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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 25, N° 6  - juin 2002
pp. 568-575
Doi : JFO-06-2002-25-6-0181-5512-101019-ART1
Intérêt de la brimonidine 0,2 % dans le traitement du glaucome ou de l'hypertension intraoculaire après intolérance à un traitement par ß-bloquant
 

S. Titouamane, C. Baudouin
[1]  CHNO des XV-XX, 28, rue de Charenton, 75012 Paris.

Tirés à part : C. Baudouin , à l'adresse ci-dessus.

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Intérêt de la brimonidine 0,2 % dans le traitement du glaucome ou de l'hypertension intraoculaire après intolérance à traitement par ß-bloquant

Cette étude a pour objectif d'évaluer les bénéfices en monothérapie du tartrate de brimonidine 0,2 % (Alphagan ® ), alpha-2 agoniste sélectif, en relais d'un traitement par ß-bloquant mal toléré.

L'efficacité en terme de pression intraoculaire, la tolérance locale et générale du traitement enfin la qualité de vie des patients inclus, constituent les critères de comparaison de ces deux collyres.

Cette étude prospective multicentrique réalisée par 450 investigateurs a permis d'inclure sur une période de 8 mois, 807 adultes présentant une hypertonie oculaire ou un glaucome primitif à angle ouvert (GPAO). À la suite d'un traitement par ß-bloquant plus ou moins mal supporté, débuté depuis plus de six mois, ces patients ont bénéficié d'un traitement pendant huit semaines par la brimonidine 0,2 %, dont les contre-indications ont été respectées. Lors de trois visites successives, les paramètres cardiovasculaires (fréquence cardiaque et tension artérielle), la pression oculaire, l'examen biomicroscopique et l'acuité visuelle ont été répertoriés. Un questionnaire de qualité de vie comprenait l'analyse de l'essoufflement, de la fatigue, de l'humeur dépressive, et du manque d'appétit.

Sur les 731 patients analysables, l'étude conclut en une évolution statistiquement significative de la pression oculaire, avec une baisse de 2,5 mmHg (P < 0,0001), et des paramètres cardiovasculaires sous brimonidine : la tension artérielle a diminué de 3 mmHg en moyenne pour la systolique (P < 0,0001) et 1,1 mmHg pour la diastolique (P < 0,0031), et la fréquence cardiaque a augmenté de 1,7 battements cardiaques/min (P < 0,0001).

Le questionnaire de qualité de vie a objectivé la réduction de l'essoufflement (26 %), de l'état de fatigue (24,9 %), de l'humeur dépressive (19,3 %) et une amélioration de l'appétit (8,2 %). La satisfaction du traitement a été supérieure pour 95 patients. Une proportion de 12 % de l'effectif total a interrompu son traitement à la suite d'un événement indésirable.

Le relais par la brimonidine a permis une amélioration de la qualité de vie pour les critères considérés. L'évolution favorable de ce paramètre a conduit, en partie, à une meilleure observance du traitement, avec pour traduction clinique, une baisse significative de la tension oculaire. La brimonidine représente donc une alternative intéressante à un traitement ß-bloquant mal toléré par des patients souffrant d'hypertension intraoculaire ou de GPAO.

Abstract
Use of brimonidine 0.2% in treatment of glaucoma or ocular hypertony after poorly tolerated ß-blocker treatment

This study intended to evaluate the advantages of brimonidine tartrate 0.2% (Alphagan ® ), a selective alpha-2 receptor agonist, relaying a poorly tolerated ß-blocker treatment.

Effectiveness, as assessed by intraocular pressure, local and general tolerance of the treatment, and the quality of life of the patients included in the study, was compared for these two eye drops.

This multicenter and prospective study, performed by 450 ophthalmologists, included 807 adults presenting with glaucoma or ocular hypertony over 8 months. After a poorly tolerated ß-blocker treatment, which had started at least 6 months before, these patients received brimonidine over 8 weeks. At 3 successive visits, intraocular pressure, biomicroscopic examination results, and visual acuity were recorded. A quality-of-life questionnaire evaluating breathlessness, fatigue, depressive mood, loss of appetite, and satisfaction with the treatment was also given to patients.

In the 731 patients observed in the study, the analysis concluded a statistically significant decrease in intraocular pressure (–2.5mmHg) and in the cardiovascular parameters during brimonidine treatment: blood pressure was reduced by 3mmHg and 1.1mmHg for systolic and diastolic pressure, respectively. The heart rate rose by 1.7 beats/min.

