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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 22, N° 3  - juillet 1999
p. 364
Doi : JFO-04-1999-22-3-0181-5512-101019-ART13
L'hypertrophie congénitale de l'épithélium pigmenté rétinien : un marqueur de la polypose adénomateuse familialeL'hypertrophie congénitale de l'épithélium pigmenté rétinien : un marqueur de la polypose adénomateuse familiale
 

COMMUNICATION DE LA SFO

JFO
1999; 22: 364-370
© Masson, Paris, 1999

J. Szwarcberg(1), , J.-M. Limacher(2), , J.-P. Fricker(3), , J. Flament(1)
(1)Clinique Ophtalmologique, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 1, place de l'Hôpital, 67091 Strasbourg Cedex.

(2)Service d'Oncologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 1, place de l'Hôpital, 67091 Strasbourg Cedex.

(3)Service de Génétique Oncologique, Centre Paul Strauss, 3, rue de la Porte de l'Hôpital, 67085 Strasbourg Cedex.

SUMMARY

Congenital hypertrophy of retinal pigment epithelium: a marker in familial adenomatous polyposis

J.Szwarcberg, J.-M.Limacher, J.-P.Fricker, J.Flament

Purpose

Familial adenomatous polyposis (FAP) is an inherited autosomal dominant disorder with marked propensity for malignant transformation. The potential for congenital hypertrophy of retinal pigment epithelium (CHRPE) as a phenotypic marker for this disease is recognized.

Material and methods

We report our investigations in 11 families with familial adenomatous polyposis. CHRPE characteristics were described and the relations between genotype and phenotype and those between CHRPE and severity of FAP are discussed.

Discussion

All members of the family should undergo retinal examination at the earliest age possible. The results give an indication of the severity of the intestinal disease and allow an approximate localization of the mutation in the coding sequence, leading to a more rapid genetic analysis.

Key words : Familial adenomatous polyposis. , Gardner's syndrome. , Turcot's syndrome. , Congenital hypertrophy of retinal pigment epithelium. , APC gene.

RÉSUMÉ


L'hypertrophie congénitale de l'épithélium pigmenté rétinien : un marqueur de la polypose adénomateuse familiale

La polypose adénomateuse familiale (PAF) est une maladie digestive à hérédité autosomique dominante dont la transformation maligne est inéluctable. Cette étude concerne l'hypertrophie congénitale de l'épithélium pigmentaire (HCEPR) qui est un marqueur clinique reconnu de cette pathologie. Les auteurs rapportent les conclusions d'une enquête portant sur onze familles atteintes de PAF. Ils décrivent les caractéristiques de l'HCEPR dans ce cadre, précisent les relations entre génotype et phénotype et celles reliant l'HCEPR au degré de sévérité de la PAF. Ainsi, l'examen du fond d'Sil à la recherche de ce marqueur qu'est l'HCEPR, doit-il être effectué très précocement chez tout membre d'une famille vectrice de PAF. En outre, il semble refléter le degré de sévérité de la maladie digestive et il autorise une localisation approximative de la mutation sur la séquence codante du gène APC qui implique une réalisation plus rapide de l'analyse génétique.

Mots clés : Polypose adénomateuse familiale. , syndrome de Gardner. , syndrome de Turcot. , hypertrophie congénitale de l'épithélium pigmentaire rétinien. , gène APC.


INTRODUCTION

L'incidence du carcinome colo-rectal augmente régulièrement dans les pays développés, à l'exception du Japon, et ce cancer représente actuellement la seconde cause de néoplasie et de mortalité par cancer viscéral, tous sexes confondus [1].

Parmi les diverses étiologies du carcinome colo-rectal, les syndromes tumoraux intestinaux héréditaires (STIH) ont été reconnus par les cliniciens depuis le début du siècle. Ils méritent une attention particulière puisqu'ils constituent un groupe à haut risque dans lequel une intervention prophylactique est réalisable.

