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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 23, N° 5  - juin 2000
p. 510
Doi : JFO-06-2000-23-5-0181-5512-101019-ART82
dossier thématique : table ronde sur la biodisponibilité

Biodisponibilité des antibiotiques
 

P.-Y. Robert, A. Tassy
Abstract
Bioavailability of antibiotics

To be effective, an antibiotic must achieve therapeutic concentrations at the site of infection. This article is a review on the bioavailability of local and systemic antibiotics.

Amongst topical antibiotics, fluoroquinolones and fusidic acid have the best intra-corneal and intra-cameral penetration. Chloramphenicol penetrates the anterior chamber but not always at therepeutic levels. Serum levels are low from topical administration, and haematological toxicity of chloramphenicol eyedrops is still not proven.

Amongst systemic antibiotics, the molecules capable of penetrating the eye at therapeutic levels are fosfomycin, imipenem, some of third generation cephalosporins, fluoroquinolones and ureidopenicillins.

Intra-ocular penetration of antibiotics is increased by infection, corneal epithelium abrasion, increasing dose frequency or delivery using a biomaterial reservoir (soft contact lenses or collagen schields). Antibiotic-antiinflammatory associations can make infected sites more accessible to antibiotics.

The choice of a treatment must take in consideration molecules, dosing and route, and be adapted to the germ to kill and the infected site to treat.

Abstract
Table ronde sur la biodisponibilité

Un traitement antibiotique est efficace lorsque des concentrations thérapeutiques sont obtenues au niveau du site infecté. Cet article passe en revue la biodisponibilité des antibiotiques administrés par voie locale ou générale.

Parmi les molécules disponibles par voie locale, les fluoroquinolones et l'acide fusidique ont la meilleure pénétration intra-cornéenne et intra-camérulaire. Le chloramphenicol, molécule de petite taille, pénètre dans la chambre antérieure, mais pas toujours à doses bactéricides. Son passage sanguin est très faible, et la preuve d'un risque accru d'anémie aplasique avec l'utilisation du chloramphenicol collyre n'est pas formellement établie.

Les molécules pénétrant dans le globe oculaire par voie générale sont la fosfomycine, l'imipénème, certaines céphalosporines de troisième génération, les fluoroquinolones et les uréidopénicillines.

La pénétration des molécules antibiotiques dans l'oeil est favorisée par l'infection, l'abrasion de l'épithélium cornéen, l'augmentation de la fréquence des doses ou l'administration par le biais d'un biomatériau avec effet réservoir (lentilles souples hydrophiles ou inserts de collagène). Les association antibiotiques-anti-inflammatoires sont également un moyen de rendre certains sites mieux accessibles aux antibiotiques.

Le choix du traitement doit comprendre la ou les molécules utilisées, la posologie et la voie d'abord, et être adapté à la nature du germe à traiter et au site de l'infection.


Mots clés : Antibiotiques. , pharmacocinetique. , pénétration intra-oculaire.

Keywords: Antibiotics. , pharmacokinectics. , intra-ocular penetration.


INTRODUCTION

L'objectif d'un traitement antibiotique est d'obtenir sur les lieux de l'infection une concentration de principe actif supérieur à la concentration minimale inhibitrice de 90 % des germes de l'espèce à traiter (CMI 90), tout en restant en-deçà des doses toxiques, essentiellent pour la rétine et pour l'endothélium cornéen.

Cette notion de CMI 90 implique de considérer la biodisponibilité d'un antibiotique en fonction du germe à traiter. La concentration d'une molécule dans un tissu donné pourra être efficace sur certains germes (CMI 90 basse) et inefficace sur d'autres (CMI90 élevée).

En pratique, il faut se rappeler que l'antibiogramme ne donne pas une mesure de la CMI 90 pour le germe que l'on a isolé. L'antibiogramme donne un résultat qualitatif (sensible/résistant), en fonction de la croissance ou non d'un germe au contact d'une pastille d'antibiotique dans une boite de Pétri. Il est tout à fait possible qu'un germe étiqueté « résistant » à une molécule sur l'antibiogramme devienne sensible en présence de doses plus fortes. C'est ce qui se passe parfois en cas de traitement des endophtalmies par injections intra-vitréennes : les doses obtenues dans le vitré sont très importantes, et on observe parfois des rémissions surprenantes en regard de l'antibiogramme.

