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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 26, N° 10  - décembre 2003
pp. 1045-1050
Doi : JFO-12-2003-26-10-0181-5512-101019-ART7
Complications oculaires et systémiques de l'homocystinurie
À propos de cinq cas
 

L. Rais [1], M. Wafi [1], D. Lahbil [1], M. Iraki [1], J. Fekkak [2], M. Hamdani [1], W. Benchekroun [1], R. Rachid [1], M. Belhadji [1], N. Laouissi [1], K. Zaghloul [1], A. Amraoui [1]
[1]  Service d'Ophtalmologie, Hôpital 20 Août, Casablanca, Maroc.
[2]  Laboratoire de Radio-immuno-analyse Anoual, Casablanca, Maroc.

Communication affichée lors du 109 e congrès de la SFO en mai 2003.


Tirés à part : M. Wafi [3]

[3]  6, rue de la Réunion, appt 14, Bourgogne, Casablanca 20000, Maroc. E-mail :

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Complications oculaires et systémiques de l'homocystinurie : à propos de cinq cas

L'homocystinurie est due à un déficit en cystathionine bêta-synthétase, enzyme qui intervient dans le métabolisme de la méthionine. Elle est transmise sur le mode autosomique récessif et constitue la deuxième aminoacidopathie la plus fréquente après la phénylcétonurie. Les manifestations cliniques sont essentiellement ophtalmologiques, neurologiques et orthopédiques. Les accidents vasculaires constituent la principale menace pour le pronostic vital.

Nous rapportons deux cas familiaux d'homocystinurie chez deux soeurs et deux frères révélés par une luxation antérieure du cristallin avec retard mental et staturo-pondéral associés, et un cas isolé d'homocystinurie chez un garçon révélé par des troubles visuels avec un retard mental et un aspect marfanoïde associés. Ils ont tous bénéficié d'une phakophagie avec vitrectomie antérieure sous anesthésie générale avec précautions pré-, per- et post-opératoires pour prévenir d'éventuelles thromboses.

Les complications ophtalmologiques chez les homocystinuriques sont fréquentes et souvent révélatrices. La préparation à l'anesthésie est indispensable pour prévenir les thromboses vasculaires. Le régime diététique doit obligatoirement faire partie de la prise en charge. Le traitement chirurgical, amélioré par l'introduction de techniques modernes, reste un sujet de controverse quant au moment opportun de l'indication opératoire.

Abstract
Ocular and systemic complications of homocystinuria: a report of five cases

Homocystinuria is an autosomal recessive disorder of methionine metabolism due to cystathionine B-synthetase deficiency. It is the second most common inborn error of amino acid metabolism after phenylketonuria. In addition to the eyes, the skeletal, central nervous and vascular systems are usually affected by homocystinuria.

We report two family cases of two sisters and two brothers with homocystinuria revealed by lenticular dislocation into the anterior chamber, associated with mental and growth retardation, and an isolated case of homocystinuria revealed by poor vision with Marfan syndrome and mental retardation. They all underwent surgical lensectomy with anterior vitrectomy under general anesthesia with anaesthesic precautions to prevent vascular thrombosis.

Ocular complications are common in patients with homocystinuria. Treatment must include dietary changes to reduce the incidence of ectopia lentis and mental retardation. Surgical treatment with modern microsurgical techniques should be considered in advanced ocular manifestations of homocystinuria.


Mots clés : Homocystinurie , cystathionine bêta-synthétase , ectopie cristallinienne , thrombose vasculaire , traitement chirurgical , traitement diététique

Keywords: Homocystinuria , cystathionine beta-synthetase , ectopia lentis , vascular thrombosis , surgical treatment , dietary treatment


INTRODUCTION

L'homocystinurie dans sa forme classique est due à un déficit enzymatique en cystathionine bêta-synthétase, qui intervient dans le catabolisme des acides aminés soufrés en particulier la méthionine. Son incidence varie entre 1/60 000 et 1/250 000 naissances. L'affection se transmet sur le mode autosomique récessif ; le gène est connu et situé sur le chromosome 21.