La polypose adénomateuse familiale (PAF) fait partie des STIH, se transmet sur le mode autosomique dominant et en l'absence de traitement, le patient décède vers 40 ans. Sous ce terme sont regroupées trois entités cliniques : la polypose familiale recto-colique, le syndrome de Gardner et le syndrome de Turcot. Ils sont tous trois l'expression phénotypique d'une mutation génétique commune du gène APC.

Notre étude concerne l'hypertrophie congénitale de l'épithélium pigmentaire (HCEPR) dont la valeur statistique comme marqueur précoce de cette maladie est étudiée depuis les années 80. Nous présentons les conclusions d'une étude portant sur 11 familles atteintes de PAF, précisons les relations entre génotype et phénotype et celles reliant l'HCEPR au degré de sévérité de la PAF puis comparons ces résultats aux données de la littérature.

SUJETS ET MÉTHODES

Notre étude, réalisée en 1997, a concerné 11 familles dont un membre au moins présentait une PAF diagnostiquée de manière certaine par voie endoscopique, et chez qui une analyse génétique avait généralement été effectuée. Vingt-six patients ont été examinés. Parmi ceux-ci, 16 présentaient une PAF (PAF+) et se répartissaient en 9 femmes et 7 hommes.

Le recueil des données a fait appel à une fiche préétablie comportant diverses informations. Elles concernaient entre autres les antécédents personnels et familiaux de PAF, l'éventuel diagnostic génétique et l'examen ophtalmologique détaillé comprenant la meilleure acuité visuelle corrigée, l'examen biomicroscopique, l'ophtalmotonus et le fond d'Sil au verre à trois miroirs après dilatation pupillaire. Les anomalies pigmentaires ont été reportées sur un schéma et parfois photographiées. Un arbre généalogique simplifié a été réalisé pour chaque famille (figure 3).

Nous avons classé la PAF sous 3 formes cliniques :

  • forme diffuse (ou classique) : développement des polypes dans la seconde décennie, nombre supérieur à 100, cancérisation vers la troisième ou quatrième décennie,
  • forme atténuée : développement et cancérisation des polypes 15 ans plus tard, nombre inférieur à 100,
  • forme profuse : développement et cancérisation plus précoces, nombre supérieur à 1 000.

Parallèlement, toutes lésions d'HCEPR bilatérales ou supérieures à quatre sur un même Sil ont été considérées comme positives (HCEPR+).

RÉSULTATS

Les formes cliniques de polyposes recto-coliques

L'âge moyen du diagnostic de PAF est de 30 ans (minimum 5 ans, maximum 60 ans). Parmi nos 11 familles, les formes cliniques étaient réparties comme suit :

  • 2 formes atténuées (familles II et III),
  • 7 formes diffuses (ou classiques) (familles I, IV, VI, VII, VIII, X et XI),
  • 2 formes profuses (familles V et IX), dont la fréquence est estimée entre 10 et 15 %. Elles représentent, dans cette étude, une proportion légèrement plus importante.

Les formes familiales concernaient 8 familles sur 11 et seules les proposants des familles III, IV et XI semblaient présenter une néomutation se manifestant par une PAF survenant en dehors de tout contexte familial.

Seul un sujet (famille XI) présentait un syndrome de Gardner associant outre les polypes coliques, des ostéomes crâniens et mandibulaires, des anomalies dentaires et des tumeurs desmoïdes abdominales de type 2 (tableau II).

Le fond d'Sil : l'HCEPR de la PAF

Notre étude concerne une petite population et aucune statistique fiable n'est réellement exploitable. Toutefois de grandes lignes s'en détachent.

La présence d'HCEPR n'est liée ni au sexe, ni à l'âge et elle persiste après traitement chirurgical.

