Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 24, N° 4  - mai 2001
p. 411
Doi : JFO-04-2001-24-4-0181-5512-101019-ART13
Dossier thématique :TABLE RONDE de la SFO sur l'angiographie au vert d'indocyanine

Thérapie photodynamique des néovaisseaux choroïdiens
 
FORMATION MÉDICALE CONTINUE

TABLE RONDE BIODISPONIBILITÉ

Journal Français d'Ophtalmologie2001; 24: 411-413
© Masson, 2001

G. Soubrane (1)

(1)Clinique Ophtalmologique Universitaire, 40, avenue de Verdun, 94010 Créteil.
(2)Présenté au congrès de la SFO en mai 1999.

J. Fr. Ophtalmol., 2000; 24, 4: 411-413

SUMMARY

Photodynamic therapy in choroidal new vessels

G. Soubrane

Photodynamic therapy (PDT) is a new approach for subfoveal choroidal new vessels (CNV) in age-related macular degeneration (ARM) and myopia, currently being evaluated in clinical trials.

PDT is a two-step procedure: the intravenous perfusion of a photosensitizer is followed by light irradiation at the adapted wavelength. Verteporfin, the photosensitizer under investigation, has a maximum absorption at 692nm.

Phase I and II studies determined the settings necessary to obtain optimal effects in humans with Verteporfin in the phase III study. It has been shown that this treatment is efficient and preserves initial visual acuity in 67% of Verteporfin-treated ARM eyes vs 39% of placebo-treated ARM eyes at 1 year.

Fluorescein angiographic follow-up found a photo-occlusion of the CNV 14 days after treatment application followed by a partial reperfusion or reproliferation of the CNV at 3 months, resulting in the need for repeated treatments. Two-year results of the Phase III randomized clinical trial are awaited.

Key words : Photodynamic therapy. , subfoveal choroidal new vessels. , fluorescein angiography. , randomized clinical trial.

RÉSUMÉ

Thérapie photodynamique des néovaisseaux choroidiens

La thérapie photodynamique (PDT) est une nouvelle approche thérapeutique pour les néovaisseaux choroïdiens de la dégénérescence maculaire liée à l'âge et de la myopie en cours d'évaluation dans des études randomisées.

La PDT est un traitement en deux étapes : la perfusion intra-veineuse d'un photosensibilisant est suivie par une irradiation lumineuse avec la longueur d'onde d'absorption maximale du photosensibilisant. La verteporfine est actuellement le photosensibilisant évalué dont le maximum d'absorption est à 692 nm.

Les études de phase I et II ont précisé les constantes et les modalités qui permettent d'obtenir l'effet maximum chez l'homme avec la verteporfine dans l'étude de phase III. Ce traitement s'est avéré efficace et permet la préservation de l'acuité visuelle initiale dans 67 % des yeux traités par verteporfine en comparaison de 39 % des yeux de DMLA traités par placebo à un an.

La surveillance par angiographie à la fluorescéine a mis en évidence une photo-occlusion des néovaisseaux, 14 jours après l'application du traitement. Les néovaisseaux présentent ultérieurement une reperméabilisation ou une reprolifération à 3 mois, imposant la réalisation de nouvelles séances de PDT. Les résultats de l'étude de phase III à deux ans sont en attente.

Mots clés : Thérapie photodynamique. , néovaisseaux choroïdiens rétrofovéaux. , angiographie à la fluorescéine. , étude clinique randomisée.


La thérapie photodynamique (PDT) est une nouvelle approche thérapeutique en cours d'évaluation dans des essais cliniques qui vont nous permettre une approche plus conservatrice de la rétine sensorielle et donc de l'acuité visuelle dans le traitement des néovaisseaux choroïdiens rétrofovéaux, en particulier de la dégénérescence maculaire liée à l'âge et de la myopie.

TECHNIQUE DE TRAITEMENT

La photothérapie dynamique est un traitement qui s'effectue en deux étapes : tout d'abord la perfusion intra-veineuse d'un photo-sensibilisant puis l'irradiation par une lumière de faible énergie, non thermique, activant le colorant. En présence d'oxygène [1]a formation de radicaux libres va entraîner la destruction des membranes cellulaires, une activation des plaquettes et secondairement, une occlusion, donc une photo-thrombose des néo-capillaires irradiés [2].

Plusieurs caractéristiques du photosensibilisant sont importantes. Ainsi, sa sélectivité ou sa spécificité détermine le degré d'altération du tissu néovascularisé, en comparaison avec le tissu sain avoisinant. Son spectre d'absorption détermine la longueur d'onde de la lumière d'activation, ainsi que sa pénétration. Sa capacité de photosensibilisation détermine l'énergie lumineuse nécessaire pour une spécificité optimale. Sa cinétique détermine le moment de l'administration lumineuse et la période de risque pouvant entraîner un effet iatrogène non sélectif.

