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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 23, N° 5  - juin 2000
p. 505
Doi : JFO-06-2000-23-5-0181-5512-101019-ART80
dossier thématique : table ronde sur la biodisponibilité

Moyens d'amélioration de la biodisponibilité pour la voie topique
 

D. Sirbat [1], L. Marchal-Heussler [2], M. Hoffman [3], P. Maincent [3]
[1] Cabinet d'Ophtalmologie, 15 rue du Dôme, F-67000 Strasbourg.
[2] Novartis Pharma AG, Bâle, Suisse.
[3] Laboratoire de Pharmacie Galénique et Biopharmacie, Faculté de Pharmacie, F-54000 Nancy.

Abstract
Ways to improve ocular bioavailability for topical applications

The anatomical, physiological and pharmacological properties of the eye explain the short pre-corneal residence time and the poor bioavailability of most eye-drop solutions. Many approaches have been proposed to increase ocular bioavailability of drugs. Most eye-drops include a viscosity agent in their formulation to significantly prolong residence time although the increased viscosity is limited due to patient discomfort. More recent developments include biodegradable inserts, eye-drop based on cyclodextrins, liposomes or nanoparticles.

Abstract
Moyens d'amélioration de la biodisponibilité pour la voie topique

Les particularités anatomiques, physiologiques et pharmacologiques de l'oeil sont à la base d'un faible temps de résidence pré-cornéen et d'une faible biodisponibilité de la plupart des collyres. De nombreux artifices galéniques ont été utilisés pour améliorer l'absorption oculaire des principes actifs malgré ces obstacles. La plupart des collyres contiennent un agent viscosifiant qui permet de prolonger le temps de résidence pré-cornéen mais cette approche est limitée par l'inconfort engendré par l'augmentation de viscosité. Des techniques plus récentes ont fait appel aux inserts solides lentement biodégradables et à des formes encore en développement à base de cyclodextrines, de liposomes ou de nanoparticules.


Mots clés : Biodisponibilité oculaire. , prodrogues. , viscosifiants. , cyclodextrines. , inserts. , nanoparticules. , nanocapsules.

Keywords: Ocular bioavailability. , prodrugs. , viscosifiers. , cyclodextrins. , inserts. , nanoparticles. , nanocapsules.


INTRODUCTION

Les collyres représentent l'une des formes pharmaceutiques les plus anciennes. On en retrouve déjà mention dans le papyrus d'Ebers. Toutefois ce n'est que pendant les 30 dernières années que les progrès de la pharmacologie, de la physiologie et de l'anatomie des structures oculaires ont permis de mieux cerner les mécanismes de passage transcornéen des principes actifs et partant d'y répondre en proposant des formes pharmaceutiques optimisées.

Les particularités anatomiques (convexité de la cornée, surface cornéenne réduite, cinétique de renouvellement du liquide lacrymal), physiologiques et pharmacologiques (la résistance majeure à la traversée de la cornée se trouve au niveau de l'épithélium cornéen lipophile, la cornée ayant une structure sandwich lipophile-hydrophile-lipophile...) expliquent d'une part le faible temps de résidence pré-cornéen des molécules utilisées en ophtalmologie et d'autre part la faible pénétration intra-oculaire des dites molécules ainsi que leur importante évasion systémique. Les efforts de l'industrie pharmaceutique vont tenter de lever ou contourner ces différents obstacles et sont actuellement orientés principalement dans deux axes à savoir l'accroissement du temps de résidence et la facilitation de la traversée vers les récepteurs intra-oculaires.

LA BIODISPONIBILITÉ

La biodisponibilité oculaire traduit de façon indissociable à la fois la quantité de principe actif susceptible d'atteindre les structures intra-oculaires ainsi que la vitesse avec laquelle ces structures sont atteintes. L'amélioration de la biodisponibilité est complexe en ophtalmologie du fait de la dualité de la nature physico-chimique de la surface oculaire, essentiellement de nature hydrophile pour la conjonctive qui de surcroît offre une surface de contact de 17 cm

2

et de nature lipophile pour la cornée dont la surface de contact n'est que de 1 cm

2

. Cette particularité explique l'importante évasion systémique des principes actifs ophtalmologiques et le souci constant de la recherche biopharmaceutique de les limiter en accroissant la biodisponibilité. Ces effets systémiques peuvent parfois entraîner des effets indésirables conséquents.