Selon les caractéristiques rappelées précédemment, ces lésions touchaient 12 des 16 patients porteurs de PAF ainsi que 3 sujets à risque pour lesquels le diagnostic endoscopique n'a pas encore été réalisé (tableau I). L'HCEPR a été visualisée chez pratiquement tous les patients porteurs de polypose recto-colique diffuse ou profuse (familles I, V, VI, VII, VIII, IX et X). Chez les sujets présentant une polypose de forme atténuée (familles II et III), les anomalies pigmentaires étaient absentes ou en nombre non significatif. L'HCEPR n'a pas été retrouvée parmi les sujets indemnes de PAF (tableau I). Parmi les anomalies observées, les plus nombreuses étaient arrondies, avec des bords irréguliers et nets, parfois soulignés par une zone de dépigmentation. Quelques lésions linéaires ont également été visualisées (famille V). Les sujets des familles I, V, VII, VIII, IX et X dont nous avons pu observer le fond d'Sil, présentaient par ailleurs une ou plusieurs lésions de taille généralement moyenne (entre 1/4 et 1/2 diamètre papillaire (DP)), de forme ovalaire, coiffées, au niveau d'un de leur pôle par une zone de dépigmentation en « queue de poisson » (figure 1). D'après plusieurs études, ces aspects morphologiques sont spécifiques de la PAF et nous ne les avons effectivement rencontrés que chez les patients présentant une PAF de forme diffuse ou profuse.

La majorité des anomalies était très pigmentée de manière homogène. Nous avons par ailleurs noté la présence de zones de dépigmentation au sein même des plages les plus grandes (familles I et IX) ou même de plages totalement dépigmentées (famille V) (figure 2).

Les plus fréquentes étaient punctiformes, de petite taille (< 1/8 de DP) et les lésions les plus grandes atteignaient 1/3 de DP (famille VIII).

La localisation des lésions d'HCEPR était principalement périphérique et correspondait aux anomalies les plus petites. Les plages les plus larges se situaient au niveau du pôle postérieur (familles I et IX) ou en moyenne périphérie (familles V, VII, VIII et X).

Corrélation géno-phénotypique

Notre étude précise les relations entre génotype et phénotype et celles reliant l'HCEPR au degré de sévérité de la PAF.

Il apparaît que les formes classiques et sévères sont effectivement associées à la présence de lésions d'HCEPR en nombre et en localisation statistiquement significatifs. Les analyses génétiques réalisées actuellement chez six de ces familles (I, V, VI, VIII, IX et XI) ont retrouvé des mutations siégeant sur la partie proximale de l'exon 15 et concernant respectivement les codons 1105, 1380, 1061, 1061, 1309 et 1551 du gène APC. Pour ces six familles, la présentation clinique de la polypose recto-colique (classique pour la première, la sixième, la huitième et la onzième, profuse pour la cinquième et la neuvième) correspondait donc au diagnostic génétique (figure 4).

La découverte de lésions d'HCEPR compatibles avec la PAF chez deux enfants dont le statut endoscopique était encore inconnu (familles VIII et X), a permis d'évoquer un diagnostic de PAF avec une très forte probabilité et d'orienter ainsi ces jeunes patients vers une équipe médicale rompue à la prise en charge de ce type de pathologie.

Les caractéristiques des examens du fond d'Sil ont été transmises aux laboratoires d'analyse génétique et vont permettre de focaliser l'étude sur la séquence codante où se situe probablement l'anomalie. Ainsi, un gain de temps, un coût moindre et un dépistage plus large seront obtenus.

L'existence de tumeurs desmoïdes de type 2 (idiopathiques) chez le proposant de la famille XI renforce les données concernant la relation génotype-phénotype (figure 4).

La présence de tumeurs desmoïdes de type 1 (post-chirurgicales) (famille V) ne remet pas en cause le diagnostic puisqu'une corrélation négative n'a été mise en évidence qu'entre l'HCEPR et les tumeurs desmoïde de type 2.

Le tableau II présente une synthèse des familles examinées dans le cadre de cette étude.

DISCUSSION

L'HCEPR, décrite initialement en 1980 dans le syndrome de Gardner [2], été depuis également rapportée dans la polypose familiale recto-colique et le syndrome de Turcot [3]. Suite à de nombreux travaux, tant épidémiologiques que statistiques, génétiques et anatomo-cliniques, ces trois syndromes héréditaires, hier séparés, sont aujourd'hui regroupés dans le cadre nosologique commun de la polypose adénomateuse familiale. Ils sont l'expression phénotypique d'une anomalie génétique commune du gène APC dont la transmission est autosomique dominante [4, 5, 6].