La biodisponibilité de l'antibiotique que l'on choisit doit être adaptée au site infecté : Une molécule qui ne pénètre pas du tout dans l'oeil conviendra pour traiter une infection de la surface oculaire (conjonctivite, kératite...) ; une molécule avec une bonne pénétration intra-cornéenne sera nécessaire au traitement des kératites stromales (abcès, ulcères profonds); le traitement des hypopions et endophtalmies devra faire appel à des molécules qui pénètrent à doses bactéricides dans la chambre antérieure et le vitré.

L'accessibilité au site infecté peut être facilité par le processus infectieux lui-même : altération de la barrière hémato-aqueuse par l'inflammation, altération de l'épithélium cornéen. Selon les études, la pénétration intra-oculaire des médicaments peut s'accroitre d'un facteur 10 à 40 dans un oeil infecté [ [1]], [ [2]]. L'accessibilité peut être également facilitée par les thérapeutiques associées : les anesthésiques de contact provoquent une stabilisation membranaire des cellules épithéliales, et les agents conservateurs présents dans certaines préparations peuvent altérer l'épithélium cornéen au point de favoriser la pénétration des agents thérapeutiques.

Certains sites enfin sont naturellement difficiles d'accès pour les agents thérapeutiques : le coeur des abcès cornéens, la périphérie des haptiques ou la face postérieure de l'implant. C'est cette dernière constatation qui fait préconiser à Gimbel [ [3]] l'injection préventive d'antibiotiques dans le sac capsulaire derrière l'implant en fin d'intervention de la cataracte.

REVUE DE LA LITTÉRATURE

Les études traitant de la biodisponibilité des antibiotiques en ophtalmologie sont nombreuses, mais également très variées. On peut en particulier distinguer les études qui s'intéressent à la biodisponibilité « brute » (dosage de la molécule) et celles qui s'intéressent à la biodisponibilité « efficace » (évaluation du pouvoir bactéricide d'un milieu biologique). Cette dernière approche paraît plus proche de la réalité clinique, mais se heurte à des biais d'appréciation, car les résultats dépendent du germe utilisé comme cible.

De même, la comparaison de deux études pharmacocinétiques se heurtent à des différences concernant la dose utilisée, la posologie, l'état de l'oeil (infecté ou non, inflammatoire ou non).

Biodisponibilité des antibiotiques par voie topique
Pénétration dans la chambre antérieure

Les résultats comparés des différentes concentrations retrouvées dans la chambre antérieure sont résumés sur le tableau I

.

  • Les fluoroquinolones atteignent des niveaux bactéricides pour la plupart des agents pathogènes dans la chambre antérieure après administration en collyre [ [1]], [ [2]], [ [4]] [ [5]] [ [6]] [ [7]] [ [8]] [ [9]] [ [10]].
  • L'acide fusidique, disponible sous forme d'émulsion microcristalline, pénètre dans la chambre antérieure de façon très satisfaisante: des taux thérapeutiques ont été retrouvés dans l'humeur aqueuse plus de 12 h après une instillation unique [ [11]]. Sa présentation sous la forme d'une suspension permet en outre des insillations plus espacées [ [12]].
  • Les aminosides (amikacine, gentamycine, tobramycine) ne pénètrent pas dans la chambre antérieure à des taux thérapeutiques. Ceci doit être nuancé car des taux bactéricides ont été retrouvés après administration de gentamycine dans un oeil infecté [ [2]], [ [13]].
  • Le chloramphénicol pénètre correctement dans la chambre antérieure [ [14]], [ [15]].
  • Les autres molécules pénètrent mal dans la chambre antérieure [ [16]], [ [17]].
  • Concernant les collyres renforcés (préparations extemporanées de collyre fabriqués à partir de solutions destinées à l'usage intra-veineux), des taux thérapeutiques de vancomycine ont été mis en évidence après administration topique [ [18]]. En revanche, les collyres fortifiés à base de béta-lactamines ne permettent pas d'obtenir des taux bactéricies dans l'humeur aqueuse [ [19]]. La biodisponibilité de certains collyres du commerce (fluoroquinolones) est à présent comparable voire supérieure à celle des collyres fortifiés. L'usage des collyres fortifiés est donc appelée à être largement réduite à présent, d'autant qu'elle expose à des risques de toxicité souvent mal contrôlés.

Pénétration dans le tissu cornéen

Peu d'études sont disponibles sur la concentration intra-cornéenne des antibiotiques. Les études que nous avons retrouvées concernent les fluoroquinolones [ [1]], [ [5]], et les concentrations sont satisfaisantes tableau II

. Les concentrations augmentent d'un facteur 10 à 40 dans un oeil infecté [ [1]].

