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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 25, N° 2  - février 2002
pp. 147-153
Doi : JFO-02-2002-25-2-0181-5512-101019-ART5
L'atteinte oculaire au cours des lymphomes primitifs du système nerveux central
 

K. Angioi-Duprez, L. Taillandier, M. Gérin, J.-P. Berrod, J.-L. George, T. Maalouf
[1]  Service d'Ophtalmologie B, CHU de Nancy-Brabois, rue du Morvan, 54511 Vandoeuvre Cedex.
[2]  Service d'Ophtalmologie A, CHU de Nancy, 29 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 54035 Nancy Cedex.
[3]  Service de Neurologie, CHU de Nancy, 29 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 54035 Nancy Cedex.

Tirés à part : T. Maalouf

[4]  Service d'Ophtalmologie B, CHU de Nancy-Brabois, rue du Morvan, 54511 Vandoeuvre Cedex.

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L'atteinte oculaire au cours des lymphomes primitifs du système nerveux central

But de l'étude : Le but de ce travail était d'étudier la fréquence et le type d'atteinte oculaire chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien primitif du système nerveux central.

Patients et méthodes : Nous avons réalisé une étude prospective d'aout 1995 à décembre 1998 pour étudier l'atteinte ophtalmologique de tous les patients suivis en neurologie pour un lymphome non hodgkinien primitif du système nerveux central. Un examen ophtalmologique systématique a été réalisé avant la mise en route du traitement.

Résultats : Vingt-quatre patients ont été inclus dans notre étude. L'âge moyen était de 57,7 ans (extrêmes 21-77 ans). Il y avait 16 femmes et 8 hommes. Six patients avaient une atteinte ophtalmologique, révélatrice dans 2 cas. Pour 3 autres patients, les manifestations ophtalmologiques ont été découvertes lors de l'examen ophtalmologique initial et pour un patient, elles sont apparues en cours de traitement. Dans tous les cas il existait une hyalite, bilatérale dans 4 cas. Un tyndall de chambre antérieure a été retrouvé dans 1 cas, une vasculopathie oblitérante dans 1 cas et des lésions sous-rétiniennes blanc-jaunatres dans 1 cas. La vitrectomie a permis le diagnostic cytologique dans 1 cas.

Conclusion : Notre étude met en évidence une atteinte ophtalmologique chez 25 % des patients. L'uvéite postérieure est la manifestation la plus fréquente et l'atteinte ophtalmologique est parfois révélatrice. Un examen ophtalmologique systématique paraît souhaitable chez tous les patients atteints de cette affection du fait de la fréquence assez élevée des manifestations oculaires.

Abstract
Ocular involvement during primary central nervous system lymphoma

Purpose: The aim of our study was to assess and to characterize the ocular involvement in patients with primary central nervous system lymphoma.

Population and methods: We conducted a prospective study between August 1995 and December 1998 on a cohort of consecutive patients affected by primary central nervous system lymphoma and who underwent a systematic ophthalmological examination before treatment.

Results: The study population comprised 24 patients (mean age, 57 years; 16 women and 8 men). Among these patients, 6 had ocular involvement (2 patients with ocular signs revealing the cerebral process, 2 evidenced at the time of the initial ocular examination, and 1 as the disease evolved). Ocular involvement was vitritis in all cases, anterior uveitis in 1 patient, obliterant vasculitis in 1 patient and yellowish subretinal lesions in 1 patient. In 1 case, a vitrectomy led to adequate diagnosis of the disease.

Conclusion : Our study shows a 25% incidence of ocular involvement in patients with primary central nervous system lymphoma, with posterior uveitis as the most common manifestation. Because of the relatively high incidence of ocular involvement, a systematic ophthalmological examination of this subset of patients should be mandatory.


Mots clés : Lymphome primitif intra-oculaire , uvéite , vitrectomie , hyalite

Keywords: Intraocular lymphoma , uveitis , vitrectomy , primary CNS lymphoma


INTRODUCTION

Le lymphome non hodgkinien (LNH) primitif du système nerveux central (SNC) est une pathologie rare dont l'incidence a cependant été multipliée par 12 entre 1973 et 1992 [1]. Cette affection, qui atteint le plus souvent les sujets de plus de 50 ans, est de mauvais pronostic puisque la survie à 5 ans n'est que de 23 % [2]. Cependant, un diagnostic précoce permettant un traitement adapté améliore la survie. Cette maladie est de diagnostic difficile en raison du peu de spécificité de ses signes cliniques ou paracliniques, surtout lorsque la localisation est exclusivement oculaire ce qui explique un retard diagnostique fréquent.

