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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 25, N° 2  - février 2002
pp. 187-193
Doi : JFO-02-2002-25-2-0181-5512-101019-ART12
Nouvelles stratégies dans le traitement du rétinoblastome
 

A. Balmer [1], F. Munier [1], L. Zografos [1]
[1]  Hôpital Ophtalmique Jules Gonin, Service Universitaire d'Ophtalmologie, 15, Avenue de France, CH 1004 Lausanne.

Tirés à part : A. Balmer [1] , à l'adresse ci-dessus. E-mail :

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Nouvelles stratégies dans le traitement du rétinoblastome

La survie d'un enfant atteint de rétinoblastome était exceptionnelle au début du siècle dernier. Elle est aujourd'hui de l'ordre de 95 % dans les centres de référence. Des stratégies nouvelles ont chaque fois par pallier amélioré le pronostic. L'énucléation systématique a été le point de départ et le fondement d'une prise en charge thérapeutique réelle et structurée de la maladie. Puis la radiothérapie a permis de faire mieux que de sauver la vie en préservant souvent de surcroît une fonction utile. Les traitements focalisés, grâce au dépistage précoce, photocoagulation, cryocoagulation, plaques radioactives, ont inauguré l'ère du traitement ciblé de la tumeur. Le risque élevé d'apparition d'une deuxième tumeur non oculaire liée à la radiothérapie, la résistance de certaines tumeurs à l'irradiation, les séquelles esthétiques, ont justifié la recherche d'autres voies thérapeutiques. De nouvelles formes de chimiothérapie ont permis des succès spectaculaires et sont actuellement en évaluation : la chimioréduction pour rendre accessibles à des traitements focaux moins agressifs des tumeurs de grande dimension ou de localisation potentiellement dangereuses, la thermochimiothérapie exploitant l'augmentation de la perméabilité de la membrane plasmatique aux antimitotiques par la chaleur, la chimiothérapie combinée à la cyclosporine pour diminuer la résistance multidrogue de certaines tumeurs. Le but est d'éviter dans la mesure du possible l'énucléation primaire et la radiothérapie externe. L'avenir est peut-être à la chimiothérapie locale, à l'hyperthermie et à la photothérapie dynamique. Des espoirs sont fondés sur la radiothérapie par faisceau de protons accélérés.

Abstract
New strategies in the management of retinoblastoma

It was rare that a child survived retinoblastoma at the beginning of the twentieth century. Today the survival rate is in the order of 95% in reference centers, with new strategies improving prognosis step by step. Systematic enucleation used to be the starting point of any true and structured management, until the advent of radiotherapy made it possible not only to save lives but also to retain some useful vision. Early diagnosis has enabled focal therapies such as photocoagulation, cryocoagulation, and radioactive applicators to open up a new era of targeted tumor treatment. However, the onset of nonocular tumors secondary to radiotherapy, the resistance of certain tumors to irradiation, and unsightly cosmetic consequences all justify research into alternative therapeutic strategies. New types of chemotherapy have shown spectacular results and are currently under study: chemoreduction to make large tumors more manageable and enable less agressive treatment of tumors located in delicate sites, thermochemotherapy using the effect of heat on plasma membrane permeability to antimitotics, and chemotherapy associated with cyclosporine to reduce the multidrug resistance of certain tumors. The aim is to avoid primary enucleation and external beam radiation as far as possible. The future may lie in local chemotherapy, hyperthermia, and dynamic phototherapy, accelerated proton beam radiotherapy also has promising prospects.


Mots clés : Rétinoblastome , radiothérapie , chimiothérapie , thermothérapie , thermochimiothérapie

Keywords: Retinoblastoma , radiotherapy , chemotherapy , thermotherapy , thermochemotherapy


INTRODUCTION

Traité à un stade précoce, le rétinoblastome est curable avec des moyens simples, peu traumatisants et économiques. Entrepris tardivement, le traitement est lourd, mutilant, sans garantie pour la vue et la vie de l'enfant.

