;6:888-90.

[4] Kleis W, Pico G. Thio-tepa therapy to prevent postoperative pterygium occurence and neovascularization. Am J Ophthalmol 1973;76:371-2.

[5] Chapman-Smith JS. Pterygium treatment with triethylene thiophosphoramide. Aust N Z J Ophthalmol 1992;20:129-31.

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