L'atteinte oculaire au cours du LNH primitif du SNC est bien connue mais diversement appréciée dans sa fréquence, ceci pour trois raisons essentielles : l'atteinte est souvent asymptomatique, l'examen histologique du vitré peut être faussement négatif et surtout, l'examen ophtalmologique n'est pas toujours réalisé de façon systématique dans les études publiées.

Le but de notre travail était d'étudier la fréquence et le type de l'atteinte oculaire chez les patients atteints de LNH primitif du SNC.

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Nous avons réalisé une étude prospective d'août 1995 à décembre 1998 pour étudier l'atteinte ophtalmologique de patients immuno-compétents atteints d'un LNH primitif du SNC. Tous les patients suivis dans le service de neurologie de notre établissement pour cette affection ont été examinés de façon systématique en ophtalmologie avant la mise en route du traitement afin de rechercher les signes pouvant évoquer un lymphome intra-oculaire. Le diagnostic de lymphome du SNC a été porté par les neurologues pour la plupart des patients grâce à une biopsie stéréotaxique cérébrale. Toutefois, dans certains cas, lorsque la biopsie était contre-indiquée ou refusée, le diagnostic a été fortement évoqué sur un faisceau d'arguments et un traitement a été entrepris sans preuve anatomo-pathologique. Pour 2 patients, l'atteinte a été initialement ophtalmologique pure.

Les informations concernant les patients ont été colligées à partir des dossiers cliniques de Neurologie et d'Ophtalmologie. Les informations retenues pour cette étude étaient : l'âge au moment du diagnostic, le sexe, la localisation primitive du processus tumoral, la méthode de diagnostic, le(s) traitement(s) instauré(s).

Tous les patients pour lesquels le diagnostic a été porté en neurologie ont été adressés de façon systématique en ophtalmologie pour établir un bilan pré-thérapeutique à la recherche d'une atteinte intra-oculaire. Le bilan ophtalmologique a comporté un examen comprenant le relevé de l'acuité visuelle, un examen biomicroscopique et un examen du fond d'oeil après dilatation pupillaire. Dans les suites, chaque patient a été revu dans la mesure du possible en fonction de son état général tous les quatre mois parallèlement au suivi neurologique pendant des durées variables selon les patients, seuls 7 patients sont encore en vie en fin d'année 2000. Pour ceux dont le diagnostic a été porté en ophtalmologie, ils ont bénéficié d'un bilan neurologique et sont depuis régulièrement suivis cliniquement dans les deux services.

RÉSULTATS

Vingt-quatre patients (16 femmes, 8 hommes) ont été inclus dans notre étude. L'âge moyen au moment du diagnostic était de 57,4 ans avec des extrêmes de 21 à 77 ans.

Les signes révélateurs de la maladie ont été essentiellement neurologiques et très variables d'un patient à l'autre. Il sont détaillés dans le tableau Iainsi que les lésions mises en évidence par les examens neuroradiologiques.

Le diagnostic a été réalisé dans le service de Neurologie pour 23 patients grâce à la biopsie stéréotaxique dans 20 cas. Deux patients n'ont pas eu de biopsie car, un est décédé rapidement avant d'avoir pu en bénéficier, l'autre l'a refusée. Pour ces deux patients, il existait un ensemble d'arguments cliniques et paracliniques suffisamment évocateurs pour débuter un traitement malgré l'absence de preuve anatomo-pathologique. Pour un patient, le diagnostic a été porté grâce à une exérèse partielle de la lésion cérébrale. Enfin, pour un patient, le diagnostic a été affirmé par l'analyse cytologique du vitré obtenu par vitrectomie. Une ponction lombaire a été systématiquement réalisée chez tous les patients. Chez 18 patients une hyperprotéinorachie a été mise en évidence mais le taux de cellules était toujours bas. Pour aucun des patients et à aucun stade de leur maladie, l'examen anatomo-pathologique du liquide céphalorachidien n'a mis en évidence d'éléments cellulaires atypiques. Les dosages de la LDH et de la béta-2-microglobuline dans le LCR ont été réalisés chez tous les patients ainsi qu'une comparaison avec les taux sériques. Toutefois, en l'absence de référence formelle sur les valeurs de ces taux ces éléments n'ont pas directement été pris en compte pour le diagnostic.

L'ensemble des patients pour lesquels la preuve anatomo-pathologique a été faite étaient atteints d'un lymphome de type B le plus souvent centroblastique de haut grade. Les caractéristiques concernant le mode de diagnostic de notre série de 24 patients sont résumées dans le tableau I.

