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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 25, N° 6  - juin 2002
pp. 604-608
Doi : JFO-06-2002-25-6-0181-5512-101019-ART7
Comparaison de l'effet du latanoprost en monothérapie et de l'association timolol – dorzolamide sur la baisse de la pression intraoculaire chez les patients ayant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire
 
A. Bron , et le groupe Européen d'études du latanoprost (European latanoprost study group) [1],  [1]
[1]  CHU, Hôpital Général 21000 Dijon.

Keywords: Primary open angle glaucoma , ocular hypertension , medical treatment , latanoprost , dorzolamide , timolol


Mots clés : Glaucome primitif à angle ouvert , hypertension oculaire , traitement médical , latanoprost , dorzolamide , timolol

Le latanoprost (analogue de synthèse de la prostaglandine PGF2 α) est une molécule d'une nouvelle classe proposée en monothérapie dans le traitement du glaucome à angle ouvert et de l'hypertension intraoculaire [1]. Une réduction de la pression intraoculaire (PIO) est obtenue avec une instillation quotidienne et le mécanisme de la baisse de la PIO consiste en une augmentation de l'élimination uvéo-sclérale de l'humeur aqueuse [2], [3], [4].

Le timolol plus de 20 ans après sa mise sur le marché demeure encore le produit de première intention, et le comparateur dans les études cliniques. Le dorzolamide est le premier inhibiteur de l'anhydrase carbonique commercialisé depuis plusieurs années. La baisse pressionnelle varie de 17 à 23 %, et il est souvent prescrit comme thérapeutique additive [5].

Cinq études méthodologiquement proches, multicentriques, randomisées, en groupes parallèles, ont comparé en Europe le latanoprost seul à l'association timolol – dorzolamide. Le travail rapporté ici a colligé les résultats de ces cinq études afin d'obtenir des données d'efficacité et de tolérance sur un échantillon plus important de patients.

PATIENTS ET MÉTHODES

Ont été réunis les résultats d'une étude allemande portant sur 182 patients, d'une étude espagnole sur 164 patients, d'une étude italienne sur 162 patients, d'une étude française sur 148 patients et d'une étude s'étant déroulée en Suisse, aux Pays-Bas et en Autriche et ayant groupé 41 patients. Dans chaque pays l'autorisation du comité d'éthique ou son équivalent a été obtenu. Pour être inclus dans ces études, les patients devaient avoir plus de 18 ans et présenter un glaucome à angle ouvert ou un glaucome exfoliatif avec une PIO >= 22 mmHg, ou une hypertension intraoculaire isolée définie par une PIO >= 27 mmHg. Dans l'étude française les valeurs seuils de la PIO étaient de 21 mmHg. Les patients devaient être traités par un ou deux médicaments à visée hypotensive, dont l'un au moins contenait un bêtabloquant. Les patients déjà sous latanoprost ou dorzolamide étaient exclus de ces études.

Le déroulement des études était le suivant. Après sélection, les patients entraient dans une période d'observation où ils recevaient du timolol 0,5 % avec deux instillations quotidiennes. Si la PIO restait supérieure aux valeurs seuils fixées comme indiqué plus haut, les patients rentraient alors dans la phase active du protocole. Après tirage au sort, ils recevaient soit (groupe A) du latanoprost 0,005 % en une instillation quotidienne et en monothérapie (arrêt du timolol), soit (groupe B) une association timolol 0,5 % — dorzolamide 2 % en deux instillations quotidiennes pour chacun de ces produits, soit quatre gouttes par jour. À la randomisation puis à 3 mois, les patients avaient une mesure de leur PIO réalisée avec un tonomètre à aplanation de Goldmann calibré.

La PIO diurne obtenue était la moyenne des trois PIO mesurées à des moments différents de la journée, à savoir une mesure le matin, une à midi, et une en fin d'après-midi. Dans l'étude française toutefois, deux mesures de la PIO étaient exigées pour calculer la PIO moyenne.