The quality-of-life questionnaire revealed less breathlessness (–26%), fatigue (–24.9%), depressive mood (–19.3%), and better appetite (+8.2%). The feeling of satisfaction with the brimonidine treatment was significantly improved for 95 patients. However, 12% of all patients stopped their treatment because of adverse effects. Brimonidine improved the glaucomatous patients' quality of life, at least in some areas. Improved intraocular pressure could at least in part result from better compliance with the treatment.

Brimonidine is an encouraging alternative after an unsatisfactory ß-blocker treatment.


Mots clés : Brimonidine , bêta-bloquants , qualité de vie , glaucome primitif à angle ouvert

Keywords: Brimonidine , quality of life , beta-blocker , primary open-angle glaucoma (POAG)


INTRODUCTION

Le glaucome primitif à angle ouvert (GPAO) constitue un véritable problème de santé publique puisqu'il concerne cinq cent mille à un million de personnes en France et représente la deuxième cause de cécité dans les pays développés [1]. Ses conséquences visuelles progressives et irréversibles nécessitent un traitement préventif efficace, bien suivi et adapté à la population cible âgée de plus de 55 ans, aux multiples facteurs de co-morbidité.

Si les collyres ß-bloquants sont utilisés en première intention dans le glaucome en général, leurs contre-indications absolues et relatives ainsi que leurs effets indésirables restreignent leur utilisation dans cette population. En effet, ces derniers, locaux mais également généraux, du fait de leur passage systémique, favorisent une mauvaise observance du collyre, consciente ou inconsciente, pouvant aboutir, de façon abusive, à un traitement médical complémentaire voire à une indication chirurgicale. Inversement, l'observance d'un traitement mal toléré et contraignant altère la qualité de vie des patients.

L'analyse individuelle et régulière de cette notion largement répandue a pour objectif une prise en charge globale du patient, permettant ainsi de personnaliser le traitement et de favoriser un meilleur vécu de sa pathologie.

C'est en terme de qualité de vie mais également d'efficacité que cette étude a permis d'évaluer les bénéfices d'un relais par le tartrate de brimonidine 0,2 %, Alphagan ® (alpha 2 agoniste sélectif) appliqué deux fois par jour pendant deux mois chez des patients glaucomateux présentant une intolérance ou une contre-indication relative au traitement par ß-bloquants.

MÉTHODOLOGIE

Cette étude prospective multicentrique a été réalisée en ouvert de début novembre 99 à juillet 2000, par 450 médecins ophtalmologistes répartis de façon homogène sur l'ensemble du territoire national.

L'ensemble de l'étude a été mené dans le respect de la loi Huriet et avec l'accord du CPPRB de l'hôpital Ambroise paré (APHP, Boulogne). Une société indépendante (Medistat, Paris) a été chargée par le promoteur de l'étude, les laboratoires Allergan, du monitoring, des contrôles de qualité, de la saisie des données et de l'analyse statistique de l'étude (Test de Mc Nemar pour les variables qualitatives et test de Wilcoxon pour séries appariées pour les variables quantitatives).

Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de plus 18 ans, examinés en ambulatoire, présentant un glaucome à angle ouvert uni- ou bilatéral ou une hypertension intraoculaire avec une acuité visuelle minimale (échelle de Snellen) de 20/100. Le traitement par ß-bloquant débuté depuis plus de 6 mois devait être interrompu en raison d'une intolérance au traitement (aggravation d'une pathologie concomitante, interaction médicamenteuse ou retentissement sur l'activité professionnelle ou sportive). Ainsi 807 patients ont été recrutés sur une période de 8 mois et demi et ont accepté de remplir les conditions et exigences du protocole en signant le consentement éclairé. Ils ont bénéficié d'un traitement local par la brimonidine pendant 8 semaines. Les contre-indications de ce traitement de relais ont été respectées puisque les patients allergiques à ce traitement ou traités par IMAO ou par antidépresseur tricyclique ou Miansérine ont été exclus. De même, certaines pathologies ophtalmologiques ou maladies de système évolutives, une chirurgie ou un laser intraoculaire dans les trois derniers mois, un port de lentilles de contact, un contexte de grossesse ou d'allaitement ou l'absence de contraception efficace ont exclu les patients de l'étude. Enfin, les patients ayant participé à un autre essai au cours des trois derniers mois ont été écartés.

