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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 22, N° 2  - juillet 1999
p. 234
Doi : JFO-03-1999-22-2-0181-5512-101019-ART14
Nouvelles approches génétiques des dystrophies de cornée
 

CORNÉE

JFO
1999; 22: 234-240
© Masson, Paris, 1999

T. Bourcier(1), , V. Borderie(1), , L. Laroche(1)
(1)Service d'Ophtalmologie, Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris.

Plan
  • Genetics of corneal dystrophies

  • INTRODUCTION
  • REVERSE AND CLASSICAL GENETICS
  • AUTOSOMAL DOMINANT CORNEAL DYSTROPHIES LINKED TO 5q
  • MEESMANN'S CORNEAL DYSTROPHY
  • ENDOTHELIAL DYSTROPHIES
  • MACULAR DYSTROPHY
  • SCHNYDER'S CORNEAL DYSTROPHY
  • THIEL-BEHNKE CORNEAL DYSTROPHY
  • CONCLUSION
  • REFERENCES

Key words : Cornea. , dystrophy. , genetics.

Plan
  • INTRODUCTION
  • ANALYSES GÉNÉTIQUES INVERSE ET CLASSIQUE
  • DYSTROPHIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES LIÉES AU CHROMOSOME 5q
  • DYSTROPHIE DE MEESMANN
  • DYSTROPHIES ENDOTHÉLIALES
  • DYSTROPHIE GROENOUW II
  • DYSTROPHIE DE SCHNYDER
  • DYSTROPHIE DE THIEL-BEHNKE
  • CONCLUSION
  • RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

Mots clés : Cornée. , dystrophie. , génétique.


INTRODUCTION

Les dystrophies de cornée non kératocôniques constituent un groupe de pathologies cornéennes bien définies sur le plan anatomoclinique, n'ayant pas d'associations systémiques, et dont l'une des caractéristiques communes est la transmission héréditaire, le plus souvent sur le mode autosomique dominant [1, 2]. Les progrès récents de la biologie moléculaire ont permis de localiser le(s) gène(s) à l'origine de nombreuses dystrophies, modifiant parfois les conceptions physiopathologiques ainsi que l'organisation nosographique de celles-ci. Après quelques rappels et précisions concernant les différentes méthodes d'analyse génétique, nous verrons quel est l'état actuel de nos connaissances sur la génétique des dystrophies de cornée, à l'exception du kératocône.

ANALYSES GÉNÉTIQUES INVERSE ET CLASSIQUE [3, 4, 5]

Isoler un gène responsable d'une maladie génétique est un problème difficile. Cela suppose en effet d'identifier des mutations qui peuvent correspondre à un changement unique de paire de base nucléotidique au sein d'un génome entier qui en contient plus de 3 milliards. Parmi les maladies monogéniques (dues à une mutation affectant un gène unique), les maladies à transmission autosomique dominante se caractérisent par la mutation d'un seul gène porté par un autosome, pour lequel la présence d'un seul allèle muté suffit pour entraîner l'apparition de la maladie. Cette mutation se manifeste alors par une altération de la protéine traduite qui n'assure plus sa fonction biologique.

Technique du gène candidat

Pour certaines maladies, il existe des indications concernant la nature ou la fonction de la protéine défectueuse, à partir desquelles il est possible au moyen de sondes ADN spécifiques d'identifier le gène anormal (figure 1). Il s'agit alors d'un clonage « fonctionnel » puisque la séquence nucléotidique du ou des gènes pathologique(s) est directement déduite de la structure protéique anormale sur le plan phénotypique. Cette démarche d'analyse génétique « classique » permet en outre la synthèse de sondes oligonucléotidiques spécifiques de la mutation et la détection des porteurs de la maladie.

Il subsiste néanmoins une multitude de cas ou aucun remaniement, aucune anomalie cytogénétique ou biochimique n'est observable. Il n'existe donc pas de gène « candidat » évident.

Technique du clonage

C'est le cas de figure le plus fréquent en ce qui concerne les dystrophies de cornée. La seule stratégie possible est alors d'approcher le gène à partir de sa position dans le génome. Cette démarche correspond à un clonage « positionnel » et s'intègre dans le cadre d'une analyse génétique « inverse ». Il s'agit d'un travail de focalisation progressive qui grâce aux cartes du génome, permet de localiser géographiquement la région chromosomique contenant le gène muté (figure 1et2).