L'analyse statistique comparative a porté sur la réduction de la PIO moyenne pendant la phase active (Δ PIO = PIO moyenne au troisième mois — PIO moyenne à la randomisation). Les valeurs sont exprimées en moyenne ± écart à la moyenne. Les ΔPIO des groupes A et B ont été comparés par analyse de covariance (ANCOVA), méthode qui permet de niveler les écarts des pressions de départ et de s'affranchir de l'effet centre. Une valeur de p < 0,05 a été retenue comme témoignant d'une différence significative entre les groupes.

RÉSULTATS
Données démographiques

Un total de 697 patients a été inclus dans ce travail, 345 patients recevant du latanoprost, 352 l'association timolol + dorzolamide. Vingt-trois patients ont été exclus du protocole (9 pour des événements indésirables ; 5 pour des critères d'inclusion incorrects, 4 pour hypertension intraoculaire sévère non contrôlée, 3 perdus de vue, 2 pour refus de poursuivre le protocole). Ces patients étaient également répartis dans les deux groupes et ont été inclus dans l'analyse finale faite en intention de traiter (intent-to-treat-analysis).

Les caractéristiques démographiques des patients des différents groupes figurent dans le tableau I. Les deux groupes étaient comparables pour l'âge moyen, l'origine ethnique et la nature de la pathologie justifiant le traitement.

Réduction de la PIO

Pour une valeur moyenne de la pression intraoculaire de 22,8 ± 0,1 mmHg au départ, le ΔPIO était de 4,8 ± 0,02 mmHg dans le groupe A et de 4,1 ± 0,2 mmHg dans le groupe B. Cette différence de réduction de la PIO était significativement plus marquée avec le latanoprost (groupe A) (p < 0,001) figure 1.

La figure 2indique la différence de réduction pressionnelle à 3 mois entre les deux groupes suivant le produit considéré.

Une PIO diurne de 18 mmHg a été obtenue plus fréquemment sous latanoprost (61 % des patients) que sous l'association timolol — dorzolamide (46 % des patients) (p < 0,001).

La figure 3montre pour chacun des deux groupes le pourcentage de patients ayant atteint un pourcentage donné de réduction de la PIO par rapport à la PIO basale mesurée à la randomisation. Ainsi, une réduction de 20 % de la PIO est obtenue chez 54 % des patients du groupe A et chez 44 % des patients du groupe B.

Un certain nombre d'effets secondaires ont été répertoriés et sont rapportés sur le tableau II. Le nombre total d'effets indésirables était comparable dans les deux groupes, mais l'irritation oculaire et les dysgueusies étaient plus fréquemment observées avec l'association timolol + dorzolamide qu'avec le latanoprost, alors qu'à l'inverse les hyperhémies conjonctivales étaient plus fréquemment rapportées avec ce dernier produit.

DISCUSSION

Cette méta analyse a regroupé différentes études menées en Europe dont certaines ont été publiées séparément [6], [7]. L'étude statistique montre la supériorité du latanoprost en monothérapie sur l'association timolol-dorzolamide. Cependant, il faut bien garder à l'esprit que les méta analyses utilisent des données très larges, ce qui a certes l'avantage de collecter un grand nombre de patients, mais ce qui a l'inconvénient de mélanger des données un peu disparates avec de nombreux centres d'investigations et des PIO de départ différentes. C'est là tout l'intérêt d'utiliser une analyse de covariance pour niveler ces différences. En pratique clinique, on retiendra qu'un traitement par timolol-dorzolamide est équivalent au latanoprost et que l'association peut être substituée à du latanoprost seul. Cette équivalence entre les deux groupes de traitement n'est à vrai dire pas surprenante. En effet des études cliniques dans le développement du dorzolamide ont montré que cette molécule donnait la même baisse pressionnelle en addition au timolol que la pilocarpine [8]. Or une étude française et scandinave a démontré que le latanoprost donné seul permettait une réduction pressionnelle identique à celle procurée par l'association timolol-pilocarpine [9]. Les résultats de cette méta analyse sont donc en conformité avec les données de la littérature.