Au début du siècle passé, la survie d'un enfant atteint de rétinoblastome était exceptionnelle. Elle était de l'ordre de 30 % dans les années 30, 80 % dans les années 60. Aujourd'hui, près de 95 % des cas de rétinoblastome peuvent être sauvés. Ces différents paliers ont été franchis chaque fois grâce à la mise en oeuvre de stratégies nouvelles : l'énucléation systématique, la radiothérapie, les traitements focalisés, la chimiothérapie.

Ces diverses modalités de traitement ont leurs avantages et leurs revers. Elles requièrent un plan de traitement sur mesure, tenant compte de nombreux critères : latéralité, taille, localisation, nombre de tumeurs, menace d'essaimage et de métastases, risque de deuxième tumeur maligne non oculaire, potentiel visuel, état général, capacité d'assumer le traitement et le suivi qui s'étend sur des années. Le but du traitement est d'abord et avant tout de sauver la vie de l'enfant, de sauver l'oeil ensuite et la meilleure fonction possible. Les moyens de traitement classiques comprennent l'énucléation, la radiothérapie externe, la radiothérapie de contact, les divers moyens de coagulation (photocoagulation au laser ou au Xénon, cryothérapie), la chimiothérapie.

TRAITEMENT CONVENTIONNEL DU RÉTINOBLASTOME

Bien que les indications aient beaucoup diminué [1], l'énucléation reste toujours d'actualité dans les cas avancés (infiltration massive de la rétine et du vitré, rubeosis iridis, glaucome secondaire) sans espoir de vision ou à haut risque de dissémination (invasion du nerf optique ou atteinte importante de la choroïde, envahissement du segment antérieur, extériorisation). Les gestes chirurgicaux doivent être parfaitement contrôlés pour diminuer les traumatismes et les compressions, et surtout pour éviter toute perforation du globe oculaire [2], [3]. Le nerf optique doit être sectionné le plus en arrière possible, au moins sur une longueur de 10 mm, et examiné immédiatement en histopathologie. L'implantation d'une prothèse d'hydroxy-apatite ou de polyéthylène poreux (Medpor ® ), implants bio-colonisables par le tissu fibro-vasculaire environnant, restitue le volume orbitaire et permet une motilité excellente de la prothèse, garante d'un résultat esthétique optimal [4], [5].

L'intégration différée de la prothèse superficielle sur l'implant orbitaire améliore encore sa mobilité. Cet ancrage est loin d'être nécessaire dans tous les cas et doit être évalué avec attention [6], en raison de complications potentielles diverses et notamment infectieuses [7].

L'exposition reste la complication majeure des implants orbitaires et survient selon les auteurs dans 1,6 à 28 % des cas [8], [9], [10]avec des différence significatives selon le type d'implant (Hydroxy-apatite, PMMA, Medpor ® , Castrovejo). La technique opératoire privilégiant la fermeture de la capsule de Tenon et l'enrobage de l'implant sont probablement les paramètres décisifs d'une bonne tolérance de l'implant [10]. Le treillis de Vicryl semble mieux supporté que l'enrobage de Mersilène [9]. Par précaution, la sclère hétérologue est aujourd'hui pratiquement abandonnée depuis la prise de conscience du risque de transmission de maladies à prions. L'utilisation d'une autogreffe d'aponévrose temporale avec ou sans galea pour l'enrobage semble offrir la meilleure alternative.

Le rétinoblastome est une tumeur habituellement radiosensible. La radiothérapie externe permet l'irradiation du globe dans sa totalité, ou limitée à la surface rétinienne seule, épargnant le cristallin, grâce à des techniques solidarisant la position du globe au faisceau d'irradiation par l'intermédiaire d'une lentille de contact (technique de Schipper). Cette technique tend à être supplantée aujourd'hui par la radiothérapie conformale, nouveau procédé permettant une irradiation tridimensionnelle d'un volume parfaitement conforme aux contours de la cible.

Les protocoles diffèrent selon les centres et les appareils utilisés [11], [12], [13], [14]. La dose totale habituelle est de l'ordre de 40 à 50 Gy par dose fractionnée de 1,8 à 4 Gy, sur des champs antérieurs ou latéraux. Avec des techniques d'épargne du cristallin, les courbes d'isodoses montrent une irradiation de 30 % environ de la dose totale pour la rétine antérieure, surtout du côté nasal, et 100 % en arrière de l'équateur.

