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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 23, N° 5  - juin 2000
p. 501
Doi : JFO-06-2000-23-5-0181-5512-101019-ART78
dossier thématique : table ronde sur la biodisponibilité

Les voies de pénétration endoculaire
 

O. Dupin [1], C. Trinquand [1]
[1] Laboratoire Chauvin, Le Millénaire, BP 1174, F-34009 Montpellier Cedex 1.

Abstract
Ocular drug penetration

The study of ocular drug penetration may take into account many factors connected to the ophthalmic route specificity: anatomical barriers of the eye, solubility, molecular weight and eyedrops concentration.

The factors influencing ocular drug penetration are reviewed.

The broad outlines of research focuses now on an increase of the bioavailability, a best tolerability and a reduction of systemic effects of drugs.

Abstract
Les voies de pénétration endoculaire

L'étude de la pénétration des médicaments à visée oculaire implique la prise en compte de nombreux paramètres liés à la spécificité de la voie ophtalmique, comme les barrières anatomiques de l'oeil, la solubilité, la taille moléculaire et la concentration du collyre.

Les facteurs susceptibles d'influer sur la pénétration oculaire sont décrits dans cette revue. Actuellement, les axes de recherche s'orientent vers une optimisation de la biodisponibilité, une meilleure tolérance oculaire et une réduction d'éventuels effets systémiques des médicaments.


Mots clés : Pénétration oculaire. , pharmacocinétique. , biodisponibilité.

Keywords: Ocular penetration. , pharmacokinetics. , bioavailability.


Les principales formulations thérapeutiques [ [1]]

L'utilisation de médicaments à visée ophtalmique remonte à l'antiquité; en témoignent les représentations graphiques des tout premiers collyres en Égypte ancienne.

Au cours de la deuxième partie du xx

e

siècle, l'histoire des médicaments oculaires a été longtemps associée au développement et à la mise sur le marché de nouveaux principes actifs, comme les corticoïdes, les antibiotiques ou les béta-bloquants.

Pendant ces dix dernières années, une meilleure compréhension des mécanismes de pénétration endoculaire a permis de mettre en évidence certaines problématiques liées à la spécificité du passage oculaire, en termes de solubilité, de taille moléculaire, mais aussi de viscosité du collyre. À l'instar de tous les sites d'application des médicaments, la voie ophtalmique comprend des systèmes d'élimination naturels qui abrègent fortement le temps de séjour à la surface de l'oeil.

Ce sont également des questions de stabilité et de stérilité qui ont tout d'abord fait l'objet d'une attention plus particulière.

En effet, le développement de nouveaux médicaments oculaires est beaucoup plus complexe et délicat à mettre au point que cela ne pourrait le laisser paraître, ce qui implique une recherche galénique de pointe. De plus, de par le nombre restreint de nouvelles molécules, les efforts de recherche s'orientent vers une optimisation des formulations.

Classiquement, les médicaments oculaires sont appliqués directement au contact de l'oeil. Ils peuvent être également injectés en périoculaire ou en intraoculaire.

Les suspensions

Les suspensions sont souvent employées en ophtalmologie pour l'administration de substances peu solubles. L'adjonction d'un principe actif sous forme sèche à une solution, appelé excipient, a permis dans un premier temps de traiter les pathologies oculaires.

Au cours de l'instillation, l'étalement des particules peut induire un phénomène irritatif par abrasion de l'épithélium cornéen et stimulation des nerfs sensoriels. Cette irritation déclenche un larmoiement et un clignement réflexe. Le pouvoir irritant d'une suspension dépend de la forme et des dimensions de la particule.

Les formes aqueuses

L'optimisation de la solubilité des principes actifs par des processus chimiques et notamment tensioactifs permet de nos jours de mettre au point des collyres en solution et donc d'améliorer la tolérance des préparations ophtalmiques.

Les pommades

De par leur temps de contact prolongé, elles sont largement utilisées dans les infections bactériennes et virales du segment antérieur.

Les gels

Afin de prolonger le temps de contact des molécules au niveau de la surface cornéo-conjonctivale, l'association de viscosifiants, tels que le carbopol, a permis de mettre au point des collyres à libération prolongée.

Les injections

Les injections sous-conjonctivales permettent, dans le cas de certains antibiotiques comme les aminosides et les beta-lactamines, d'obtenir des concentrations efficaces au niveau du segment antérieur. Dans le cas de l'endophtalmie, la majorité des antibiotiques pénètre mal dans le vitré, ce qui nécessite le recours aux injections intra-vitréennes.

Les inserts

Les premiers inserts solides ont fait leur apparition dès le xix

e

siècle : il s'agissait de carrés de papier filtre imprégnés d'atropine ou de pilocarpine. Cependant, la mise en place d'un petit disque ovale de la taille d'un grain de riz n'est pas toujours bien tolérée par le patient qui ressent habituellement une sensation de corps étranger. L'expulsion précoce des inserts constitue également un facteur limitant non négligeable.