Chaque patient a été évalué lors de trois visites successives à J0 (sous traitement ß-bloquant), J (27-29), J (55-57). À chaque visite, ont été considérés les paramètres cardiovasculaires tels que la fréquence cardiaque et la pression artérielle, la pression intraoculaire, l'examen biomicroscopique et l'acuité visuelle ainsi qu'un auto-questionnaire sur la qualité de vie des patients comprenant six items, comportant chacun cinq réponses possibles. Les critères évalués ont été à J0, c'est-à-dire à la suite du traitement par ß-bloquant, l'essoufflement, la fatigue, l'humeur dépressive, le manque d'appétit, la satisfaction générale du collyre et du flacon puis, à la seconde et dernière visite, l'évolution sous traitement par la brimonidine de ces même items. De plus, un recueil des évènements indésirables et une récupération des flacons avec décompte de l'observance ont été effectués aux deux dernières visites.

RÉSULTATS

Douze patients n'ont pas été pris en compte lors de l'analyse statistique du fait de l'absence de la mesure de la pression intra oculaire (PIO) à la visite initiale.

L'analyse porte donc sur 795 patients et compare les résultats obtenus à la première et à la dernière visite.

Cependant, soixante-quatre patients ne disposant pas d'évaluation sous traitement de la PIO, seuls 731 patients ont été finalement analysés et ont permis de conclure de façon statistiquement significative en une amélioration de leur pression intra-oculaire de 2,5 mmHg +/– 3,4 en moyenne tableau I.

L'analyse de la tension artérielle avant et après traitement par la brimonidine a démontré une diminution de 3 mmHg +/– 17,6 en moyenne pour la systolique et une diminution de 1,1 mmHg +/– 11,9 pour la diastolique tableau II.

L'analyse de la fréquence cardiaque avant et après traitement par la brimonidine a révélé une augmentation faible mais significative de 1,7 +/- 9,5 battements cardiaques/min tableau III.

La brimonidine a été globalement bien tolérée, tant sur le plan local que général exceptés 97 patients, soit 12 % de l'effectif total, qui ont interrompu leur traitement à la suite d'un événement indésirable. Le tableau IVrépertorie le pourcentage des évènements les plus fréquents locaux et généraux.

Le questionnaire de qualité de vie a permis d'étudier l'importance des quatre critères (essoufflement, fatigue, humeur dépressive, appétit) sous traitement par ß-bloquant tableau V. La mesure de la qualité de vie a révélé une amélioration globale lors du relais par la brimonidine comme en témoignent les résultats qui mettent en évidence une réduction de l'essoufflement chez 26 % des patients, une diminution de l'état de fatigue chez 24,9 % des patients, une régression de l'humeur dépressive chez 19,3 % des patients et une amélioration de l'appétit chez 8,2 % des patients figure 1,figure 2,figure 3,figure 4,figure 5.

DISCUSSION

Le GPAO est une neuropathie optique extrêmement fréquente dont l'évolution potentielle vers une cécité irréversible met l'accent sur un dépistage, une prise en charge et une observance rigoureuse d'un traitement efficace [1]. Ce dernier, dont l'objectif est d'éviter la destruction irréversible des axones ganglionnaires, est essentiellement basé sur un traitement hypotonisant topique en premier lieu puis sur le laser ou la chirurgie.

Les collyres ß-bloquants sont encore le traitement de référence du glaucome. De nouvelles molécules ont cependant démontré une efficacité identique voire supérieure.

Parmi elles, la brimonidine, dernière née de la classe des alpha-agonistes commercialisée en 1996, a fait l'objet d'études comparatives multiples, parfois discordantes, qui incitent à son utilisation large en monothérapie, en relais ou en association du fait de son efficacité en terme de pression intraoculaire et de sa bonne tolérance locale et systémique [2], [3].

La brimonidine présente une activité hypotonisante au moins équivalente, parfois supérieure, à celle des autres familles de collyres, tels que, le dorzolamide 2 % [4], [5], [6], [7], le latanoprost [8], [9], [10]ou les ß-bloquants [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18].

L'activité hypotonisante de la brimonidine était significativement supérieure dans notre étude par rapport au ß-bloquant initialement utilisé. Outre l'efficacité propre de la brimonidine, ce type d'étude longitudinale comparant une même population pouvait avoir pour conséquence, de la part des patients participant à une étude constituée de visites régulières, une meilleure observance du traitement et donc une efficacité supérieure. Quoiqu'il en soit, une étude comparative de deux populations distinctes conforte nos conclusions en révélant une réduction significative de la pression intraoculaire de 5,6 mmHg sous brimonidine par rapport à 3,7 mmHg sous bétaxolol [13]. Cette efficacité supérieure de la brimonidine retrouvée dans notre étude peut également s'expliquer par un échappement thérapeutique du ß-bloquant. Toutefois, cette amélioration a également été observée lors du remplacement du latanoprost par la brimonidine, avec un effet supplémentaire de 12,44 % en monothérapie (p = 0,003) et de 16, 08 % en bithérapie [19]. Cette même étude, réalisée sur 460 patients, selon une méthodologie proche de la nôtre, mais avec des traitements initiaux variés et parfois des bithérapies, a également conclu à une amélioration significative de la qualité de vie grâce à la brimonidine.