Nous avons mis en évidence des signes ophtalmologiques évocateurs d'un lymphome oculaire primitif chez 6 des 24 patients (25 %). Pour ces six patients, onze yeux sur 12 étaient atteints. L'atteinte ophtalmologique a précédée l'atteinte neurologique chez 2 patients. Pour 3 autres, les manifestations oculaires ont été des découvertes lors du premier examen systématique. Pour un des patients, l'atteinte ophtalmologique est apparue seulement après le diagnostic par la biopsie stéréotaxique et le début du traitement.

Les détails des manifestations oculaires sont décrits dans le tableau II. Dans tous les cas, nous avons observé une inflammation du segment postérieur à type de hyalite. Celle-ci était bilatérale dans 4 cas et unilatérale dans les 2 autres. Un Tyndall de chambre antérieure n'a été retrouvé que chez un patient et seulement dans un oeil. Un autre patient était initialement atteint d'une vasculopathie oblitérante sans hyalite associée. L'atteinte vitréenne n'est apparue qu'en cours de chimiothérapie chez ce patient.

En ce qui concerne les deux patients pour lesquels l'atteinte oculaire a été révélatrice, les signes d'appels ont été une baisse d'acuité visuelle. Chez un patient, il existait une hyalite bilatérale associée à des lésions sous-rétiniennes de couleur blanc-jaunâtre bilatérales asymétriques et un foyer rétinien blanc de plus grande taille de localisation maculaire unilatéral droit figure 1.

L'acuité visuelle initiale était limitée au décompte des doigts à 20 centimètres au niveau de l'oeil droit et à 5/10 au niveau de l'oeil gauche. Chez le second malade, on notait uniquement une hyalite bilatérale. L'acuité visuelle initiale était à 2/10 au niveau de l'oeil droit et 6/10 au niveau de l'oeil gauche. Pour chacun de ces deux patients, une vitrectomie a été réalisée. L'examen anatomo-pathologique a été positif pour le premier et a permis d'affirmer le diagnostic figure 2et négatif pour le second bien que la vitrectomie ait été réalisée au niveau des 2 yeux consécutivement. Dans ce dernier cas, le diagnostic a été affirmé ultérieurement par la biopsie stéréotaxique cérébrale lors de l'apparition des signes neurologiques. Pour ces deux patients, le délai séparant les signes ophtalmologiques et l'apparition des signes neurologiques a été respectivement de 1 mois et de 48 mois.

Pour la thérapeutique tous les patients ont été pris en charge par les neurologues. Ils ont bénéficié d'un traitement par chimiothérapie associée ou non à une radiothérapie. Le protocole de chimiothérapie d'attaque comprenait une association de méthotrexate par voie intraveineuse, méthylprednisolone, méthotrexate par voie intrathécale, CCNU, procarbazine et aracytine intrathécale. Chez certains patients en deuxième intention lors de récidives, un autre protocole a été mis en place comportant de l'aracytine à haute dose et de l'étoposide. Une radiothérapie encéphalique et orbitaire a été également réalisée chez certains patients lors de récidives à la dose moyenne de 45 grays.

Les 6 patients ayant eu une atteinte oculaire ont été traités par une chimiothérapie systémique et intra-thécale associée secondairement à une radiothérapie pour 3 d'entre eux. Ces 3 patients ont bénéficié d'une radiothérapie orbitaire toujours associée à une irradiation encéphalique. Pour les patients n'ayant qu'une hyalite comme manifestation oculaire, une régression complète de la hyalite a été observée dans des délais allant de 1 à 8 mois de traitement. Aucune récidive n'a été constatée.

Pour le patient qui avait des anomalies sous-rétiniennes, après vitrectomie et chimiothérapie, une disparition complète de la hyalite a été observée dans un délai de 1 mois. Les foyers sous-rétiniens ont eux aussi disparu. En revanche, le foyer rétinien centro-maculaire a laissé une cicatrice responsable d'une absence de récupération de l'acuité visuelle.

DISCUSSION

Le LNH du SNC est une maladie rare mais son incidence est en augmentation constante depuis plusieurs années [1]. Il atteint à la fois le système nerveux central et l'oeil [3], [4]. Les localisations peuvent être associées ou isolées [5]. Du fait du caractère souvent aspécifique des lésions, le délai entre les premiers symptômes et le diagnostic est assez long avec une moyenne de 80 jours [6]. Ce délai a malheureusement peu diminué ces dernières années malgré les progrès de l'imagerie. Du fait de la gravité de cette affection, le diagnostic doit cependant être le plus rapide possible puisque seul un traitement précoce et agressif est un gage d'allongement de la survie [7].