Les complications oculaires sont les plus constantes et le plus souvent inaugurales. Les complications systémiques sont surtout orthopédiques et neurologiques. Le risque élevé de thromboses vasculaires constitue la principale menace pour le pronostic vital d'où l'intérêt du diagnostic prénatal par dosage enzymatique de la cystathionine bêta-synthétase sur culture d'amniocytes et villosités choriales [1], [2].

Nous rapportons cinq cas d'homocystinurie découverts à la suite de complications oculaires.

OBSERVATIONS
Observation 1

D.B., fillette de 7 ans, issue d'un mariage non consanguin est admise aux urgences pour un tableau aigu fait de douleur et rougeur de l'oeil droit. L'interrogatoire retrouve des antécédents convulsifs nocturnes, des crises d'agitation psychomotrice ainsi que la notion d'épisodes récurrents d'oeil rouge chez la soeur cadette. L'examen clinique retrouve une luxation antérieure du cristallin droit avec hypertonie oculaire. L'acuité visuelle est difficile à chiffrer.

L'examen somatique retrouve un retard staturo-pondéral, un retard mental, un faciès caractéristique avec un teint clair, un flush malaire et des cheveux fins et grisonnants (fig. 1). Le diagnostic d'homocystinurie est évoqué devant ce morphotype clinique, le retard mental et la symptomatologie oculaire.

L'hypertonie est jugulée initialement par la perfusion de mannitol en intra-veineux (250 ml) et de l'acétazolamide per os (1/2 cp, 3 fois par jour) puis par des collyres hypotonisants. La méthioninémie est élevée à 9,55 mg/l. Le bilan d'hémostase (temps de céphaline, temps de Quick et fibrinogène) est normal.

Une préparation à l'anesthésie est instaurée 24 heures avant l'acte chirurgical à base d'héparine de bas poids moléculaire (0,15 ml toutes les 12 heures) et poursuivie 48 heures en post-opératoire, ainsi qu'une hydratation pendant l'acte chirurgical.

En per-opératoire sous anesthésie générale, l'examen clinique retrouve au niveau de l'oeil droit un oedème cornéen modéré, un cristallin luxé dans la chambre antérieure, un fond d'oeil normal et au niveau de l'oeil gauche, une microsphérophaquie (fig. 2), une ectopie cristallinienne supérieure avec cristallin barrant l'axe visuel ainsi qu'une hémorragie péri-papillaire au fond d'oeil (fig. 3). Un abord chirurgical antérieur de l'oeil droit est réalisé avec rhexis antérieur, phakophagie et vitrectomie antérieure.

Les suites opératoires sont marquées par un épisode de crises convulsives au 9 e jour post-opératoire. Dans la crainte d'un accident vasculaire, une tomodensitométrie cérébrale est réalisée et se révèle normale. L'enfant est mis sous traitement anti-convulsivant après consultation neurologique. La cure de l'oeil adelphe est réalisée dans un deuxième temps avec équipement par lunettes d'aphaques. L'examen de la périphérie rétinienne est sans anomalies.

Observation 2

F.B., 9 ans, soeur cadette de D.B., présente des épisodes récurrents de douleur et rougeur oculaires du côté gauche. L'examen clinique retrouve une subluxation cristallinienne gauche avec ectopie cristallinienne droite inférieure ainsi que le même morphotype que la soeur aînée et un retard mental plus prononcé. Après préparation à l'anesthésie, une phakophagie et une vitrectomie antérieure bilatérale sont réalisées. Un équipement par lunettes d'aphaques est prescrit en post-opératoire.

Observation 3

G.A., garçon de 10 ans, est hospitalisé avec un tableau de luxation antérieure cristallinienne droite compliquée d'hypertonie aiguë. Il présente également une subluxation cristallinienne de l'oeil gauche. L'examen clinique retrouve un aspect typique d'enfant homocystinurique avec retard mental et staturo-pondéral, flush malaire, cheveux fins et grisonnants (fig. 4). Après confirmation biologique de l'homocystinurie et préparation à l'anesthésie, une phakophagie et une vitrectomie antérieure bilatérale sont pratiquées avec équipement par lunettes d'aphaques en post-opératoire.