Aspects anatomiques et physiologiques

Deux barrières anatomiques limitent la diffusion des médicaments dans l'oeil : la cornée, et la barrière hémato-oculaire, composée d'endothéliums capillaires et d'épithéliums tissulaires [ [2]].

La barrière cornéenne

Elle présente trois composantes successives de polarité différente : un épithélium lipophile, accessible à des formes non ionisées, un stroma hydrophile caractérisé par une affinité pour les formes ionisées, et un endothélium, qui présente les mêmes caractéristiques que l'épithélium.

La barrière hémato-aqueuse

Au niveau des procès ciliaires, les échanges se font par transfert passif lors de la sécrétion d'humeur aqueuse, à travers les pores de l'endothélium et de l'épithélium ciliaire. À partir des capillaires, la diffusion des médicaments apparaît plus facile dans l'humeur aqueuse que dans le vitré ; des échanges se font également entre l'humeur aqueuse et le vitré par diffusion à travers la zonule et la hyaloïde, expliquant une plus grande concentration de principes actifs dans le vitré antérieur que dans le vitré postérieur après une administration systémique.

Les barrières chorio-rétinienne et hémato-rétinienne

Au niveau rétinien, les barrières sont plus sélectives, et laissent passer uniquement les petites molécules. À l'état physiologique, peu de médicaments traversent la barrière hémato-rétinienne, des capillaires vers le vitré, sauf dans les cas de diabète, d'hypertension artérielle maligne ou d'oedème maculaire.

La pharmacocinétique

L'étude du devenir d'un médicament dans l'oeil dès son administration nous apporte de précieux renseignements sur son comportement, ce qui permet d'affiner la posologie, de préciser l'influence éventuelle de thérapeutiques associées et donc d'apprécier les nouvelles formes galéniques en cours de développement [ [3]].

L'absorption intra-oculaire

La prise en compte tout d'abord des facteurs physico-chimiques, dans l'élaboration d'un collyre apparaît primordiale [ [4]] :

La solubilité

Le ratio entre la lipophilie et l'hydrophilie d'un principe actif est très important : un médicament liposoluble diffusera rapidement à travers l'épithélium cornéen, tandis qu'une molécule hydrophile aura une pénétration facilitée à travers le stroma et l'humeur aqueuse. Un exemple de pénétration cornéenne optimisée est celui d'un précurseur de l'épinéphrine, la dipivéphrine.

Le poids moléculaire

Les substances de faible poids moléculaire diffusent facilement ; à contrario les molécules d'un poids moléculaire élevé, comme la polymyxineB, sont utilisées exclusivement pour leur activité de surface.

Concentration

L'instillation d'un principe actif à une forte concentration induit une augmentation de sa vitesse d'absorption, maintient ou prolonge le temps de contact, et donc accroît la dose totale absorbée. La plupart des collyres à notre disposition ont des concentrations allant de 0,1 à 2 %, ce qui correspond, par instillation, à une quantité de principe actif de l'ordre du microgramme.

La distribution intra-oculaire
Après instillation

Le principe actif est distribué au niveau des structures tissulaires de proximité telles que l'iris, le corps ciliaire, et le vitré. La mélanine localisée au niveau de l'iris et des procès ciliaires joue un rôle majeur dans le stockage de certaines molécules, suivi d'un relargage du médicament dans l'humeur aqueuse. Une liaison aux protéines de l'humeur aqueuse ou du vitré constitue également une limitation à la diffusion du produit au niveau du site actif.

Après injection locale ou loco-régionale

Après injection sous-conjonctivale, latéro ou rétro-bulbaire, le principe actif diffuse de plusieurs façons :

  • dans la chambre antérieure par la cornée, la racine de l'iris et les corps ciliaires,
  • dans le vitré par voie sclérale, au niveau de la cornée par rétrodiffusion,
  • dans la circulation générale par les capillaires conjonctivaux et nasaux.

L'injection intra-vitréenne entraîne une diffusion vers la chambre antérieure et vers la rétine.

Après administration systémique

Les médicaments administrés par voie générale diffusent dans les structures oculaires à travers les barrières hémato-oculaires ou par transport actif dans les épithéliums. Les thérapeutiques les plus utilisées sont les antibiotiques à pénétration intracamérulaire [ [5]] ; par contre, dans le cas d'endophtalmie, de part leur faible pouvoir de diffusion vers le vitré, il est habituel de recourir à des injections intra-vitréennes.

Le métabolisme oculaire

Des systèmes enzymatiques ont été mis en évidence au niveau de l'oeil ; il s'agit le plus souvent d'enzyme de biotransformation, comme pour la pilocarpine, métabolisée par l'acétylcholinestérase.

L'étude du métabolisme intra-oculaire est intéressante, dans la mesure où l'utilisation d'une pro-drogue, de plus grande affinité pour l'épithélium cornéen, permet d'obtenir avec des doses nettement plus faibles une efficacité équivalente à la molécule de référence.

L'élimination

Après diffusion et métabolisme, l'élimination du principe actif se fait essentiellement par voie systémique, par passage de la barrière hémato-oculaire au niveau de l'uvée antérieure. L'humeur aqueuse constitue également une voie d'élimination, limitée probablement aux molécules ayant une forte affinité pour les protéines tissulaires.