D'autres critères peuvent avoir entraîné une observance accrue du traitement par la brimonidine. Le caractère plus confortable ou maniable du collyre en est un exemple. L'étude de Serle objective effectivement 89,6 % de patients satisfaits en terme de qualité de vie par la brimonidine contre 78,5 % pour le bétaxolol, du fait d'une meilleure tolérance locale et systémique responsable de la bonne acceptabilité du traitement de relais [20]. Dans notre étude, les répercussions fonctionnelles systémiques (appétit, humeur dépressive, fatigue et essoufflement) ou globales traduites par la satisfaction du patient, constituant le questionnaire de qualité de vie, apparaissent également significativement améliorées lors du relais par la brimonidine.

Par exemple, 19,3 % des patients se sentent dépressifs sous ß-bloquants, et 27,8 % s'améliorent sous brimonidine. Ces constatations suggèrent que certains patients n'avaient pas conscience de leurs troubles de l'humeur sous ß-bloquant puisque la baisse de la perception dépressive est supérieure à l'état dépressif de base, sous ß-bloquant. Elles mettent également l'accent sur l'intérêt de détecter ces effets indésirables insidieux par une information suffisante de la part de l'ophtalmologiste traitant, afin d'éviter une aggravation iatrogénique de l'altération psychologique causée par le glaucome.

Les patients se sont révélés globalement satisfaits du nouveau traitement entrepris comme l'indique le faible taux d'interruption du traitement (12 %). Ces résultats encourageants pourraient être nuancés du fait de la durée limitée (deux mois) de son administration, mais d'autres études portant sur une durée plus longue (trois et quatre ans) ont constaté des résultats similaires, en terme de tolérance [17], [21].

Les conséquences cliniques systémiques asymptomatiques du traitement topique oculaire ne rentrent pas dans le cadre de notre questionnaire de qualité de vie ou de façon indirecte par l'analyse de la satisfaction générale du traitement. Elles soulignent néanmoins les effets du passage systémique des ß-bloquants, notamment sur les paramètres cardiovasculaires. L'augmentation significative, quoique faible, de la fréquence des battements cardiaques lors du relais par la brimonidine conforte les données de la littérature portant sur les effets bradycardisants des ß-bloquants [18].

La tolérance locale du traitement est également satisfaisante, malgré quelques cas de conjonctivite allergique (6,2 %) et de picotements et de brûlures (3,3 %) déjà répertoriés dans de nombreuses séries [21], [22]. Cette notion clinique d'allergie a été approfondie lors d'une étude qui concluait que seulement 5 % des patients présentant des symptômes d'intolérance, accusaient une véritable conjonctivite allergique liée au produit, avec d'ailleurs une prédominance en saison pollinique [23].

La brimonidine semble donc être, au vu de nos résultats et de ceux de la littérature, une molécule permettant une amélioration de la qualité de vie du patient glaucomateux, au moins chez des patients tolérant mal les bêta-bloquants, de manière consciente ou plus insidieuse. Ces résultats se traduisent par une plus grande satisfaction des patients (11 %) au changement de traitement. Le recrutement de patients déjà intolérants au traitement par ß-bloquants, représente bien entendu un biais quant à l'interprétation exacte de ces conclusions. Néanmoins, la nécessité de remplacer le traitement de référence (ß-bloquant) pour des raisons d'intolérance ou d'inefficacité, est une situation très fréquente dans la pratique courante, qu'il paraît licite d'analyser.

L'étude de la qualité de vie revêt aussi un intérêt tout particulier dans le glaucome, du fait du caractère chronique, irréversible et potentiellement évolutif de la maladie. Elle vise à réduire les répercussions fonctionnelles négatives de la maladie et surtout de ses traitements, telles que le patient les perçoit [20], [22], [24]. Le questionnaire de qualité de vie élaboré dans notre étude n'étudie volontairement que le retentissement fonctionnel du traitement contraignant de la pathologie glaucomateuse. Le deuil de l'intégrité physique à la découverte de la maladie représente le deuxième volet, intimement lié au premier. Les répercussions psychologiques identifiées, qui en découlent, à type de névrose, d'anxiété, psychose sont probablement sous-estimées. Les patients nouvellement diagnostiqués auraient une attitude de repli, traduite par une assiduité thérapeutique et les patients traités depuis plus de deux ans, éviteraient les situations anxiogènes par l'inobservance du traitement, dont chaque instillation renvoie à la maladie [22], [25], [26], [27].

