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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 23, N° 5  - juin 2000
p. 514
Doi : JFO-06-2000-23-5-0181-5512-101019-ART84
dossier thématique : table ronde sur la biodisponibilité

Biodisponibilité des anti-inflammatoires
 

I. Cochereau [1]
[1] Service d'Ophtalmologie, Hôpital Bichat Claude Bernard, 46, rue Henri Huchard, 75018 Paris.

Abstract
<B>Bioavailability of antiinflammatory drugs</B>

Bioavailability is one of the major factors for therapeutic efficacy. The bioavailability of antiinflammatory drugs depends on the status of the eye (degree of inflammation, vitrectomy, aphakia) and on the drug (route of administration, regimen, concentration and presentation). The bioavailability of steroid drops increases with acetate compounds, frequency of administration, concentration and contact time. Peribulbar injections provide a long delivery system but with a significant systemic diffusion. Intravitreal steroids have only a local effect due to the very low doses injected. The bioavailability of non steroidal antiinflammatory drugs is variable, but their effects are similar. Antimetabolites such as 5-fluorouracile or mitomycin C have short half-lives, but mitomycin C must be rinsed after use due to its toxicity.

Abstract
<B>Biodisponibilité des anti-inflammatoires</B>

La biodisponibilité est, avec le pouvoir anti-inflammatoire, un des facteurs primordiaux d'efficacité thérapeutique d'un médicament. La biodisponibilité des anti-inflammatoires dépend de l'état oculaire (degré d'inflammation, vitrectomie, aphaquie) et du médicament (voie d'administration, forme moléculaire, fréquence d'administration, concentration et formulation). La biodisponibilité d'un collyre corticoïde augmente avec la forme acétate, la fréquence d'administration, la concentration et le temps de résidence. Les injections péribulbaires sont un système de délivrance retardée du médicament, avec un passage systémique non négligeable. Les corticoïdes intravitréens ont un effet local sans effet systémique en raison des doses très faibles administrées. La biodisponibilité des anti-inflammatoires non stéroïdiens est variable, pour une efficacité similaire. Les antimétabolites tels que le 5-fluorouracile ou la mitomycine C ont des demi-vies d'élimination courtes, mais en pratique la mitomycine C doit être rincée en raison de sa toxicité.


Mots clés : Biodisponibilité. , corticoïdes. , anti-inflammatoires non stéroïdiens. , antimétabolites.

Keywords: Bioavailability. , corticosteroids. , non steroidal antiinflammatory drugs. , antimetabolites.


INTRODUCTION

Une biodisponibilité favorable est un élément primordial pour l'efficacité thérapeutique des anti-inflammatoires. C'est une condition nécessaire mais non suffisante puisque l'efficacité thérapeutique dépend également du pouvoir anti-inflammatoire de la molécule utilisée, des récepteurs présents dans les tissus cibles (quantité et affinité) et de la pathogénie de l'inflammation qui peut être locale ou générale.

La biodisponibilité oculaire des anti-inflammatoires est variable selon les cibles des drogues, cibles de surface ou cibles intraoculaires. La biodisponibilité dépend également de l'état oculaire et des caractéristiques du médicament.

L'état oculaire modifie la biodisponibilité intraoculaire et de surface des anti-inflammatoires. L'inflammation oculaire favorise la pénétration intra-oculaire en rompant les barrières hémato-oculaires. En cas de kératite, l'abrasion de l'épithélium cornéen favorise également la pénétration dans la cornée et à l'intérieur de l'oeil. L'aphaquie ou la pseudophaquie favorisent le passage entre l'humeur aqueuse et le vitré. Dans un oeil vitrectomisé, la pénétration, mais aussi l'élimination des drogues sont augmentées.