La demi-vie moyenne d'élimination varie entre une à trois heures. Après injection intra-vitréenne, l'élimination de certains principes actifs, tels que le ganciclovir par exemple, peut être très lente.

La biodisponibilité
L'évaluation

L'analyse du comportement pharmacocinétique d'une molécule est basée sur l'évolution de sa concentration en fonction du temps au niveau des différents tissus et compartiments oculaires (humeur aqueuse et vitré). La biodisponibilité correspond à la fraction de la dose administrée qui atteint le compartiment cible.

L'intérêt

Ce paramètre, corrélé à l'activité pharmacologique et à la tolérance, est pris en compte dans le choix de la concentration d'une nouvelle formulation, voire de la posologie.

Les applications

L'optimisation de la biodisponibilité permet de mettre à la disposition du corps médical, par exemple, de nouvelles thérapeutiques à libération prolongée [ [6]], [ [7]] ; ces dernières sont le plus souvent caractérisées par des quantités initiales beaucoup plus faibles de principe actif, associées à une diminution potentielle des effets indésirables systémiques.

Par exemple, les gels formés par activation sont des solutions qui gélifient au contact de la surface de l'oeil, après instillation ; cette transition de phase peut être déclenchée par une variation de pH, une élévation de température ou par la présence d'ions dans le film lacrymal. Les nanoparticules, quand à elles, piègent un principe actif à l'intérieur de particules de petite taille, et permettent également de prolonger le temps de contact précornéen [ [8]].

Les voies d'administration
La voie transcornéenne

C'est la voie privilégiée, recherchée lors de l'administration d'un topique oculaire : 80 % de la quantité qui pénètre le fait par cette voie. Cependant, les facteurs précornéens freinent considérablement la biodisponibilité des collyres : en effet 1 à 3 % seulement de principe actif pénètre dans l'humeur aqueuse et les tissus oculaires directement à travers l'épithélium conjonctival puis cornéen.

La voie conjonctivo-lymphatique

Négligeable à l'état physiologique, elle devient significative en cas d'hyperhémie et d'inflammation favorisant la diffusion du principe actif vers le globe oculaire.

Les injections intra-oculaires

En cas d'infection sévère du globe, à type d'endophtalmie ou de rétinite à cytomégalovirus (CMV), l'utilisation d'antibiotiques ou d'antiviraux par voie intra-vitréenne permet d'atteindre des concentrations efficaces au niveau du vitré et de la rétine. La mise au point d'un antiviral à libération prolongée, sous forme d'implant, permet pendant plusieurs mois, une libération constante du principe actif [ [9]].

Conclusion

Grâce à une meilleure connaissance des spécificités des barrières oculaires, la mise au point de nouvelles thérapeutiques ophtalmiques, notamment à libération prolongée, nécessite l'association de la galénique, de la pharmacologie mais aussi de la pharmacocinétique.

Aujourd'hui, les axes principaux de recherche s'orientent vers une meilleure disponibilité, une optimisation de la tolérance oculaire et une diminution des éventuels effets systémiques.

Remerciements : Virginie Masson, Laboratoire Chauvin, Montpellier, France. Chantal Sebastian, Laboratoire Chauvin, Montpellier, France

Références

[1]
Heilman K. Therapeutics systems for local use. In: Heilman K. Pattern specific drug delivery: concept and development. Stuttgart: G Thieme; 1978. p. 60-92.
[2]
Grass GM, Robinson JR. Mechanisms of corneal drug penetration I: in vivo and in vitro kinetics. J Pharm Sci 1988;77:3-14.
[3]
Järvinen K, Järvinen T, Urtti A. Ocular absorption following topical delivery. Adv Drug Deliv Rev 1995;16:3-19.
[4]
Worakul N, Robinson JR. Ocular pharmacokinetics/pharmacodynamics. Eur J Pharm and Biopharm 1997;44:71-83.
[5]
Tod B, Chaine G, Oliary J, Mezzanotte F, Tod M, Petitjean O. Pénétration du céfixime dans la chambre antérieure de l'oeil humain. J Fr Ophtalmol 1991;14:477-480.
[6]
Buri P, Gurtler F. Les formes ophtalmiques à action prolongée. In: Van Ooteghem M, coord. Préparations ophtalmiques. Paris : Technique et Documentation - Lavoisier; 1995. p.127-203.
[7]
Le Bourlais CA, Treupel-Acar L, Rhodes CT, Sado PA, Leverge R. New ophthalmic drug delivery systems. Drug dev ind pharm 1995;21:19-59.
[8]
Marchal-Heussler L, Sirbat D, Hoffman M, Maincent Ph. Nanocapsules de ß-bloquants : un nouveau vecteur de médicaments en ophtalmologie. J Fr Ophtalmol 1991;14:371-375.
[9]
Lehoang P, Cassoux N, Guex-Crosier Y. Technique d'implantation du Dispositif Intra-Vitréen (DIV) de ganciclovir. J Fr Ophtalmol 1997;20:163-165.




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