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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 24, N° 9  - novembre 2001
pp. 961-965
Doi : JFO-11-2001-24-9-0181-5512-101019-ART9
Une observation familiale d'ophtalmoplégie externe chronique progressive liée à une mitochondriopathie
 

M. Patte [1], H. Dalens [1], P. Sole [1], M. Sole [1], P. Clavelou [2], O. Boespflug-Tangy [3], A.-M. Beaufrère [4], F. Bacin [1]
[1]  Service d'Ophtalmologie.
[2]  Service de Neurologie.
[3]  Service de Chirurgie Infantile.
[4]  Service d'Anatomopathologie, CHU Gabriel Montpied, rue Montalembert, BP 69, 63003 Clermont-Ferrand Cedex 1.

Tirés à part : M. Patte [1] , à l'adresse ci-dessus.

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Une observation familiale d'ophtalmoplégie externe chronique progressive liée à une mitochondriopathie

Les myopathies mitochondriales sont des pathologies héréditaires rares qui affectent les fonctions énergétiques de la mitochondrie. Leur expression clinique est polymorphe et parfois multisystémique. L'ophtalmoplégie externe chronique progressive en constitue la forme clinique la plus fréquente. Malheureusement, le diagnostic de ces mitochondriopathies ainsi que leur traitement restent, à l'heure actuelle, encore difficiles. Nous présentons les observations de plusieurs membres d'une même famille atteints d'ophtalmoplégie externe chronique progressive dans une forme oculaire pure avec ptosis myogène acquis bilatéral. Au vu de l'arbre généalogique, l'hérédité semble autosomique dominante. Chez une patiente, un bilan étiologique complet, avec biopsie musculaire et analyse génétique, a permis de conclure à une myopathie mitochondriale. Au cours d'un suivi de trente ans, les patients ont été opérés plusieurs fois de leur ptosis en raison de fréquentes récidives et de résultats décevants.

Abstract
Chronic progressive external ophthalmoplegia. Report of a family

Mitochondrial myopathies are rare hereditary diseases that affect the energy functions of the mitochondria. Clinical manifestations are variable and sometimes multisystemic. Progressive external ophthalmoplegia constitutes the most frequent clinical form. Unfortunately, the diagnosis and the treatment of these mitochondrial abnormalities stay, today, even difficult.

We report ophthalmic findings and the course of the disease in members of a family with chronic progressive external ophthalmoplegiapresenting with severe acquired blepharoptosis. From study at the family background, the inheritence seemed autosomal dominant. In one case, a comprehensive workup, including muscular biopsy and molecular genetics disclosed a mitochondrial myopathy. During the 30-year follow-up, the patients were operated on for their ptosis several times, because of recurrences and uneven results.


Mots clés : Myopathie externe chronique progressive , myopathie mitochondriale , ptosis , transmission autosomique dominante

Keywords: Chronic progressive external ophthalmopathy , mitochondrial myopathy , blepharoptosis , autosomal dominant inheritence


INTRODUCTION

Les myopathies mitochondriales constituent un ensemble de maladies génétiques rares regroupant des affections métaboliques où il existe un déficit énergétique de la mitochondrie. La forme la plus courante en est l'ophtalmoplégie chronique externe qui associe un ptosis et/ou une limitation lentement progressive et symétrique de la motilité oculaire [1], [2], [3]. Elle peut être oculaire pure ou bien descendante avec déficit moteur proximal des membres. Cette atteinte oculaire d'origine mitochondriale a été décrite par Kiloh et Nevin, en 1951, sous le terme de myopathie oculaire ou syndrome de Kiloh-Nevin [4].

Ces pathologies invalidantes et qui peuvent quelques fois menacer le pronostic vital, font l'objet de recherches diagnostiques et thérapeutiques en neurologie et médecine interne, mais très peu d'articles ophtalmologiques s'y intéressent. Pour cette raison, il nous a paru utile de présenter l'observation d'une famille atteinte d'ophtalmoplégie externe chronique progressive de type mitochondrial, suivie et traitée pendant de nombreuses décennies.