La réponse actuelle à ces questions consiste essentiellement soit à modifier la structure chimique du principe actif (prodrogues) soit à optimiser les formulations galéniques des présentations pharmaceutiques ou à proposer des formulations innovantes originales.

MOYENS D'AMÉLIORATION DE LA BIODISPONIBILITÉ
Occlusion digitale

Ce moyen simple proposé par T. J. Zimmerman, à portée de tout un chacun, permet d'augmenter le temps de résidence pré-cornéen et de réduire les effets systémiques comme cela a été démontré avec l'isoprénaline [ [1]].

Approche chimique

Elle consacre le champ novateur et très prometteur des prodrogues. Elle consiste à favoriser la pénétration transcornéenne d'une substance en la rendant plus lipophile par fixation covalente d'un groupement qui sera hydrolysé par les enzymes naturellement présentes dans la cornée (estérases...). Le premier exemple commercialisé en ophtalmologie est celui de la dipivalylépinéphrine (Propine

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) qui permet d'obtenir une concentration intracornéenne 10 fois supérieure à celle de l'épinéphrine elle-même. Le second exemple est celui du latanoprost (Xalatan

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) qui a bénéficié de la greffe d'un groupement isopropylester ce qui en a accru la pénétration et la tolérance, tout en autorisant une diminution de la dose administrée. Cette approche est particulièrement intéressante pour les molécules à marge thérapeutique étroite. Sa restriction en est peut-être l'hétérogénéité de la répartition naturelle des enzymes dans la cornée de l'homme.

Il est aussi important de rappeler à ce niveau que les collyres sont dans leur grande majorité des solutions aqueuses. Pour pouvoir être dissous facilement dans ces solutions, les principes actifs sont présentés sous forme de sels et la solubilité du principe actif est ainsi assurée par ionisation. Pour adéquate qu'elle soit quand il s'agit de fabriquer industriellement des millions de doses de collyres, cette présentation se heurte, lors de l'administration, à la présence physiologique d'une membrane, la cornée, dont l'épithélium est lipophile comme nous l'avons rappelé précédemment. Or une structure lipophile n'est traversée facilement que par des molécules lipophiles donc non ionisées c'est à dire dans un état strictement opposé à celui qu'elles possèdent sous leur forme salifiée. Il est bien sûr possible de préparer des suspensions aqueuses des principes actifs sous leur forme non ionisée donc insoluble. Le pH, la stabilité et le faible effet de dilution des larmes représentent cependant des obstacles importants au développement de ces formes pharmaceutiques. De plus, d'autres problèmes peuvent alors apparaître, comme la difficulté d'obtenir une granulométrie suffisamment fine et homogène afin d'éviter une irritation locale ainsi qu'une faible vitesse de redissolution dans les milieux aqueux de l'oeil.

En conclusion, la présentation ionisée associée au faible temps de résidence oculaire de la plupart des collyres en solution est responsable de la très faible biodisponibilité des collyres actuels. Il y a donc un avenir certain pour les formes pharmaceutiques innovantes qui permettraient de délivrer de façon optimisée un principe actif sous sa forme (non ionisée) lipophile.

Approche galénique

C'est la plus traditionnelle : elle englobe des techniques allant de l'augmentation de la viscosité accompagnée ou non d'une bioadhésivité (agents viscosifiants), à des systèmes plus sophistiqués comme les inserts ophtalmiques.

Augmentation de la viscosité

Elle permet d'augmenter le temps de résidence pré-cornéen et donc d'accroître la quantité potentielle de principe actif apte à franchir la surface cornéenne.

La technique la plus ancienne consiste à dissoudre un excipient hydrophile dans une solution aqueuse du principe actif. Les excipients les plus utilisés sont des polymères hydrophiles appartenant à différentes classes parmi lesquelles on peut citer les dérivés de la cellulose (exemple: hydroxypropylméthylcellulose ou méthylcellulose), les dérivés de l'acide poly (acrylique) tels les carbomères, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool poly (vinylique), le hyaluronate de sodium ou encore l'alginate de sodium. Il faut aussi noter que certains de ces polymères (carbomères) présentent des propriétés bioadhésives qui sont susceptibles d'accroître le temps de résidence par rapport aux simples viscosifiants.