En l'absence de signes neurologiques, le diagnostic de lymphome intra-oculaire est rendu difficile par l'absence de spécificité des signes ophtalmologiques. En effet, bien souvent il s'agit d'une pseudo-uvéite isolée souvent bilatérale. Classiquement, il est d'usage de dire que toute uvéite du sujet âgé de plus de 50 ans doit faire évoquer le diagnostic de lymphome intra-oculaire [5]. Mais sa survenue n'est pas exclue chez des sujets plus jeunes comme le démontre notre série où trois des patients avaient moins de 40 ans. La suspicion de lymphome intra-oculaire impose un bilan étiologique, neurologique et surtout neuroradiologique. L'IRM semble désormais être l'examen de choix pour dépister les lésions intra-craniennes et préciser l'atteinte méningée [8]. Un examen normal n'exclut toutefois pas ce diagnostic car les lésions peuvent survenir secondairement. En cas de lésion isolée, une vitrectomie à visée diagnostique pourra alors être discutée.

La preuve anatomo-pathologique est théoriquement indispensable avant de commencer un traitement. Selon la localisation initiale, plusieurs techniques peuvent être utilisées. Le plus souvent, du fait de la localisation neurologique plus fréquente, c'est la biopsie cérébrale stéréotaxique qui permet d'établir le diagnostic avec certitude. Celle-ci peut toutefois s'avérer difficile du fait de la localisation des lésions ou de leur petite taille en particulier après une corticothérapie entreprise sans diagnostic qui a pu entraîner une régression des lésions [9]. L'examen du LCR est en général assez peu contributif au diagnostic (la positivité est de 10 à 60 % selon les séries). Lorsqu'il existe une atteinte ophtalmologique isolée, que la biopsie stéreotaxique est impossible ou refusée et que le LCR ne contient aucun lymphocyte anormal, il est alors très utile d'avoir recours à la vitrectomie diagnostique [3], [10]. Il s'agit alors d'une vitrectomie complète et le prélèvement devra être confié le plus rapidement possible à un anatomo-pathologiste spécialisé et prévenu de la suspicion du diagnostic [11], [12]. Le dosage d'interleukine 10 dans le vitré et/ou l'humeur aqueuse peut être réalisé et l'élévation du taux d'interleukine 10 est fortement évocatrice du diagnostic de lymphome [13]. Le diagnostic anatomo-pathologique repose actuellement sur des critères morphologiques cytologiques, immunophénotypiques (anticorps anti-CD20, anti-CD3, antiKI 67) et de plus en plus fréquemment moléculaires et/ou cytogénétiques (réarrangement des gènes de immunoglobulines et du TCR, translocation t [14], [15], [16], [17], [18]) selon les « habitudes locales » [14], [15], [16], [17].

Dans notre série, la ponction lombaire n'a permis le diagnostic chez aucun patient. La biopsie stéréotaxique a été réalisée chez 20 patients et a permis chaque fois de porter le diagnostic. Enfin deux patients sur les six ayant une atteinte oculaire ont bénéficié d'une vitrectomie dont une seule a permis d'affirmer le diagnostic de lymphome.

La fréquence de l'atteinte oculaire au cours du LNH du SNC a été estimée de façon variable dans la littérature de 1 à 25 %. En 1988, Hochberg et Miller ont décrit une série de 66 patients dont 10 seulement ont bénéficié d'un examen ophtalmologique et dont 8 étaient porteurs d'anomalies [6]. En 1989, Pollack a rapporté une série de 27 patients. Seuls ont été examinés ceux qui avaient des plaintes ophtalmologiques. Six avaient des atteintes oculaires [18]. En 1990, dans la série de 36 patients de Michalski où seuls les patients ayant des signes fonctionnels oculaires ont été examinés, 8 avaient des lésions ophtalmologiques [19]. De Angelis rapporte une série de 32 patients dont 27 ont été examinés par un ophtalmologiste et 6 étaient porteurs d'anomalies oculaires dont 2 ne se plaignaient d'aucun trouble [11]. En 1996, dans la série de Freilich comportant 13 patients, seuls les patients ayant des manifestations fonctionnelles oculaires ont été examinés et 2 étaient atteints [20]. Dans la série de Canaple, 48 patients ont été examinés de façon systématique avant le début d'un traitement et 4 patients étaient porteurs d'une uvéite [8].