La radiothérapie externe a été jusqu'ici la pierre angulaire du traitement conservateur du rétinoblastome. Elle reste indiquée dans les cas de tumeurs avancées bilatérales avec ou sans essaimage vitréen, et dans les récidives devenues inaccessibles à un traitement conservateur focalisé.

La cryothérapie et la photocoagulation (Laser argon, Laser diode, Xénon) permettent un contrôle simple, efficace et définitif de foyers tumoraux de petite dimension. Ce sont aussi les techniques de choix en cas de nouveaux foyers ou de récidives localisées [15].

Les plaques radioactives (125 I, 106 Ru/106 Rh…) [16]constituent une alternative idéale pour le traitement de tumeurs de moyenne grandeur (moins de 16 mm de diamètre et 8 mm de saillie) ou comme traitement complémentaire en cas d'échec ou de récidive. Les plaques de Cobalt (60 Co) sont pratiquement abandonnées partout en raison de leur forte énergie et de l'émission du rayonnement sur les deux faces soumettant le patient et le personnel soignant à des irradiation superflues.

Avec des drogues comme le tri-éthyléne-mélamine (TEM) puis la cyclophosphamide et la vincristine, la chimiothérapie a été autrefois utilisée pour réduire le risque de métastases ou comme traitement palliatif en cas d'extériorisation. Ces drogues associées à l'irradiation ont probablement augmenté le risque de deuxièmes tumeurs non oculaires [17]et ont progressivement été abandonnées.

Avec l'apparition de nouveaux agents pharmacologiques, plus efficaces et moins toxiques, la chimiothérapie a retrouvé une place importante dans le traitement du rétinoblastome, notamment dans sa phase d'attaque [18].

COMPLICATIONS ET EFFETS SECONDAIRES DES TRAITEMENTS CONVENTIONNELS

Le traitement conventionnel du rétinoblastome est efficace mais les effets secondaires peuvent être importants tant sur le plan vital que fonctionnel, en particulier avec la radiothérapie externe.

La complication majeure est sans doute l'apparition d'une deuxième tumeur maligne non oculaire. Selon Eng et al. [19], la mortalité liée à une deuxième tumeur non oculaire chez l'enfant atteint de rétinoblastome bilatéral et traité par radiothérapie externe est de 30 % après 40 ans. Ce taux de mortalité est de 64 % seulement dans un groupe de patients comparables non traités par radiothérapie.

La cataracte, la rétinopathie, le décollement de rétine, les préjudices esthétiques post-actiniques sont d'autres complications relativement fréquentes [20], [21], [22].

L'amélioration des techniques et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques restent donc une nécessité.

NOUVELLES MODALITÉS THÉRAPEUTIQUES

La stratégie thérapeutique actuelle la plus communément adoptée, basée sur la chimiothérapie et le traitement focal, est résumée dans le tableau I.

Le but recherché est d'améliorer la survie en évitant les facteurs de risque de deuxièmes tumeurs primaires, de mieux préserver le globe et la vision et d'améliorer la qualité de vie.

Il s'agit donc d'éviter en premier lieu la radiothérapie externe. Les progrès réalisés ces dernières années en oncologie générale ont ouvert des perspectives nouvelles [23], [24], [25], [26], [27], [28].

Kingston et al. à Londres [29]sont parvenus à sauver des globes normalement voués à l'énucléation en combinant chimiothérapie et radiothérapie externe dans des cas de rétinoblastomres avancés.

Murphree et al. à Los Angeles [30]ont réussi à détruire des foyers de rétinoblastome de taille moyenne en combinant chimiothérapie (carboplatine) et hyperthermie (thermochimiothérapie).

Gallie et al. à Toronto [31]ont obtenu de bonnes réponses dans le traitement de cas avancés voués habituellement à l'énucléation en associant une poly-chimiothérapie (carboplatine, étoposide et vincristine) à la cyclosporine, un agent immuno-suppresseur capable d'inverser la résistance multidrogue. Une étude multicentrique est en cours pour déterminer la toxicité et l'efficacité de la cyclosporine.