Une technique plus récente, brevetée par MSD Chibret, consiste à induire une gélification in situ dans le cul de sac oculaire. Le polymère utilisé est un polymère naturel extrait de cultures de Pseudomonas elodea, appelé gomme gellane [ [2]] et commercialisé sous le nom de Gelrite

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pour les applications médicales humaines. Ce polymère, sous sa forme de sel de sodium, est dissous dans les solutions aqueuses de principes actifs. Au contact des ions calcium présents dans le liquide lacrymal, les solutions aqueuses se transforment en un hydrogel de forte viscosité. Un autre intérêt est que la faible viscosité développée par la solution aqueuse dans le flacon permet l'obtention de gouttes délivrées d'un volume plus faible.

L'utilisation de polymères du type des poly (oxypropylène)-poly (oxyéthylène) (Pluronic

®

) dont certains gélifient spontanément lors d'une élévation de la température a aussi été décrite.

Si l'augmentation de viscosité est une technique universellement adoptée par les laboratoires pharmaceutiques, elle n'en reste pas moins limitée. En effet, au dessus d'une certaine viscosité estimée de 40 à 50 mPa. s, donc de concentration en polymère hydrophile, l'observance du traitement devient un paramètre négatif en raison de l'inconfort mécanique et de la gêne visuelle ressentie par le patient.

Résines échangeuses d'ion

Le laboratoire Alcon a développé et breveté il y a quelques années un collyre à partir de particules de résines chargées (Amberlite

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) et non hydrosolubles : il s'agit alors d'un collyre en suspension. Le principe actif choisi était un antiglaucomateux, le chlorhydrate de bétaxolol. En outre, dans la formule de cette suspension apparaît également un carbomère bioadhésif. Dans ce système, le principe actif est libéré suite à l'échange au niveau des particules de résine des molécules de principe actif avec les ions du liquide lacrymal tels les ions sodium, calcium... La formulation proposée a permis de résoudre plusieurs des problèmes qui étaient associés avec le principe actif. L'utilisation de particules associée au polymère adhésif a permis une augmentation du temps de résidence tout en autorisant une diminution de la dose pour une biodisponibilité équivalente avec une tolérance accrue. Le principal problème des suspensions pharmaceutiques reste toujours celui de la granulométrie des particules dispersées qui selon la Pharmacopée ne doivent pas avoir un diamètre supérieur à 90

m

m.

Inserts

Comme dans le cas des viscosifiants/gélifiants vus précédemment, les inserts vont augmenter le temps de résidence. Il y a toutefois une modification majeure dans l'échelle de temps car si dans le cas des solutions gélifiées, l'augmentation du temps de résidence peut se traduire en minutes voire plus rarement en heures, il peut s'agir dans le cas des inserts d'une échelle mesurable en jours.

Les inserts sont des préparations stériles de consistance solide ou semi-solide destinées à être insérées dans le cul de sac conjonctival en vue d'une action topique ou systémique et constituées d'un support à base polymère et d'un principe actif. Malgré d'excellentes performances, les inserts ophtalmiques n'ont pas connu le succès commercial qu'ils méritaient. L'Ocusert

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en est sûrement le meilleur exemple. Les inserts ophtalmiques connaissent actuellement un regain d'intérêt puisqu'il existe actuellement plusieurs systèmes en cours de développement et autant de brevets. Les inserts ophtalmiques solubles (SODI - Soluble Ophthalmic Drug Insert-) en représentent la majeure partie. Les lentilles cornéo-sclérales souples hydrophiles thérapeutiques peuvent, par extension, être considérées comme un groupe particulier des inserts ophtalmiques, et, à ce titre, être utilisées comme réservoir médicamenteux.

Dans ces systèmes monolithiques, le principe actif peut être libéré lentement soit par diffusion à travers une membrane de polymère non biodégradable soit, au contraire, par érosion de la matrice généralement polymère constitutive du système. Ces inserts pouvant permettre des libérations s'étendant sur plusieurs jours sont indéniablement voués à un grand avenir si on arrive à résoudre les problèmes de gêne oculaire et/ou de perte qui ont souvent été décrits dans la littérature. L'utilisation de polymères bioadhésifs sur les inserts pour faciliter « l'ancrage » dans le cul de sac ou encore la miniaturisation de ces systèmes sont peut-être un élément de réponse à ces handicaps majeurs.