BIODISPONIBILITÉ DES CORTICOÏDES
Biodisponibilité des collyres corticoïdes

C'est celle qui a été la plus étudiée. Lorsqu'ils sont administrés par voie topique, les corticoïdes diffusent dans le segment antérieur, où ils sont retrouvés à des concentrations significatives dans l'humeur aqueuse, la cornée [ [1]] [ [2]] [ [3]], l'iris et le corps ciliaire. Par contre, la pénétration vitréenne est quasiment nulle [ [4]]. Cependant, la majorité de la quantité instillée passe dans la circulation générale, mais en quantités négligeables compte tenu des faibles doses instillées [ [4]].

La biodisponibilité des corticoïdes varie avec la forme moléculaire, la fréquence d'administration, la concentration et la formulation du produit.

La forme moléculaire des corticoïdes influence leur cinétique dans la cornée et dans l'humeur aqueuse, en sachant que les formes acétates qui sont liposolubles ont théoriquement une meilleure biodisponibilité cornéenne que les formes phosphates qui sont hydrosolubles [ [3]], [ [5]], [ [6]]. En effet, la lipophilicité des acétates leur permet de traverser l'épithélium cornéen.

La modulation de la fréquence d'administration est un moyen efficace dans une large mesure pour moduler la biodisponibilité. Dans un modèle pharmacodynamique, l'efficacité anti-inflammatoire de la prednisolone 1 % est multipliée par 5 en cas d'administration d'une goutte toutes les heures, et par 6 en cas d'administration toutes les 15 minutes, par rapport à une administration toutes les 4 heures [ [7]].

L'augmentation de la concentration de la solution instillée augmente également la biodisponibilité. Si cette modalité n'intéresse pas en pratique les cliniciens qui disposent de concentrations fixes dans les formes commercialisées, par contre, elle concerne les industriels qui doivent déterminer par des études précliniques la concentration optimale entraînant une efficacité maximale avec une tolérance acceptable. Généralement, il existe une concentration au-dessus de laquelle il n'y a plus de gain d'efficacité thérapeutique [ [1]].

La biodisponibilité varie également en fonction de la formulation qui modifie essentiellement le temps de contact avec la surface oculaire, croissant de la solution, puis la suspension jusqu'aux pommade et gel [ [8]] [ [9]] [ [10]]. Cependant, cette notion est relative car si dans la plupart des cas l'augmentation du temps de contact entraîne une augmentation de la biodisponibilité cornéenne [ [9]], [ [10]], il peut exister des préparations pour lesquelles l'affinité de la molécule est plus grande pour la pommade que pour la cornée, entraînant paradoxalement une diminution de la biodisponibilité cornéenne de la forme pommade par rapport à celle de la solution [ [11]].

Corticoïdes péribulbaires

L'avantage théorique des corticoïdes péribulbaires est un relargage progressif à partir du volume injecté, qui permettrait ainsi d'obtenir des fortes concentrations dans le segment antérieur, et même d'atteindre le segment postérieur. Cependant, une administration topique à une fréquence soutenue permet d'obtenir des concentrations de corticoïdes dans le segment antérieur identiques à celles d'une injection sousconjonctivale. Par ailleurs, le passage systémique des corticoïdes péribulbaires est important compte tenu des doses administrées. La cinétique dans le sang d'une injection sous-conjonctivale est quasiment identique à celle d'une injection intramusculaire: 98 % de la dose injectée est retrouvée dans la circulation systémique et la pénétration dans l'oeil controlatéral est quasiment identique à celle de l'oeil injecté dans un modèle expérimental chez le lapin [ [12]], [ [13]]. Mais il existe une voie de pénétration supplémentaire transsclérale qui permet d'obtenir par voie latérobulbaire des concentrations intravitréennes supérieures à celles obtenues après administration par voie systémique [ [14]], [ [15]].

Les corticoïdes intravitréens

Ils ont des demi-vies d'élimination variables, et restent détectables plusieurs jours après l'administration [ [16]], [ [17]].