PATIENTS ET MÉTHODES

Nos patients sont tous membres d'une famille dont l'arbre généalogique a pu être établi sur six générations figure 1. Des 31 membres de la famille dont on a retrouvé la trace, quatre ont été examinés et c'est à partir de leur interrogatoire que l'on a obtenu les renseignements sur l'état de leurs parents, la présence d'un ptosis palpébral, et les circonstances de leur décès. Les patients atteints de ptosis ont subi un examen détaillé des globes, de leur fonction palpébrale et de leur vision binoculaire, et été suivis régulièrement avec photographies de la région oculo-palpébrale. Leur dossier médical a été revu chaque fois que cela a été possible.

Observation n° 1

La patiente III 4, née en 1910, a été opérée à 70 ans d'un ptosis bilatéral avec fermeture complète des paupières, ayant débuté vers l'âge de 45 ans. Une suspension au muscle frontal a été réalisée. La patiente est, par la suite, décédée et il n'y a pas eu de suivi. À noter des antécédents d'infarctus du myocarde.

Observation n° 2

La patiente IV 7, née en 1931, a été opérée la première fois à 40 ans d'un ptosis bilatéral, progressif, asymétrique, ayant débuté à l'âge de 22 ans. Le diagnostic de myopathie mitochondriale avait été évoqué devant la résistance au traitement anticholinesterasique par la prostigmine. Elle souffrait, par ailleurs, d'une diplopie invalidante avec ésotropie OG et hypertropie OD/OG sans limitation de type paralytique. Une résection tarso-musculaire bilatérale a été réalisée. Les troubles de la vision binoculaire, très instables, ont été traités par rééducation orthoptique et port de prismes. À l'âge de 52 ans la patiente a présenté une récidive de ptosis bilatéral, réopérée par suspension au muscle frontal. Quatre ans plus tard la patiente présentait une récidive unilatérale du ptosis et une limitation de l'abduction des deux globes oculaires.

Cette ophtalmoplégie croissante motivait un bilan neurologique complet. Les taux de lactates et pyruvates sanguins étaient augmentés. L'électromyogramme (deltoïde) révélait une atteinte de type myogéne. La biopsie musculaire (cuisse) montrait, après coloration de Gomori, la présence de « ragged red fibers », et en histochimie, quelques fibres musculaires cytochrome C oxydases négatives. Ces résultats étaient compatibles avec une pathologie mitochondriale.

À l'analyse génétique, l'étude moléculaire de l'ADN mitochondrial montrait la présence de délétions en technique PCR mais non retrouvées en technique southern blot donc l'étude moléculaire n'est pas vraiment contributive. En outre, il n'y a pas de mutation ponctuelle de l'ARN de transfert (3243 tARN Leu, 3271 tARN Leu, 14709 tARN Glu).

À l'âge de 62 ans, la patiente a présenté une récidive bilatérale du ptosis associée à une limitation de l'élévation, de l'abaissement et de l'abduction des deux yeux. Elle a subi une résection du muscle releveur OD, suivie d'une réintervention pour lagophtalmie avec un résultat médiocre.

À noter des antécédents d'hypertension artérielle, d'angor, d'hypertrophie ventriculaire gauche, un diabète insulino-dépendant et une polyarthrite rhumatoïde.

En résumé, après un suivi de 44 ans, la patiente a subi deux interventions bilatérales de ptosis et deux interventions unilatérales. Elle garde des troubles de la vision binoculaire de traitement difficile.

Observation n° 3

Le patient V 3, né en 1948, a été opéré la première fois à 39 ans d'un ptosis de l'oeil droit puis à 40 ans de l'oeil gauche. Le ptosis a débuté à l'âge de 28 ans, bilatéral, accru par la fatigue. Il y a eu une récidive OD à l'âge de 41 ans, puis une récidive OG à l'âge de 46 ans. Chaque fois on a réalisé une résection du muscle releveur.