Cyclodextrines

Plus récemment, les cyclodextrines on été proposées comme excipients pour les solutions aqueuses. Les cyclodextrines sont des oligosaccharides naturels cycliques contenant six (alpha-cyclodextrine), sept (béta-cyclodextrine) et huit (gamma-cyclodextrine) résidus glucopyranose définissant ainsi une surface extérieure hydrophile et une cavité interne lipophile. Les cyclodextrines sont ainsi susceptibles de former des complexes d'inclusion avec les principes actifs pas ou faiblement hydrosolubles. Cette complexation augmente la solubilité et souvent la stabilité de la molécule complexée. Seule la béta-cyclodextrine, en raison de son faible prix de revient, est aujourd'hui utilisée comme excipient pharmaceutique dans des comprimés. L'intérêt d'utiliser des cyclodextrines dans des collyres est donc évident : ils vont permettre de solubiliser des principes actifs qui le sont peu. Or la plupart des principes actifs utilisés dans les collyres sont présentés sous forme de sels afin, justement, d'en permettre la solubilisation. Cet objectif est, malheureusement, à l'opposé de celui qui voudrait que le principe actif soit présenté sous forme acide ou base, donc non ionisé, puisque seule cette présentation physico-chimique du principe actif peut assurer un passage optimal à travers l'épithélium cornéen. L'utilisation des cyclodextrines qui sont capables d'assurer la « solubilisation » par complexation d'un principe actif lipophile est donc un artifice galénique très séduisant permettant d'améliorer le passage intra-oculaire. Des essais précliniques montrent que l'association de divers principes actifs comme la pilocarpine ou l'acétate de dexaméthasone aux cyclodextrines a permis d'accroître significativement leur pénétration intra-oculaire [ [3]], [ [4]]. Cependant, il a été démontré que, comme par voie parentérale, les béta-cyclodextrines et leurs dérivés ont une toxicité prononcée vis à vis de la membrane cornéenne [ [5]]. La sulfométhyléther-béta-cyclodextrine semble être un des rares dérivés à ne pas induire de forte destructuration de la cornée. Toutefois, les solutions de cyclodextrine ne possèdent pas de propriétés bioadhésives per se et il faudra ajouter de toute façon un agent viscosifiant, comme décrit auparavant, pour améliorer encore leur efficacité thérapeutique [ [6]].

Collyres unidoses

Il s'agit plus d'une innovation technologique que biopharmaceutique. En effet, les unidoses sont fabriquées dans une même machine et en un seul cycle : moulage du flacon à partir de résine de polymère en fusion à haute température et remplissage après filtration stérilisante (le tout dans une ambiance stérile). Les unidoses sont donc caractérisées par l'absence de conservateurs au sein des formulations, ce qui permet d'éviter certaines réactions allergiques éventuelles. Comme le nom l'indique, tout le contenu d'un unidose est supposé être utilisé en une seule fois. Les plus petits volumes de remplissage (0,1 à 0,2 ml) sont toutefois largement supérieurs au volume du cul de sac et peuvent entraîner, par effet réflexe, une clairance encore plus rapide du principe actif devant l'oeil. L'absence de conservateurs, toute bénéfique qu'elle soit, peut toutefois également diminuer la perméabilité de l'épithélium cornéen et aller, là aussi, dans le sens d'une diminution de la biodisponibilité. Le confort engendré par l'absence de conservateurs est remarquable, et à l'origine du succès de cette présentation.