Ils n'entraînent pas d'effet systémique car le passage systémique est insignifiant et les doses administrées faibles (en général 200 à 400

m

g de dexamethasone). Des dispositifs intravitréens sont en cours d'évaluation [ [18]].

D'autres voies d'administration locales existent pour augmenter la biodisponibilité dans le segment antérieur, qu'il s'agisse pour le segment antérieur des inserts, disques de collagène [ [19]], ou nanoparticules [ [20]] et pour le segment postérieur de liposomes [ [21]] ou d'iontophorèse [ [22]], [ [23]]. Les développements de la plupart des ces sytèmes n'en sont qu'au stade préclinique.

Corticoïdes intraveineux

Des bolus de méthylprednisolone (Solu-Medrol

®

) administrés à fortes doses (250 à 1 000 mg) ont pour but de forcer la barrière hémato-oculaire afin d'augmenter la quantité de corticoïdes ainsi que le taux de pénétration intra-oculaires. Il n'existe pas d'étude clinique randomisée comparant la pratique des bolus à la corticothérapie orale débutée traditionnellement à la dose d'1 mg/kg/j. L'efficacité clinique constatée pourrait également être due à un effet anti-inflammatoire systémique.

Corticoïdes oraux

La biodisponibilité sanguine dépend de leur absorption digestive qui est constante et régulière pour la prednisolone (Cortancyl

®

) alors qu'elle est beaucoup plus aléatoire pour la prednisone (Solupred

®

). Cette absorption digestive est également réduite par les pansements gastriques qui ne doivent plus être prescrits systématiquement avec une corticothérapie.

La prise de la dose journalière en une seule fois le matin est efficace et augmente la compliance. Une administration plus fractionnée dans la journée est parfois nécessaire pour contrôler l'inflammation au début du traitement, mais sans prise le soir car celle-ci entraîne une insomnie. L'administration alterne (double dose 1 jour sur 2) permet de réduire les effets secondaires, notamment les retards de croissance chez l'enfant.

BIODISPONIBILITÉ DES ANTI-INFLAMMATOIRES

Il existe peu de données sur leur pénétration intraoculaire par voie systémique, qui semble moindre que par voie topique [ [24]]. Seules les voies topique ou sous-conjonctivale entraînent des pénétrations significatives dans la cornée et dans l'humeur aqueuse.

Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens administrés par voie topique passent à des concentrations variables dans l'humeur aqueuse pour une efficacité quasi similaire [ [25]] [ [26]] [ [27]].

BIODISPONIBILITÉ DES IMMUNO-MODULATEURS

Il n'y a pas de donnée de biodisponibilité oculaire lorsqu'ils sont administrés par voie systémique.

Par voie locale, le 5-fluoro-uracile et la mitomycine C sont couramment utilisés dans la chirurgie du glaucome en applications scléroconjonctivales. Le 5-fluoro-uracile et la mitomycine C ont des demi-vies d'élimination courtes dans les tissus oculaires [ [28]], [ [29]], inférieures à 1 heure, ce qui permet une élimination rapide. Cependant, la mitomycine C ayant une activité plus large et plus puissante, y compris sur les cellules quiescentes, il est apparu en pratique nécessaire de la rincer abondamment après application topique afin de diminuer les concentrations résiduelles dans la sclère et dans la conjonctive [ [28]]. Des implants chargés par divers antimétabolites [ [30]] à poser sur le plancher scléral sous la trappe sclérale sont en cours d'évaluation clinique. Ils permettraient un relargage progressif sur plusieurs semaines de faibles doses de substances moins toxiques que la mitomycineC, telle que le 5-fluoro-uracile qui n'agit que sur les cellules en multiplication.

La daunorubicine a été testée par voie intra-oculaire dans des modèles expérimentaux pour inhiber la survenue de la cataracte secondaire après chirurgie du cristallin [ [31]] et chez l'homme dans le traitement de la rétinopathie proliférative [ [32]].

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