Depuis la réalisation de ces études, l'association timolol-dorzolamide dans le même flacon a été mise sur le marché dans plusieurs pays (Cosopt), ce qui réduit le nombre d'instillations quotidiennes de quatre à deux. La comparaison latanopost cosopt a été effectuée dans une étude à double insu chez 246 patients sur une période de 3 mois [10]. La réduction à 3 mois de la PIO diurne était de 26,4 ± 11 4 % dans le groupe cosopt et de 25,6 ± 10,2 % dans le groupe latanoprost. Là encore une équivalence dans la baisse de la PIO a été démontrée avec cependant plus d'effets secondaires dans le groupe cosopt.

À côté de l'efficacité sur la PIO diurne trois points méritent d'être considérés quant au choix du traitement ; le contrôle de la PIO sur le nycthémère, l'observance et le coût du traitement.

Chez des patients où la PIO était mesurée toutes les 3 heures sur le cycle complet des 24 heures, des collègues italiens ont montré que le latanoprost lissait les pics nocturnes de PIO contrairement au timolol, et que la latanoprost donnait une réduction de la PIO supérieure au dorzolamide de 9 heures du matin à 6 heures du soir [11]. Odberg a fait remarquer avec humour que le glaucome est finalement une maladie qui s'étale sur 24 heures [12], et obtenir une courbe plate de PIO sur tout le nycthémère est certainement un élément capital dans la conservation du champ visuel à long terme.

Bien que l'observance n'ait pas été évaluée dans cette méta analyse, il est facilement acceptable sur l'expérience clinique quotidienne de considérer qu'un traitement donné une seule fois par jour sera mieux suivi qu'un régime comprenant quatre instillations quotidiennes avec deux flacons, ou même qu'une posologie à deux gouttes par jour dans le cas du cosopt. Il avait été démontré que l'observance pour une instillation par jour était de 70 % contre 42 % avec quatre instillations quotidiennes [13]. Si l'éducation du patient est un facteur capital de l'observance, les effets secondaires peuvent décourager facilement les meilleures volontés [14]. C'est dire si la tolérance locale et systémique sont des éléments clés dans le choix du praticien.

Enfin le coût du traitement et surtout de ses adaptations et tâtonnements devient également un des éléments des choix thérapeutiques. Il a été montré qu'après deux ans de traitement par bêta bloquants, seulement 46 % des patients demeurent avec le même traitement [15]. Dans cette même étude, 67 % des changements de traitement étaient dus à un mauvais contrôle de la PIO et 17 % à des effets secondaires, ces modifications aboutissant à des frais supplémentaires notamment par les visites de contrôle exigées par la mise en place d'un nouveau traitement. Une étude française publiée récemment a permis d'établir les mêmes constats avec deux tiers des changements au cours de la première année pour un mauvais contrôle de la PIO dans 80 % des cas [16]. La conclusion des auteurs est que plus le traitement est efficace rapidement sur la baisse de la PIO, plus les coûts de traitement seront réduits, notamment celui des visites supplémentaires qu'impose toute modification de traitement.

CONCLUSION

Cette méta-analyse permet d'apporter plusieurs éléments montrant que le remplacement de l'association timolol + dorzolamide (2 fois 2 gouttes par jour) par du latanoprost en monothérapie et en 1 goutte par jour est une solution valide chez les patients non complètement contrôlés par un traitement bêta-bloquant.

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Tableau 1

Tableau 2

Figure 1

Réduction de la PIO à trois mois.
Figure 2

Différences entre les deux groupes de la réduction de la PIO diurne à 3 mois suivant les pays considérés.
Figure 3

Pourcentage de patients atteignant une réduction pressionnelle donnée à 3 mois.

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