Formes innovantes

Les liposomes [ [7]] et plus récemment les nanoparticules [ [8]] sont des systèmes colloïdaux dont les applications en ophtalmologie pourraient se révéler très intéressantes. Rappelons que, dans chaque cas, il s'agit de petites particules (diamètre inférieur à 1micromètre) en suspension dans l'eau. Les liposomes sont obtenus à partir de lipides et les nanoparticules de polymères synthétiques. Les nanoparticules comprennent les nanosphères qui ont une structure matricielle et les nanocapsules qui ont une structure vésiculaire (nanogouttelette d'huile enrobée par une membrane de polymère). De par leur nature essentiellement lipophile, ces systèmes sont capables d'encapsuler des principes actifs sous leur forme non ionisée, donc lipophile, plus susceptible de franchir les barrières oculaires. L'utilisation de polymères biodégradables particuliers comme la poly (epsilon caprolactone) permet d'obtenir des nanocapsules qui non seulement peuvent encapsuler des principes actifs sous leur forme lipophile mais qui possèdent encore la propriété de former un gel bioadhésif après leur administration. Ce concept a notamment été validé avec le bétaxolol et le cartéolol, deux antiglaucomateux, comme molécules modèles. L'instillation chez le lapin rendu glaucomateux de nanocapsules contenant seulement 0,1 % de bétaxolol entraîne une baisse de la pression intra-oculaire supérieure en intensité, en durée et en stabilité à celle obtenue après instillation de la solution aqueuse commerciale (Betoptic

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) contenant cinq fois plus de principe actif [ [9]]. L'un des obstacles majeurs qui reste encore à surmonter avant de voir arriver de tels systèmes médicamenteux sur le marché est leur stérilisation (par exemple la poly (epsilon caprolactone) a une température de fusion aux environs de 50 °C ce qui élimine la possibilité de stérilisation par la chaleur) ainsi qu'un prix de vente suffisamment attractif pour inciter les industriels à prendre des risques dans un marché où les prix de vente sont faibles.

CONCLUSION

Les dernières années ont vu le nombre des innovations pharmaceutiques susceptibles d'améliorer la biodisponibilité des formes destinées à la voie oculaire s'accroître de façon importante. C'est toujours en jouant sur la viscosité, approche qui a déjà montré ses limites, que la plupart des laboratoires pharmaceutiques cherche à améliorer la biodisponibilité oculaire. Même si cette approche a permis d'améliorer sensiblement la thérapeutique, les médecins attendent toujours le système qui permettra pour le moins de passer à une administration unique quotidienne voire surtout à des périodes plus longues. La finalité en serait le patient pour lequel la compliance serait améliorée, l'efficacité thérapeutique et la tolérance accrues tout en diminuant les effets secondaires et en permettant l'usage de principes actifs à marge thérapeutique étroite.

Références

[1]
Sirbat D, Kohler C, George JL, Mayeux D, Grilliat JP. Évaluation des effets systémiques cardiovasculaires et bronchiques d'un collyre &bgr;-bloquant : intérêt des tests à l'isoprénaline et à la carbamylcholine. Incidences thérapeutiques. Ophtalmologie, 1988;2:213-8.
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Rozier A, Mazuel C, Grove J, Plazonnet B. Functionnality testing of gellan gum. Int J Pharm, 1997;153:191-8.
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Järvinen K, Jarvinen T, Thomson DO, Stella VJ. The effect of a modified &bgr;-cyclodextrine on the aqueous stability and ocular absorption of pilocarpine. Curr Eye res, 1994;13:897-905.
[4]
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[5]
Jansen T, Xhonneux B, Mesens J, Borgers M. Beta-cyclodextrines as vehicles in eye-drop formulation: an evaluation of their effects on rabbit corneal epithelium. Lens Eye Toxic Res, 1990;7:459-68.
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Jarho P, Jarvinen K, Urtti A, Stella VJ, Jarvinen T. Modified &bgr;-cyclodextrin (SBE7-beta-Cyd) with viscous vehicle improves the ocular delivery and tolerability of pilocarpine prodrug in rabbits. J Pharm Pharmacol, 1996;48:263-9.
[7]
Puisieux F. Les liposomes : in « Formes Pharmaceutiques Nouvelles. Buri P, Puisieux F, Doelker E, Benoît JP. Lavoisier Tec et Doc, Paris ». 1985;476-531.
[8]
Alleman E, Gurny R, Doelker E. Drug-loaded nanoparticles: preparation methods and drug targeting issues. Eur J Pharm Biopharm, 1993;39:173-91.
[9]
Marchal-Heussler L, Sirbat D, Hoffman M, Maincent P. Nanocapsules de &bgr;-bloquants: un nouveau vecteur de médicaments en ophtalmologie. J Fr Ophtalmol, 1991;14:371-5.




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