Mise au point sur la toxicité du chloramphénicol collyre

Le chloramphénicol collyre a été accusé de provoquer des anémies aplasiques, ce qui a provoqué ces dernières années une vaste polémique dans la presse médicale [ [20]] [ [21]] [ [22]] [ [23]] [ [24]] [ [25]]. Le chloramphénicol est une molécule à large spectre, qui pénètre bien la chambre antérieure [ [14]], [ [19]], qui offre peu de développement de résistances, très bon marché, donc très largement utilisée dans le monde. Cependant, si la toxicité systémique du chloramphénicol est connue, la preuve de la toxicité générale du chloramphénicol collyre n'est pas certaine : le passage systémique est très faible, inexistant pour Torpe [ [15]], 1 000 fois inférieurs aux taux retrouvés après administration systémique pour Aldana [ [14]]. Par ailleurs, les six cas publiés sont difficilement comparables en termes de durée et dose, et les études rétrospectives montrent un pourcentage d'anomalies hématologiques inférieur à l'incidence de l'anémie aplasique dans la population générale [ [21]], [ [26]].

PÉNÉTRATION INTRA-OCULAIRE DES ANTIBIOTIQUES ADMINISTRÉS PAR VOIE GÉNÉRALE

Parmi les antibiotiques administrés par voie générale, les molécules suivantes ont été retrouvées à des concentrations thérapeutiques dans la chambre antérieure : l'imipénème [ [19]], les uréidopénicillines [ [19]], la céfaloridine [ [27]] qui présente toutefois une toxicité rétinienne (rétinopathie pigmentaire), le céfamandole [ [28]], la ceftazidime [ [19]], la ceftriaxone [ [19]], la fosfomycine [ [19]] et les fluoroquinolones [ [1]]. Certaines molécules diffusent dans l'oeil à des concentrations égales ou approchant les concentrations sériques (fosfomycine, imipénème). Une antibiothérapie générale prophylactique peut par exemple comporter une uréidopénicilline associée à une fluoroquinolone [ [29]], [ [30]].

Lorsque l'on cherche à introduire les antibiotiques par injection directe intra-oculaire, le problème est inverse: il s'agit de choisir une molécule qui passe mal la barrière hémato-oculaire, de façon à obtenir un passage limité de la molécule dans le milieu extérieur et donc un séjour dans l'oeil le plus long possible. Les aminosides (gentamycine, amikacine) et les glycopeptides (vancomycine, teicoplanine) répondent à ces critères.

AMÉLIORER LA BIODISPONIBILITÉ DES ANTIBIOTIQUES

L'antibiothérapie doit être adaptée en fonction du site de l'infection. Lorsque le germe se situe dans une site d'accès difficile, on peut changer la voie d'abord (injection intra-vitréenne ou intra-camérulaire dans un endophtalmie par exemple). L'adjonction d'un traitement anti-inflammatoire local ou général peut améliorer l'accessibilité du site infecté aux antibiotiques, par lyse d'une membrane de fibrine, détersion d'un abcès ou destruction d'un biofilm bactérien.

La biodisponibilité peut être améliorée en modifiant la posologie (augmentation des doses ou de la fréquence des prises pour avoir un effet cumulatif). Un effet réservoir peut être obtenu avec des lentilles souples hydrophiles imbibées de principe actif : des taux thérapeutiques de gentamycine ont été obtenus dans la chambre antérieure par ce procédé. Il en va de même des inserts de collagène [ [31]], qui se heurtent néanmoins aux problèmes liés à l'utilisation du collagène animal. D'autres procédés d'admninistration locale permettent d'améliorer le passage des molécules dans la chambre antérieure : liposomes, nanocapsules. L'iontophorèse [ [31]] est également une voie de recherche: le passage de certaines molécules à travers une barrière naturelle (peau, cornée) est favorisé par l'application d'un courant électrique.

CONCLUSION

Les antibiotiques qui pénètrent dans la chambre antérieure par voie topique sont les fluoroquinolones, l'acide fusidique, et la gentamycine dans certaines conditions (oeil infecté). Les antibiotiques qui se retrouvent à des concentrations intra-oculaires thérapeutiques après administration systémique sont les fluoroquinolones, l'imipénème, les uréidopénicillines, la fosfomycine, et certaines céphlosporines de troisième génération.

Toutefois, la biodisponibilité ne doit pas être le seul critère de choix, et la prescription doit toujours tenir compte du germe à traiter, et du site de l'infection.

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