Observation 4

R.A., 7 ans, a été examiné lors du séjour hospitalier de son frère aîné G.A. Nous avons retrouvé le même morphotype, avec retard mental et ectopie cristallinienne bilatérale avec cristallins barrant l'axe visuel. La prise en charge chirurgicale a été identique.

Observation 5

B.N., garçon de 10 ans, issu d'un mariage consanguin (consanguinité de 1 er degré) est hospitalisé avec un tableau de subluxation cristallinienne bilatérale compliquée d'hypertonie oculaire. L'aspect somatique est plutôt marfanoïde avec retard mental (fig. 5).

Après confirmation biologique de l'homocystinurie et préparation à l'anesthésie, une phakophagie et une vitrectomie sont réalisées. L'examen de la périphérie rétinienne retrouve des lésions dégénératives à type de palissades. Un barrage prophylactique au laser Argon est réalisé. Après équipement par lunettes d'aphaques, l'acuité visuelle est chiffrée à 5/10 e pour l'oeil droit et 7/10 e pour l'oeil gauche. Il est hospitalisé 2 ans plus tard à la suite d'une contusion du globe oculaire gauche par un coup de poing occasionnant une baisse brutale de l'acuité visuelle avec myodesopsies. L'examen clinique retrouve une acuité visuelle de 5/10 e à droite et 1/10 e à gauche, un décollement de rétine inférieur avec macula soulevée et une déhiscence inférieure avec microtrous. Une cryothérapie des lésions rhegmatogènes avec indentation sclérale est réalisée ainsi qu'un cerclage prophylactique au laser Argon de l'oeil adelphe.

DISCUSSION

L'homocystinurie est la deuxième encéphalopathie métabolique par ordre de fréquence après la phénylcétonurie ; elle s'en distingue par l'absence d'intoxication neurologique aiguë. Le déficit enzymatique se traduit par des taux élevés de méthionine et d'homocystine dans le sang, et des taux bas de cystine et cystéine. L'homocystine a des interactions multiples avec différentes molécules et protéines de l'organisme qui expliquent l'atteinte multisystémique [1], [2], [3].

La cystathionine bêta-synthétase (CBS) est un polypeptide dont le gène est situé sur le chromosome 21q 22-3. L'ADN génomique humain comporte 17 exons. Plus de 27 mutations ont été décrites dont deux majoritaires : sur l'exon 8, la mutation I278t qui sera B6 dépendante et la G307s qui sera B6 résistante. La CBS fonctionne avec un coenzyme obligatoire, la vitamine B6. Chez les sujets normaux, l'activité est stimulée par l'adjonction de vitamine B6 ce qui explique l'existence de formes sensibles avec affinité basse pour le coenzyme. Les formes résistantes sont dues à l'absence de l'enzyme ou du site de fixation du coenzyme [4]. La déméthylation de la méthionine aboutit à la formation de l'homocystine. À ce moment, deux voies sont possibles : la voie de transsulfuration qui fait intervenir la CBS ou la voie de reméthylation. Les troubles de reméthylation de l'homocystéine en méthionine sont responsables de formes rares d'homocystinurie [5], [6].

L'ectopie cristallinienne est retrouvée dans 90 % des cas ; elle est bilatérale et inférieure dans la majorité des cas mais peut être asymétrique [2]. Elle peut se compliquer de luxation postérieure ou antérieure associée à une hypertonie aiguë. Elle peut être précédée par une myopie précoce et sévère.