Le colorant actuellement évalué en clinique est un photosensibilisant de deuxième génération, un dérivé monoacide de la benzoporphyrine, la verteporfine. Ce colorant de couleur verte a un pic d'absorption à 692 nm [3]. Son administration intra-veineuse s'effectue après encapsulation dans des liposomes. Les liposomes sont constitués de lipides membranaires (comme les membranes cellulaires). Les cellules endothéliales néovasculaires, lorsqu'elles viennent de proliférer, expriment à leur surface des récepteurs aux lipoprotéines (LDL) en grand nombre [4]. Donc, seules les cellules endothéliales ayant proliféré vont internaliser ces liposomes et contenir la benzoporphyrine [5]. Cette fixation préférentielle est presque spécifique, l'épithélium pigmentaire exprimant néanmoins aussi des récepteurs aux LDL. L'examen histologique des néovaisseaux choroïdiens expérimentaux traités par PDT a mis en évidence une occlusion des NVC, une occlusion localisée de la choriocapillaire mais une épargne des photorécepteurs sus-jacents [6], [7].

La verteporfine a une phototoxicité faible et de par sa cinétique, est rapidement éliminée de l'organisme dans les 24 premières heures [8]. Ce photosensibilisant n'est plus détectable dans la rétine externe, deux heures après l'injection [9].

D'autre part, la lumière utilisée est choisie en fonction du pic d'absorption maximum du colorant. Pour la benzoporphyrine, on utilise un laser diode monochromatique rouge de puissance basse qui pénètre aisément à travers le sang et le tissu fibreux. Ce n'est pas une photocoagulation mais une simple exposition lumineuse.

ÉTUDE CLINIQUE

Les études préliminaires de phase I-II ont permis de montrer l'absence d'effet délétère et l'efficacité de la PDT et de préciser la dose optimale de verteporfine, l'intervalle entre la fin de la perfusion et l'administration lumineuse et le niveau d'énergie lumineuse. Ainsi, chez 141 patients avec des néovaisseaux choroïdiens rétro-fovéaux, la modalité la plus efficace s'est avérée une dose lumineuse de 50 J/cm2 pendant 83 secondes, une concentration de verteporfine de 6 mg/m2 et un intervalle de 15 minutes [10]. De plus, ces études ont montré que la PDT avec la verteporfine permettait une stabilité de l'acuité visuelle et était un traitement efficace chez la plupart des patients.

Une semaine après une séance de photothérapie dynamique, la zone irradiée est sombre au temps précoce de l'angiographie à la fluorescéine alors que la choriocapillaire alentour se colore. Progressivement au cours de la même séquence, cette zone hypofluorescente diminue, suggérant donc une occlusion partielle de la choriocapillaire périphérique, alors que la zone centrale est totalement occluse. Surtout, les néovaisseaux choroïdiens ne sont plus perfusés par le colorant. Donc, après une séance unique de PDT, la zone traitée ne présente ni perfusion ni diffusion liée aux néovaisseaux choroïdiens. L'intégrité totale de la vascularisation rétinienne permet d'affirmer une absence d'effet iatrogène à ce niveau. En ICG, on retrouve au temps précoce l'hypofluorescence de la zone traitée alors que les gros troncs choroïdiens profonds sont parfaitement normaux. Parfois, des vaisseaux nourriciers de la membrane néovasculaire sont encore perfusés. Au temps tardif de l'ICG, l'hypofluorescente de la zone traitée diminue et on peut parfois observer des reliquats néovasculaires centraux hyperfluorescents.

Lors de la surveillance ultérieure à 4 et 12 semaines une reperméabilisation partielle et même une reprolifération des néovaisseaux survient. Cette reperméabilisation conduit à la réalisation de séances multiples itératives. Ces traitements répétitifs ont de même permis une stabilisation de l'acuité visuelle sans effet iatrogène. Après la 2e ou 3e séance, la zone de traitement est en angiographie à la fluorescéine hypofluorescente mais progressivement, au cours du temps, elle s'atténue. En ICG, cette hypofluorescence va de même diminuer, correspondant à la reperfusion de la choriocapillaire [11]. Parallèlement, après chaque séance de PDT, on observe l'occlusion des néovaisseaux encore actifs dont seule une coloration tardive peut persister. Toute reperméabilisation ou reprolifération néovasculaire est toujours moins étendue que la membrane initiale [12]. De gros troncs choroïdiens peuvent apparaître en ombres chinoises, donc non perfusés, après des applications multiples.