La polypose adénomateuse familiale intéresse 1 nouveau-né sur 7 500 à 10 000 sans prédominance de sexe [4, 7], sa prévalence est estimée à 1 pour 30 000 [6] et elle est à l'origine de 1 % des cancers colo-rectaux [5].

Dans sa forme classique, les polypes coliques se développent à partir de la seconde décennie, se cancérisent 15 ans après et en l'absence de traitement, le patient décède vers 40 ans [7]. Trois formes cliniques de PAF (atténuée, diffuse (classique) et profuse) ont été décrites en fonction de la précocité du développement des polypes coliques, de leur nombre et de l'âge moyen d'apparition du cancer colo-rectal. Elles sont directement liées à la localisation de la mutation sur la séquence codante.

Il est également important de noter l'existence de formes sporadiques, spontanées, représentant jusqu'à un tiers des cas [6, 8], qui correspondent à des néo-mutations. Dans notre étude, 3 proposants sur 11 présentaient ce type de mutation. Ces formes surviennent donc en dehors de tout contexte familial de PAF et très souvent le diagnostic en est tardif, au stade de cancer colo-rectal, de polypes duodénaux et de manifestations extracoliques [8].

Le dépistage et le diagnostic reposent tous deux sur l'examen endoscopique du rectum et du colon. Le traitement doit être proposé dès l'âge de 15-20 ans et il est basé sur la colectomie totale avec conservation rectale [3, 4].

Longtemps considéré comme une entité propre, de nombreuses études épidémiologiques, statistiques et génétiques tendent à redéfinir le syndrome de Gardner comme celui d'une PAF comportant des manifestations extracoliques localisées, entre autres, au niveau dentaire, biliaire, thyroïdien, osseux, musculaire et cutané [9]. Le syndrome de Turcot associe cliniquement polypose intestinale et lésions du système nerveux central à type de néoplasies embryonnaires d'origine neuro-ectodermique [10].

Depuis 1987, on sait que le gène responsable de la PAF se situe sur le bras long (q) du chromosome 5 et plus précisément au niveau de la bande q21-q22 [11, 12] (figure 4). En 1991, le gène lui-même, dénommé APC (Adenomatous Polyposis Coli) a été identifié et séquencé par deux équipes [7, 13]. Ce gène comporte environ 310 kb [7] et sa séquence codante est constituée de 15 exons, qui comprennent 8 535 paires de bases [19] (figure 4). La protéine APC contient 2 844 acides aminés majoritairement hydrophiles [7, 14].

Devant la transformation maligne inéluctable de la PAF, la recherche d'un marqueur phénotypique simple d'accès a fait l'objet de nombreux travaux, afin d'identifier au plus tôt les sujets porteurs de l'anomalie génétique.

L'HCEPR correspond à une entité anatomo-clinique du fond d'Sil, le plus souvent aisément visualisable en biomicroscopie à l'aide d'un verre de contact à trois miroirs. Elle est caractérisée par la présence de zones d'anomalie pigmentaire dont les plus fréquentes sont hyperpigmentées. La taille et la couleur de ces pigmentations ne semblent liées ni à l'âge, ni au sexe, ni à la puberté [15].

Actuellement, un consensus se dégage de la littérature pour considérer que l'HCEPR n'est statistiquement significative qu'à partir de 4 éléments observés au niveau d'un Sil, surtout lorsqu'elle n'est pas bilatérale [16, 17]. Il semble que sa corrélation avec la PAF soit d'autant plus forte que ses éléments sont nombreux [6]. Chez les sujets atteints de PAF, l'HCEPR est présente en moyenne dans 65 % des cas (de 15 % à 100 %) [18]. En utilisant les critères d'inclusion mentionnés plus haut et à la lecture de multiples études [16, 17, 18, 19, 20, 21, 22], la spécificité se situe entre 88 et 100 % (taux de faux positifs bas) mais la sensibilité varie de 66 à 85 % (taux de faux négatifs élevé) et la valeur prédictive atteint 92 % [23]. Nos résultats sont conformes à ces valeurs (tableau I). Dans la population générale, la fréquence de l'HCEPR est évaluée entre 2 et 33 % et varie selon les critères d'inclusion choisis [19]. Cependant, l'aspect morphologique est significatif, permettant de différencier cliniquement l'HCEPR de la PAF de celle de la forme idiopathique qui ne représente pas un marqueur de gène (tableau III).