Toute étude de liaison commence par un recensement minutieux des familles au sein desquelles existe la maladie considérée et la réalisation d'un arbre généalogique (figure 3). Le prélèvement d'un échantillon sanguin du plus grand nombre possible d'individus (au mieux 2 à 3 générations, de malades et non malades) de ces familles permet d'extraire, à partir des leucocytes, l'ADN génomique destiné à être génotypé. Il est à ce stade fondamental d'établir un diagnostic clinique précis pour chaque individu, toute erreur pouvant avoir des conséquences désastreuses sur les résultats de l'analyse de liaison. Celle-ci a pour objectif de cerner et d'isoler la séquence d'ADN correspondant au gène muté à l'aide de sondes qui reconnaissent des marqueurs (« microsatellites ») de topographie connue sur la carte génétique. Dans certains cas, il existe parfois une indication physiopathologique, une association pathologique, ou des recherches antérieures permettant de suspecter dès le début de l'analyse, un chromosome ou une partie d'un chromosome. En l'absence d'élément d'orientation ou de résultat(s) antérieur(s), l'analyse génétique devra nécessairement concerner l'ensemble du génome (« genome-wide search ») en explorant méthodiquement chaque chromosome à l'aide de marqueurs régulièrement espacés. Il est alors possible, une fois le segment d'ADN isolé et séquencé, de pratiquer un diagnostic génotypique et de reconstituer à partir des séquences nucléotidiques codantes, la structure protéique anormale produite par le gène muté.

La fréquence de recombinaison &thgr; et le « lod score » (Z) sont les deux paramètres qui permettent d'apprécier le degré de liaison génétique entre un marqueur donné et le gène muté. La fréquence de recombinaison correspond au nombre de recombinaison entre deux loci différents, rapporté au nombre total de méioses examinées. &thgr; exprimé en centimorgans (cM) s'échelonne ainsi en fonction du degré de liaison entre le gène muté et le marqueur de 0 (liaison absolue) à 0,5 (recombinaison impossible). Le « lod score » correspond au rapport entre la probabilité de liaison pour une valeur de &thgr; donnée et la probabilité d'une absence de liaison. Le calcul de cet indice, exprimé en logarithmes décimaux, fait appel à un traitement informatisé complexe, intégrant la liaison de deux (analyse bipoint), ou plusieurs marqueurs (analyse multipoint) avec le gène muté recherché. En pratique, lorsque le lod score est supérieur à + 3, il y a plus de 1 000 chances contre une, que la liaison observée ne soit pas due au hasard, et plus Z tend vers l'infini, plus le marqueur est proche du locus morbide, plus la liaison peut être considérée comme certaine. A l'inverse, un lod score égal à - 2 signifie qu'il n'y a qu'une chance contre 100 (seulement), que cette même liaison ne soit pas due au hasard.

Les dystrophies de cornée constituent des pathologies « idéales » en matière de génétique inverse. Leurs aspects biomicroscopiques et histopathologiques souvent stéréotypés, la présence d'antécédents familiaux recueillis à l'anamnèse ainsi que le mode évolutif permettent en règle un diagnostic relativement facile. Grâce au développement des techniques de biologie moléculaire (analyse de polymorphisme et séquençage de l'ADN amplifié par PCR notamment), un certain nombre de dystrophies cornéennes ont pu être étudiées sur le plan génétique et ont fait l'objet ces dernières années de nombreuses publications.

Le tableau I résume l'état actuel des connaissances concernant la génétique des dystrophies de cornée.

DYSTROPHIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES LIÉES AU CHROMOSOME 5q

Les mutations génétiques responsables des dystrophies stromales Groenouw I (granuleuse), grillagées de type I et IIIa, d'Avellino, ainsi que de la dystrophie de Reis-Bücklers ont été récemment localisées au niveau du bras long du chromosome 5 [6, 7, 8, 9]. Ces différentes mutations se situent toutes au niveau du gène βig-h3 situé dans la région 5q31 et dont le produit est la kérato-épithéline (KE) [10]. La kérato-épithéline est une protéine de 68 kilodaltons, présente aux différents stades du développement de la cornée dans l'épithélium et le stroma. Une étude expérimentale récente montre que cette protéine pourrait être impliquée dans les phénomènes de cicatrisation et de morphogénèse de la cornée [11].