Ces résultats ont conduit à la réalisation d'études mondiales randomisées, contrôlées et masquées de phase III. La première étude appelée TAP (Treatment of AMD with PDT) a inclus 609 participants qui ont été randomisés pour la verteporfine ou le placebo [13]. Le but de l'étude était de déterminer si la PDT avec la verteporfine permettait de réduire le risque de perte visuelle chez les patients présentant des néovaisseaux choroïdiens rétro-fovéaux de la DMLA. Les résultats à un an ont montré que l'acuité visuelle, la sensibilité aux contrastes et l'aspect angiographique était plus favorable dans le groupe traité que dans le groupe placebo. La différence était statistiquement significative. Le bénéfice du traitement était encore plus important dans les yeux dont plus de 50 % de la lésion était constituée par des NVC visibles : 67 % des yeux traités par PDT ont conservé leur acuité visuelle versus 39 % des yeux placebo. La différence était encore plus importante au niveau de la sensibilité au contraste.

Les résultats à un an sont donc extrêmement favorables en permettant aux patients traités de conserver leur acuité visuelle sans effet iatrogène ou destructif. Les résultats à deux ans permettront d'établir l'efficacité de cette nouvelle thérapeutique figure 1A.

 

Figure 1.

(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).



REFERENCE(S)

[1] Manyak MJ, Russo A, Smith PD, Glatstein E. Photodynamic therapy. J Clin Oncol, 1988;6:380-91.

[2] Husain D, Miller JW. Photodynamic therapy of exudative age-related macular degeneration. Sem Ophthalmol, 1997;12: 14-25.

[3] Richter AM, Waterfield E, Jain AK, Allison B, Sternberg ED, Dolphin D et al. Photosensitising potency of structural analogues of benzoporphyrin derivative -BPD) in a mouse tumour model. Br J Cancer, 1991;63:87-93.

[4] Folgelman AM, Berliner JA, Van Lenten BJ, Navab M, Territo M. Lipoprotein receptors and endothelial cells. Semin Thrombo Hemost, 1988;14:206-9.

[5] Allison BA, Pritchard PH, Levy JG. Evidence for low-density lipoprotein receptor-mediated uptake of benzoporphyrin derivative. Br J Cancer, 1994;69:833-9.

[6] Kramer M, Miller JW, Michaud N, Moulton RS, Hasan T, Flotte TJ et al. Liposomal benzoporphyrin derivative verteporfin in photodynamic therapy: selective treatment of choroidal neovascularization in monkeys. Ophthalmology, 1996;103: 427-38.

[7] Husain D, Kramer M, Kenney AG, Michaud N, Flotte TJ, Gragoudas ES, Miller JW. Verteporfin photodynamic therapy retreatment of normal retina and choroid in the cynomolgus monkey. Ophthalmology, 1999 (in press).

[8] Richter AM, Cerruti-Sola S, Sternberg ED, Dolphin D, Levy JG. Biodistribution of tritiated benzoporphyrin derivative (3H-BPD-MA), a new potent photosensitizer, in normal and tumor-bearing mice. J Photochem Photobiol, 1990; 5:231-44.

[9] Haimovici R, Kramer M, Miller JW, Hasan T, Flotte TJ, Schomacker KT, et al. Localization of lipoprotein-delivered benzoporphyrin derivative in the rabbit eye. Curr Eye Res, 1997;16:83-90.

[10] Miller JW, Schmidt-Erfurth U, Sickenberg M, Pournaras CJ, Laqua H, Barbazetto I, et al. Photodynamic therapy for choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration with verteporfin: results of a single treatment in a phase I and II study. Arch Ophthalmol, 1999;117:1161-73.

[11] Schmidt-Erfurth U, Michels S, Hager A, Barbazetto I, Laqua H. ICG-angiographic analysis of the photodynamic mechanism in treatment of choroidal neovascularization. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1998;39:S242.

[12] Schmidt-Erfurth U, Miller JW, Sickenberg M, Laqua H, Barbazetto I, Gragoudas ES, et al. Photodynamic therapy of choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration using verteporfin: results of retreatments in a phase I and II Study. Arch Ophthalmol, 1999,117:1177-87.

[13] TAP Study Group. Verteporfin (Visudyne™) therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. One year (interim) results of two randomized clinical trials. Arch Ophthalmol, 1999;117:1329-45.


© 2001 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline
You can move this window by clicking on the headline
@@#110903@@