A ce jour, la présence de telles lésions correspond à une anomalie génétique située dans une zone critique du gène APC que l'on peut actuellement localiser entre l'exon 10 (codon 312) et la partie proximale de l'exon 15 (codon 1444 ou 1494), alors que son absence est liée à une localisation de la mutation entre les exons 1 à 9 d'une part et entre l'exon 1445 ou 1495 et l'exon 2621 situé sur la partie distale de l'exon 15 d'autre part (figure 4) [5, 22, 23, 24, 25, 26].

Par ailleurs, il semble exister une corrélation négative entre l'HCEPR et les tumeurs desmoïdes : en présence d'HCEPR (mutation située avant le codon 1444), ces tumeurs sont moins fréquentes (environ 10 % de risque) alors qu'une mutation située après le codon 1444 se manifeste par une grande fréquence de tumeurs desmoïdes spontanées de groupe 2 et par l'absence d'HCEPR (figure 4) [20, 23].

Au travers de la figure 4, nous avons tenté de représenter de manière schématique les relations génotypes-phénotypes décrites jusqu'ici dans la littérature, en s'attachant à la polypose colo-rectale, l'HCEPR et enfin les tumeurs desmoïdes spontanées de type 2. Ce schéma est le reflet des connaissances actuelles concernant la structure du gène APC ; il est bien entendu sujet à modifications.

Au total, l'existence ou non d'HCEPR permet de cerner la position de l'anomalie génétique, d'évaluer ainsi la sévérité potentielle de la PAF au niveau colique et d'orienter l'analyse génétique sur une séquence codante limitée, permettant un gain de temps appréciable.

CONCLUSION

Bien que présentes dans la population générale, les anomalies d'HCEPR retrouvées chez nos patients s'en détachent par plusieurs aspects : leur nombre supérieur à 4, leur bilatéralité, leurs bords irréguliers et la présence de lésions ovalaires coiffées au niveau d'un de leur pôle par une zone de dépigmentation en « queue de poisson ». Ces particularités sont conformes aux données de la littérature et permettent, associées au degré de sévérité de la maladie intestinale, d'évaluer la position de la mutation sur la séquence codante du gène APC.

Ainsi, l'examen du fond d'Sil à la recherche d'HCEPR, examen non invasif, peu onéreux, reproductible et de réalisation aisée, doit-il être effectué très précocement chez tout membre d'une famille vectrice de PAF en raison de sa valeur statistiquement démontrée de marqueur de cette maladie avant même le développement de tout polype. En outre, il permet de visualiser un oedème papillaire évocateur d'une tumeur du système nerveux central, il semble refléter le degré de sévérité de la maladie digestive et il autorise une localisation approximative de la mutation sur la séquence codante du gène APC qui implique une réalisation plus rapide de l'analyse génétique.


(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).


(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).

9

(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).

Figure 1.

Rétinographie (famille I) Lésions d'HCEPR ovalaires avec dépigmentation polaire en queue de poisson.

Rétinographie (famille I) Vaste lésion d'HCEPR avec zones dépigmentées en son sein.

Figure 3. Arbre généalogique simplifié de la famille VIII (PRC = polypose recto-colique ; figure pleine = cancer ou PRC ; /= sujet décédé ; petit cercle vide = HCEPR- ; petit cercle plein = HCEPR+ ; l'âge auquel le diagnostic a été réalisé suit ce dernier).

Figure 4. Gène APC et relation génotype-phénotype [2, 20, 22, 23, 24, 25, 26].



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