Le remplacement d'une base pyrimidique (la cytosine) par la thymine au niveau de l'exon 4 de ce gène entraîne en effet la transformation du codon de l'acide aminé 124 arginine en cystéine et correspond à la mutation R124C retrouvée dans les cas de dystrophie grillagée de type I [10, 12]. La dystrophie d'Avellino (associant les caractéristiques cliniques d'une Groenouw I et d'une dystrophie grillagée), comporte quant à elle, une mutation légèrement différente au niveau du même site (R124H) [10, 13, 14, 15]. Il est à noter cependant que la mutation R124C n'est pas retrouvée pour les dystrophies grillagées de type III et IIIa. Cette dernière semble en effet selon des travaux récents être la conséquence d'une mutation intéressant une portion voisine du gène de la KE (codon 501 [9] ou 527 [16]). Une nouvelle classification des dystrophies grillagées pourrait donc ainsi être établie en fonction de la nature de la mutation du gène de la kérato-épithéline [10, 17]. Précisons enfin que certaines dystrophies grillagées de type III peuvent se transmettre sur le mode autosomique récessif.

La dystrophie de type Groenouw I correspond à une mutation du codon 555 de l'exon 12 du gène de la KE (mutation R555W) [18]. Il semble exister en outre une corrélation entre le caractère homo ou hétérozygote de la mutation et la sévérité de la dystrophie [19]. La dystrophie de Reis-Bücklers est quant à elle, la conséquence d'une mutation du codon 555 ou du 124 [20].

Une étude récente a montré que l'ensemble des mutations du gène βig-h3 survenait de façon indépendante des origines éthniques et familiales [21].

Ces recherches ont également permis une meilleure compréhension de l'histopathologie des dystrophies liées au chromosome 5. Il a en effet été démontré sur des boutons cornéens que les dépôts de kérato-épithéline observés dans ce groupe de dystrophies étaient identiques du point de vue biochimique, et que les dépôts de protéines amyloïdes observées dans la dystrophie grillagée de type I correspondraient à la portion C-terminale de la kérato-épithéline [22]. En revanche, la dystrophie gélatineuse, les dystrophies grillagées de type II et III, également caractérisées par la présence de dépôts amyloïdes, ne sont pas liées à une mutation du gène βig-h3 [23]. La dystrophie grillagée de type II s'inscrit en fait dans le cadre d'une amylose généralisée (syndrome de Meretoja) et est liée à une anomalie du gène de la Gelsoline en 9q34 [24].

DYSTROPHIE DE MEESMANN

Les bases génétiques de cette dystrophie ont récemment été élucidées grâce à une analyse génétique « classique » [25]. Cette dystrophie épithéliale, transmise sur le mode autosomique dominant, se caractérise sur le plan clinique par la présence de microkystes intraépithéliaux et l'existence d'une fragilité épithéliale excessive aboutissant à des érosions cornéennes récurrentes [26]. Du point de vue histopathologique, il a été suggéré que ces phénomènes sont la conséquence d'anomalies des cytokératines K3 et K12 spécifiquement exprimées au niveau des filaments intermédiaires du cytosquelette des cellules épithéliales cornéennes [27].

Partant de cette hypothèse, Irvine et coll. [25] ont cherché au niveau des chromosomes 12q et 17q, où se situent respectivement les gènes de K3 et K12 [28, 29], l'existence de mutations chez des patients atteints de dystrophie de Meesmann. L'analyse de liaison multipoint montrait des résultats « probants » puisqu'un lod score maximum de 7,53 avec une fréquence de recombinaison de 0 était obtenue en utilisant des marqueurs proches du gène de K12. Ces résultats viennent récemment d'être confirmés et étayés par la découverte de cinq mutations du gène K12 chez les patients atteints de dystrophie de Meesmann [30, 31].

DYSTROPHIES ENDOTHÉLIALES

La transmission sur le mode autosomique dominant est la règle pour les dystrophies endothéliales, même si quelques cas de dystrophies endothéliales congénitales héréditaires (CHED) et de dystrophies postérieures autosomiques récessives ont été décrites. Les mutations responsables ont été localisées chez de nombreux malades sur le chromosome 20. L'analyse de liaison multipoint des malades atteints de CHED retrouvait un lod score de 9,34 (avec une fréquence de recombinaison très proche de zéro) grâce à l'utilisation de deux marqueurs situés sur le chromosome 20 [32], dans une région très proche (30 cM) de celle précédemment assignée à la dystrophie postérieure polymorphe [33].