Au total, après un suivi de 23 ans, le patient a subi quatre interventions de ptosis unilatéral figure 1.

Observation n° 4

Le patient VI 2, né en 1971, a été examiné à l'âge de dix ans et il était indemne de ptosis.

Pour tous les patients examinés, le reste de l'examen oculaire était normal, en particulier le fond de l'oeil.

Arbre généalogique

Il a pu être établi sur six générations figure 2et huit membres étaient atteints de ptosis, avec une atteinte à chaque génération. Il est à noter que deux des soeurs de la patiente IV 7 sont décédées précocement. La patiente IV 2 est décédée à 38 ans, atteinte d'une sclérose latérale amyotrophique. La patiente IV 3 est décédée à 49 ans au cours d'une anesthésie générale pour traitement chirurgical de son ptosis. La cause du décès n'est pas connue.

DISCUSSION

Les myopathies mitochondriales sont des maladies métaboliques avec déficits des fonctions énergétiques de la mitochondrie, et en particulier atteinte de la chaîne respiratoire et de la pyruvate déshydrogénase [5], [6]. La mitochondrie est en effet le système le plus important de synthèse de l'ATP, utilisant pour cela l'énergie libérée par l'oxydation de combustibles métaboliques. Ces maladies peuvent donc toucher tous les tissus consommateurs d'énergie.

Elles constituent un groupe très hétérogène de pathologies rares dont l'expression clinique est variée [1], [2], [5], [7], [8], [9]. On distingue les myopathies oculaires avec ophtalmoplégie chronique externe progressive qui peut être pure ou descendante avec fatigabilité et faiblesse musculaire de la racine des membres et des formes multisystémiques polymorphes. Ces dernières peuvent toucher le système nerveux central, périphérique, et le nerf optique. Elles peuvent affecter les muscles squelettiques, le coeur, les muscles oculomoteurs. Les organes sensoriels tels la rétine et l'oreille interne peuvent être atteints. Enfin, d'autres organes comme le tissu nodal, le pancréas, la thyroïde, la moelle osseuse et le rein peuvent être affectés.

On distingue plusieurs syndromes au sein de ces formes multisystémiques. Parmi les plus connus, il existe le KSS ou Kearns Sayre Syndrom qui regroupe une rétinite pigmentaire, un trouble de la conduction cardiaque et un ptosis de début précoce (à l'âge de 20 ans) [5], [10], [11]. On reconnaît aussi certains syndromes associés à des encéphalopathies, plus rares, comme le MELAS (myopathies, encéphalopathies, hyperlactatémie, accidents vasculaires cérébraux) ou le MNGIE (neuropathies, troubles digestifs, encéphalopathies) [5], [7], [9], [11].

La famille que nous présentons semble bien s'intégrer dans le cadre de l'ophtalmoplégie chronique externe progressive. Le début dans un âge précoce (22 et 28 ans) chez deux des membres examinés correspond aux données de la littérature [12]. Le ptosis a été l'élément constant et révélateur de la maladie. Nous n'avons retrouvé des troubles de la vision binoculaire qu'une seule fois, avec diplopie, bien que ce symptôme ne soit pas classique. D'après la littérature, les ophtalmoplégies chroniques externes progressives ont des manifestations cliniques et biologiques très variées d'un patient à l'autre et d'une famille à l'autre ; seul le ptosis est un signe constant [1], [2], [7].

Dans cette famille on peut discuter d'une forme oculaire pure ou d'une forme multisystémique. En effet, chez deux des patients examinés, des antécédents cardiaques ont été retrouvés mais plutôt sur le versant angineux. Par contre, on peut s'interroger sur les causes du décès peropératoire de la patiente IV 3 : trouble de la conduction ou autre pathologie cardiaque ? Cette patiente présentait-elle les symptômes d'un syndrome de Kearnes-Sayre ? Nous n'avons dépisté chez les patients opérés aucun signe en faveur de rétinite pigmentaire ; l'ophtalmoplégie chronique de cette famille ne paraît donc pas rentrer dans le cadre du syndrome de Kearnes-Sayre.