Nenadov-Beck et al. à Lausanne [32], dans une série patients remplissant les critères pour une radiothérapie externe ou une énucléation ont pu éviter l'irradiation chez 13 patients sur 19 (68 %) ou l'énucléation secondaire dans deux cas sur 5 (40 %) grâce à une chimiothérapie (Carboplatine et Etoposide) combinée à un traitement local complémentaire (suivi moyen de 31 mois).

La chimiothérapie revient donc au premier plan dans le traitement de première intention du rétinoblastome. Plusieurs voies sont actuellement explorées :

Chimioréduction ou chimiothérapie néo-adjuvante

L'administration de deux ou plusieurs drogues entraîne une fonte tumorale de plus de 50 % en quelques semaines, assèche le décollement de rétine et ouvre l'accès à des traitements focalisés moins agressifs que la radiothérapie externe, comme la cryocoagulation, la photocoagulation ou la brachythérapie figure 1.

Shields et al. [33]dans une série prospective pilote de 20 patients, 31 yeux et 54 tumeurs, avec un décollement de rétine moyen de 71 % de la surface rétinienne, ont obtenu une réponse complète dans 46 % des cas, et sur les 11 yeux qui présentaient un décollement total (36 %), 6 ont réappliqué leur rétine totalement (54 %).

Thermothérapie transpupillaire

La thermothérapie seule consiste à élever la température de l'oeil ou de la tumeur entre 45° et 60° au moyen d'un rayon laser. Dans l'hyperthermie combinée à la radiothérapie ou à la chimiothérapie, la température idéale se situe entre 42 et 45 degrés. Au niveau calorique inférieur est exploité l'effet de synergie avec la chimiothérapie et de la radiothérapie, et au niveau supérieur l'effet cytotoxique directe de la chaleur [34]. Le rayon est habituelle

ment acheminé à travers la pupille au moyen d'un verre de contact sous contrôle du microscope pour les tumeurs du pôle postérieures. Pour des tumeurs plus périphériques et de petite dimension, le rayon laser peut être focalisé au moyen de l'ophtalmoscope indirecte. L'équipe de Philadelphie [34]a ainsi traité par thermothérapie ou thermochimiothérapie 188 foyers de rétinoblastomes chez 58 patients avec un contrôle local des tumeurs de 85,6 %. Il s'agit cependant de valeurs préliminaires sans grand recul et le collectif de patients traités par thermothérapie seule n'a pas été étudié séparément. Les auteurs estiment cependant que des tumeurs de moins de 3 mm de diamètre et 2 mm d'épaisseur peuvent être traitées d'emblée par thermothérapie seule.

Thermochimiothérapie

La chaleur semble augmenter la perméabilité de la membrane plasmatique aux antimitotiques. Le carboplatine est administré en perfusion i.v. une à deux heures avant l'hyperthermie. Le réchauffement tumoral est réalisé au moyen d'un laser diode branché sur un microscope opératoire à travers un verre de contact. Le rayonnement est focalisé sur la tumeur pendant quelques minutes (entre 5 et 30 mn, selon le volume) de manière à élever la température de ces tissus d'environ 9°. Une deuxième séance d'hyperthermie seule est pratiquée entre le 4 e et le 7 e jour. Le cycle est répété deux à trois fois à 28 jours d'intervalle selon l'évolution jusqu'à la destruction complète de la tumeur figure 2 [30]. Lévy et al. [35]ont évité la radiothérapie externe dans 14 cas sur 17 yeux traités par thermochimiothérapie. Murphree et al. [30], précurseurs en la matière, ont traité par thermochimiothérapie 38 yeux sur 172 chez 136 patients consécutifs. Tous les 24 cas du groupe I et II de la classification de Reese et Ellsworth tableau IIont vu leurs tumeurs détruites, 2 sur 4 du groupe III et aucun du groupe Vb. Il n'y avait pas dans cette série de cas du groupe IV et Va.

Polychimiothérapie associée à la cyclosporine

Chan et al. [36], [37]ont démontré la présence d'une résistance multidrogue dans le traitement du rétinoblastome, liée à l'expression d'une protéine, la p-glycoprotéine (P170) responsable de la reprise d'activité après une première réponse à la chimiothérapie dans certains rétinoblastomes (phénotype multidrogue-résistant). La cyclosporine A serait capable d'inhiber cette résistance et les premiers travaux cliniques semblent confirmer la supériorité de la chimiothérapie associée à la cyclosporine A.