Plusieurs types d'instruments évaluant la qualité de vie d'un individu malade ou sain ont vu le jour ces trente dernières années, sous différentes terminologies (score, dimension, échelle ou questionnaire) [27]. Les mesures d'état de santé et de qualité de vie dans le domaine ophtalmologique comprennent les échelles de QDV génériques et spécifiques à une pathologie [28]: par exemple, la « Glaucoma Symptom Scale » (GSS) est basée sur une échelle de symptômes visuels (vision floue, de jour, de nuit, présence de halos) et non visuels (brûlures, picotements, larmoiement, sécheresse oculaire) [29]. Le Glaucoma Disability Index questionnaire [11], [12], ainsi que des échelles génériques comme le COMTol (Comparison of Ophtalmic Medications for Tolerability questionnaire) ont également été développés [30].

Ces échelles, dont les objectifs sont équivalents à ceux de notre étude, mesurent la satisfaction des patients par rapport à leurs traitements anti-glaucomateux. Elles explorent trois domaines : la mesure globale de satisfaction, les effets secondaires et la gêne occasionnée par les effets secondaires des traitements locaux dans les activités de la vie quotidienne. Le COMTol est constitué par ailleurs de 17 questions, alors que seuls six items composent notre questionnaire : ceux-ci ont été volontairement ciblés sur les effets secondaires des deux collyres étudiés.

L'analyse des événements secondaires des traitements anti-glaucomateux a pour but d'augmenter leur observance, garante de l'efficacité tensionnelle oculaire et donc de la stabilisation de la maladie. L'intolérance locale et/ou générale du traitement n'est pas le seul élément à l'origine de cette mauvaise observance du traitement. Des facteurs, tels qu'un handicap physique (cécité controlatérale), intellectuel (sénilité) ou des instillations oculaires associées inadaptées, insuffisantes, abusives ou à horaires variables, peuvent être à l'origine de l'aggravation de la maladie. De plus, 91 % des GPAO touchent des individus de plus de 50 ans dont les journées sont souvent déjà réglées par de multiples prises médicamenteuses. Ainsi, environ 50 % des patients ne prennent pas convenablement leur traitement [22], [25], [31], [32].

Cette mauvaise observance peut être détectée par l'utilisation de moniteurs miniaturisés contenus dans les flacons ou par le contrôle de la quantité restante au retour des flacons. Cette dernière technique de contrôle, utilisée dans notre étude, surestime et ne garantit malheureusement pas la quantité effective de collyre destinée à l'oeil et n'évalue pas la répartition journalière des gouttes instillées [33].

La part de l'ophtalmologiste dans l'observance du traitement et donc dans l'évaluation de la qualité de vie est insuffisante, car il ne perçoit pas toutes les dimensions de la maladie. En effet, parmi différentes affections visuelles (rétinopathie diabétique, DMLA, cataracte), l'intérêt de la mesure de la qualité de vie pour le glaucome, d'après 36 ophtalmologistes, était la plus faible aussi bien dans les questionnaires de qualité de vie spécifique que générique [34]. Les visites régulières avec une information sur la maladie et les séquelles et complications encourues, ainsi que la prise de tension oculaire systématique ne suffisent pas à une prise en charge satisfaisante du glaucome, d'autant que l'assiduité thérapeutique est maximale 24 h avant la consultation [16].

L'irréversibilité de cette maladie oblige à une analyse régulière, rigoureuse des motifs éventuels de non-adhérence au traitement. Les nouveaux instruments de mesure de la qualité de vie qui découleront de ces analyses, permettront d'affiner la stratégie pour une meilleure observance thérapeutique et d'évaluer au mieux les bénéfices en terme de qualité de vie d'un traitement par rapport à un autre chez un patient donné. L'intégration de ce concept dans le système de soin et dans la pratique courante paraît nécessaire [35].

CONCLUSION

La brimonidine en monothérapie dans le traitement de l'hypertension oculaire ou du GPAO représente une alternative de choix en relais d'un traitement par ß-bloquant mal supporté.

Sa meilleure tolérance locale et systémique, responsable en partie de sa meilleure efficacité, comme en témoigne l'amélioration significative de la pression intraoculaire, suggère l'importance de l'appréciation plus systématique de la qualité de vie des patients glaucomateux.

L'élaboration d'un instrument commun de mesure de la QDV permettrait une comparaison plus fine des différentes thérapeutiques et une meilleure compréhension des causes d'échec du traitement dont les concepts de neuroprotection et de pression cible ne représentent qu'un aspect.

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