La patiente IV 7 présentait également une atteinte pancréatique (diabète) et sa soeur une sclérose latérale amyotrophique. On peut s'interroger également sur la relation de ces pathologies avec les mitochondriopathies.

Pour la myopathie oculaire, il semble bien s'agir d'une ophtalmoplégie chronique externe pure, puisque, malgré un suivi particulièrement long, marqué par de nombreuses récidives du ptosis, on n'a jamais observé de faiblesse musculaire de la racine des membres. Chez la patiente IV 7 qui présentait des altérations des muscles deltoïde et des muscles de la cuisse, celles-ci sont demeurées infracliniques après un suivi de 44 ans.

La patiente IV 7 a subi un bilan complet avec étude génétique. Les résultats sont bien en faveur d'une pathologie mitochondriale. Des études ont montré qu'outre des délétions de l'ADN mitochondrial, il peut exister des mutations ponctuelles de l'ARN de transfert [1], [2], [5], [8], [9]. Cela n'a pas été retrouvé chez cette malade, mais l'on sait que la maladie peut être liée à une altération de l'ADN nucléaire [3], néanmoins la biologie moléculaire ne peut à l'heure actuelle en rechercher les mutations. Le génome mitochondrial n'est, en effet, pas autonome et nécessite la contribution du génome nucléaire pour la synthèse de la majorité des protéines constituant la chaîne respiratoire [12].

Dans cette famille, le caractère apparaît à chaque génération, il n'y a pas de consanguinité et le mode de transmission est indépendant du sexe (hommes et femmes sont atteints). Même si les parents des patients III 2 et III 4 sont sains, on constate par ailleurs qu'il n'existe pas de saut de génération.

Les divers auteurs ont identifié une hérédité maternelle, via le génome mitochondrial, dans la transmission génétique des myopathies oculaires et ce dans la majorité des cas. Cependant, certaines formes familiales ont été répertoriées avec une transmission héréditaire mendelienne, autosomique dominante, plutôt via le génome nucléaire [1], [2], [5], [8].

Au vu de ces divers éléments, dans le cas de notre famille, on peut penser que la transmission de la maladie se fait selon une hérédité autosomique dominante. Rappelons toutefois que l'arbre généalogique a été reconstitué d'après les dires de la famille et qu'il s'agit de renseignements antérieurs à 1910.

La patiente II 3 ou le patient II 4 étaient-ils réellement sains ? Nous savons que la symptomatologie des ophtalmoplégies chroniques externes progressives est très variable ; ces 2 patients ne présentaient peut-être aucun signe clinique ou des signes modérés passés inaperçus.

Enfin le traitement chirurgical du ptosis a été décevant tant au plan esthétique que fonctionnel. Ceci est conforme aux données de la littérature [13]qui soulignent que dans ces ptosis acquis myogénes, il existe de nombreuses récidives associées à une faiblesse du muscle orbiculaire.

La parésie du droit supérieur limite également le signe de Charles Bell et favorise la survenue de lagophtalmies, ce que nous avons déploré chez une de nos patientes.

CONCLUSION

La présentation de cette famille atteinte d'ophtalmoplégie chronique externe progressive dans le cadre d'une myopathie mitochondriale nous semble illustrer les difficultés de prise en charge de tels patients tant sur le plan diagnostique que thérapeutique. L'emploi d'activateurs énergétiques, comme l'ubidécarénone (Coenzyme Q10), qui améliore la synthèse d'ATP par la mitochondrie [3]et la collaboration médicale pluridisciplinaire permettront peut être dans l'avenir d'améliorer leur qualité de vie.

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