Les résultats de ces nouveaux protocoles de chimiothérapie restent encore limités et n'autorisent pas de conclusions définitives.

Dans l'immédiat, ces nouvelles techniques diminuent les indications à la radiothérapie externe et devraient améliorer le pronostic vital et fonctionnel à long terme. Subsiste cependant une inconnue de taille : l'effet oncogène potentiel de ces nouvelles drogues. Les études cliniques en cours n'apporteront pas de réponse définitive à cette question avant longtemps

Thérapie génique et dépistage

La consultation du rétinoblastome comprend, avec l'amélioration de la survie, un nombre croissant d'enfants atteints de 2 e et de 3 e génération. Arrivés en âge de procréer, ces patients sollicitent un conseil génétique. Avec l'introduction du diagnostic moléculaire, un calcul précis du risque de récurrence dans la fratrie ou de transmission dans la descendance, permet l'identification prénatale ou néonatale des sujets à risque tout en offrant une prise en charge conservatrice optimale visant la sauvegarde d'une vision binoculaire. D'autres possibilités prometteuses, notamment dans le domaine de la thérapie génique, attendent encore le feu vert des commissions d'éthique compétentes [38], [39].

MODALITÉS THÉRAPEUTIQUES D'AVENIR

De nouvelles modalités thérapeutiques sont actuellement en expérimentation.

Des études sont menées notamment dans le domaine de la chimiothérapie locale avec le développement de nouvelles voies d'administration d'agents chimiothérapeutiques, comme l'administration sous-ténonienne [40], [41], [42]ou l'injection intra-vitréenne directe [43], l'iontophorèse contrôlée selon Coulomb [44]ou l'injection sélective dans l'artère ophtalmique [45].

L'administration intra-vitréenne de carboplatine associée à une irradiation externe améliore le contrôle local de la tumeur chez la souris transgénique [46].

L'hyperthermie s'est révélé être un puissant sensibilisant de la chimiothérapie et de la radiothérapie [47], [48].

La photothérapie dynamique basée sur de nouveaux colorants photosensibilisants comme la benzoporphyrine ou des dérivés de la chlorophylle semble donner des résultats intéressants avec les effets secondaires réduits grâce à une excrétion accélérée [48].

Radiothérapie oculaire par faisceau de protons accélérés

Le faisceau de protons accélérés produit par un cyclotron à énergie fixe (65 à 70 MeV) possède des propriétés intéressantes pour le traitement de tumeurs intraoculaires : une répartition spatiale homogène, une dose et un volume irradié en dehors du tissu tumoral faible, une diffusion du rayonnement en surface quasi nulle, une grande précision du champ d'irradiation dont la dose tombe de 90 % à 20 % de sa valeur en moins de 1 mm des limites du collimateur.

L'expérience clinique dans ce domaine reste encore isolée et limitée [49]. Une radiothérapie du rétinoblastome par protons implique encore des études expérimentales et des essais cliniques.

CONCLUSIONS

Malgré les progrès appréciables réalisés au cours du siècle qui vient de se terminer, la prise en charge d'un enfant atteint de rétinoblastome reste un défi permanent. Le traitement doit être adapté à chaque cas particulier et réévalué

constamment en fonction de la réponse. Le choix et la combinaison des diverses thérapies, l'appréciation de leur efficacité, impliquent une grande expérience. Idéalement il s'agit de mettre en oeuvre des modalités thérapeutiques qui permettent dans chaque cas la destruction rapide, totale, définitive et sans séquelles des foyers tumoraux. Un traitement qui ne mette en aucun cas la vie de l'enfant en danger, qui préserve l'oeil et sa fonction, sans entraîner de problèmes esthétiques. On peut tendre vers cet idéal par un diagnostic toujours plus précoce, par un affinement des techniques thérapeutiques actuelles et le développement de nouvelles stratégies. La radiothérapie oculaire par faisceau de protons accélérés apparaît à cet égard une alternative sérieuse.

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