Il est donc possible, pour certains, que ces deux entités distinctes soient des expressions alléliques différentes d'un même gène responsable du fonctionnement de l'endothélium cornéen. Il parait cependant plus vraisemblable que les gènes responsables du CHED et de la dystrophie postérieure polymorphe soient différents mais situés dans la même région du chromosome 20.

DYSTROPHIE GROENOUW II

La dystrophie maculaire (Groenouw II) se transmet sur le mode autosomique récessif et correspond à un trouble de la synthèse des kératanes sulfates. Deux types, I et II ont été individualisés en fonction du taux sérique de kératane sulfate d'une part, de l'immunoréactivité kératane sulfate des cornées recueillies après kératoplastie transfixiante d'autre part [34]. La forte prévalence de cette dystrophie dans certains pays (en Islande notamment) a permis d'étudier de nombreux patients et de localiser le ou les gène(s) responsable(s) au niveau du bras long du chromosome 16 (lod score de 7,82 pour le type I, 2,50 pour le type II) [35]. Les travaux les plus récents ont permis d'aboutir à la définition d'une zone extrêmement étroite (0,1 à 0,2 cM) dans laquelle se trouve(nt) le (ou les) gènes responsables de la dystrophie de Groenouw II [36].

DYSTROPHIE DE SCHNYDER

La dystrophie cristalline de Schnyder transmise sur le mode autosomique dominant, se caractérise par la présence de dépôts de cholestérol et de phospholipides dans le stroma cornéen. Plusieurs gènes « candidats » ont été localisés au niveau du bras court du chromosome 1 (lod score égal à 8,48). L'accumulation de phospholipides et de cholestérol dans le stroma cornéen pourrait en outre relever de la même anomalie du métabolisme et du transport des lipides, que celle à l'origine de l'athérosclérose diffuse [37].

DYSTROPHIE DE THIEL-BEHNKE

Cette dystrophie de la membrane de Bowman se caractérise tout comme la dystrophie de Reis-Bücklers par la survenue d'érosions cornéennes récurrentes. Étant donné cette « parenté » évidente sur le plan clinique entre ces deux dystrophies, le gène responsable de la dystrophie de Thiel-Behnke a d'abord été recherché, en vain, sur le chromosome 5 avant qu'une recherche plus large, intéressant l'ensemble du génome, ne permette de localiser le gène « responsable » au niveau du chromosome 10 (lod score égal à 5,5, pour une fréquence de recombinaison de 0) [38].

CONCLUSION

Les progrès récents de la génétique en ophtalmologie concernent les pathologies rétiniennes, le glaucome, mais aussi la cornée. Localiser et identifier le gène causal d'une dystrophie de cornée revêt une grande importance, tant sur le plan clinique que fondamental. Il s'agit en effet de pathologies potentiellement cécitantes, mais pour lesquelles les traitements actuels (photokératectomies thérapeutiques, kératoplasties) sont souvent efficaces. Le clonage des gènes entrepris depuis quelques années pourrait permettre d'envisager à l'avenir le développement à titre diagnostic de tests génétiques de « criblage », d'aider ainsi au conseil génétique en attendant la mise au point d'une thérapie génique. Enfin, l'intérêt fondamental de ces travaux est évident, dès lors qu'ils permettent d'étendre nos connaissances concernant la pathogénie de ces pathologies rares que sont les dystrophies de cornées.

2

(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).

Figure 1. Les démarches opposées de l'analyse génétique classique (technique du gène candidat) et de l'analyse génétique inverse (technique du clonage).

Figure 2. La génétique inverse constitue un véritable clonage positionnel du gène muté. Il s'agit d'un travail de focalisation progressive qui grâce aux cartes du génome, et à l'utilisation de marqueurs génomiques liés au gène inconnu, permet de localiser géographiquement la région chromosomique contenant le gène muté et d'en effectuer le séquençage.

Figure 1.

Arbre généalogique d'une famille de dystrophies grillagées de type I (a). Les sujets malades sont représentés en gris, les sujets sains en blanc. Les carrés et les ronds indiquent respectivement les hommes et les femmes. Cette dystrophie se transmet de façon autosomique dominante à toutes les générations (I à IV). Les deux sujets atteints de la deuxième génération (II2 et II3) sont jumeaux homozygotes. Aspect biomicroscopique (b), en microscopie spéculaire (c), de la cornée du proposant III2 (flèche).



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