L'analyse de la littérature montre donc que dans la plupart des études il n'y a pas d'analyse systématique de l'état ophtalmologique des patients atteints de LNH du SNC avant le début du traitement. Dans notre série qui a comporté un examen systématique de tous les patients avant le traitement et pendant la durée du traitement nous avons mis en évidence une atteinte ophtalmologique chez 5 patients avant le traitement. Pour 2 d'entre eux l'atteinte oculaire était révélatrice. Pour un de nos patients l'atteinte est survenue sous traitement pendant l'évolution de la maladie. Dans l'ensemble ceci correspond à 25 % des patients de notre série. Ce chiffre est un peu plus élevé que ceux retrouvés dans la littérature. Ceci est sans doute en rapport avec le caractère systématique des examens ophtalmologiques.

La maladie peut débuter par une atteinte neurologique, par une atteinte ophtalmologique ou une atteinte mixte peut exister d'emblée. Dans notre série, 8 % des patients ont débuté leur maladie par des signes ophtalmologiques ce qui est assez proche des 6 % de l'étude rétrospective de la Fédération de Lutte contre le Cancer en 1995 [21].

Parmi les 6 patients ayant eu une atteinte oculaire au cours de leur maladie, 2 ont d'abord eu des signes ophtalmologiques. Ceci est très inférieur aux données de la littérature. Rockwood a décrit 37 cas de lymphome touchant à la fois le SNC et l'oeil dont 77,8 % ont débuté leur maladie par les symptômes oculaires [22]. Freeman a rapporté une série de 18 cas dont 82 % sont entrés dans la maladie par une atteinte oculaire [23]. Cette dissociation est sans doute liée au recrutement des patients.

Lorsque les signes ophtalmologiques sont révélateurs, le délai d'apparition des signes neurologiques est variable. La littérature fait état d'un délai médian de 29 mois avec des extrêmes allant de 7 à 120 mois. Dans notre étude, le délai était de 1 à mois chez un patient et de 48 mois pour l'autre.

Les manifestations ophtalmologiques peuvent être multiples mais les plus fréquentes sont la hyalite et les lésions sous-rétiniennes à type de taches blanches profondes. Char et al. ainsi que Siegel et al. rapportent des séries respectives de 20 et 14 sujets avec une hyalite dans 100 % des cas. Les lésions sont souvent asymptomatiques [24], [25], [26]. En revanche, Matsuo évoque la possibilité d'une atteinte rétinienne isolée qu'il estime à 50 % des patients [27].

Nos 6 patients avaient tous une hyalite. L'atteinte était bilatérale dans tous les cas sauf un 2/3 et généralement asymétrique. Un de nos patients avait des lésions sous-rétiniennes considérées comme pathognomoniques par certains auteurs [28].

La prise en charge thérapeutique des patients atteints de lymphomes oculaires primitifs tend actuellement à être la même que pour ceux suivis pour un lymphome cérébral primitif avec ou sans atteinte oculaire. Elle repose essentiellement sur des protocoles lourds de chimiothérapie associée ou non à une radiothérapie pour lesquels les patients sont pris en charge en milieu spécialisé.

Malgré un diagnostic plus rapide et une prise en charge thérapeutique plus efficace, le pronostic vital reste assez sombre pour les patients atteints de cette affection. Toutefois l'adjonction de chimiothérapies premières (méthotrexate à haute dose) à la radiothérapie conventionnelle a permis globalement de doubler les médianes de survie (de 12 à 24 mois) sans radicalement majorer les effets secondaires neuro-cognitifs [29], [30]. Le fait qu'il existe une atteinte oculaire associée à l'atteinte neurologique ne semble pas être un facteur péjoratif pour la survie des patients [12].

CONCLUSION

Notre étude met en évidence une atteinte ophtalmologique chez 25 % des patients atteints d'un LNH primitif du SNC. Plusieurs manifestations oculaires peuvent survenir chez le même patient bien que l'uvéite postérieure reste la plus fréquente et les infiltrats sous-rétiniens les plus évocateurs. Dans cette maladie neurologique grave, l'ophtalmologiste pourra contribuer au diagnostic de certitude si la biopsie stéréotaxique n'est pas réalisable. Les signes oculaires sont révélateurs de la maladie dans un nombre de cas non négligeables et une uvéite postérieure ne faisant pas la preuve de son étiologie fera évoquer ce diagnostic. Dans tous ces cas, la vitrectomie est réalisée de manière rigoureuse et renouvelée si elle est négative. Enfin, tout patient atteint d'un LNH primitif du SNC doit bénéficier d'un suivi ophtalmologique systématique du fait de la fréquence élevée de l'atteinte oculaire, avec ses formes silencieuses, et de sa morbidité potentielle.

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