La microsphérophakie est secondaire à une anomalie de développement de l'amarrage zonulaire, qui dans l'état normal est riche en cystéine. La capsule étant souple chez le jeune, le cristallin prendra un aspect plus globuleux et plus convergent au fur et à mesure de la dégénérescence des fibres augmentant ainsi sa réfraction myopique [1]. La dégénérescence progressive des fibres zonulaires est responsable du déplacement cristallinien dans le plan frontal. Leur rupture engendrera la subluxation ou la luxation vraie.

Les lésions dégénératives de la périphérie rétinienne représentent aussi une complication principale de l'homocystinurie pouvant exposer au décollement de rétine. L'origine embryologique commune pourrait expliquer l'atteinte simultanée de l'amarrage zonulaire et de la périphérie rétinienne [1]. L'examen de la périphérie rétinienne devrait être réalisé tous les ans. Malheureusement, dans notre contexte, le suivi régulier de ces enfants est difficile compte tenu de l'origine rurale lointaine. Par ailleurs, ils sont souvent perdus de vue.

L'hypertonie oculaire peut être aiguë, secondaire à un blocage pupillaire ou à une luxation cristallinienne antérieure. Elle peut devenir chronique, insidieuse et évoluer vers l'atrophie optique. Le staphylome antérieur chez ces patients est secondaire à la fragilité sclérale et l'hypertonie (fig. 6). La kératopathie en bandelette parfois observée est surtout engendrée par les traumatismes liés à une luxation antérieure du cristallin [2].

L'atteinte neurologique est fréquente, et plus sévère dans les homocystinuries dues aux troubles de reméthylation. Elle comporte un retard des acquisitions psychomotrices, un retard mental et des convulsions en rapport avec des occlusions vasculaires cérébrales ou à des épilepsies associées.

L'atteinte osseuse pose des difficultés thérapeutiques notamment pour les déviations des membres, les déviations rachidiennes, l'ostéoporose, les thromboses vasculaires et le retard staturo-pondéral. La dysmorphie peut s'apparenter au syndrome de Marfan et comporter un gigantisme, une arachnodactylie, un thorax en entonnoir, des pieds plats en valgus et un genu valgum [7].

Les accidents vasculaires peuvent engager le pronostic vital. Les thromboses intéressent surtout les gros troncs artériels et veineux et sont favorisées par l'anesthésie et la chirurgie. Le risque de thrombose est corrélé au taux d'homocystine circulante qui est toxique pour l'endothélium vasculaire. Elle inhibe les mécanismes anti-coagulants physiologiques de la cellule endothéliale et l'active dans le sens prothrombotique. Des études récentes montrent également une activation plaquettaire avec production importante de thromboxane [8], [9], [10].

Toute situation nécessitant une anesthésie générale telle une chirurgie ou l'examen de la périphérie rétinienne devrait s'accompagner de précautions pré-, per- et post-opératoires. Une préparation métabolique est nécessaire avec un régime pauvre en méthionine et une supplémentation vitaminique voire même une charge de vitamine B6 par voie veineuse et une hydratation per-opératoire [2], [11].

La confirmation du diagnostic d'homocystinurie repose sur le dosage de la méthionine ou l'homocystine plasmatique dont l'élévation est constante dans l'homocystinurie classique. La chromatographie des acides aminés dans le sang et les urines montre une hyperméthioninémie avec la présence anormale d'homocystine libre. Elle est difficile à réaliser et nécessite un laboratoire entraîné. Le test de Brandt est réalisé sur des urines fraîches. Il met en évidence la présence de composés soufrés. Il n'est pas spécifique ni suffisant pour le diagnostic. Le dosage de l'activité de la CBS peut être réalisé dans les tissus et confirme le diagnostic.

Le dépistage et le traitement précoce de l'homocystinurie sont nécessaires pour l'amélioration du pronostic. Le diagnostic prénatal devrait être suggéré lors de la présence d'antécédents familiaux. Il repose sur le dosage de l'activité de la CBS au niveau des amniocytes en culture et villosités choriales. Le dépistage néonatal peut être réalisé par le dosage de la méthionine dans le sang ou par étude de l'activité de la CBS au niveau de cultures dermiques [1].

La découverte d'une myopie sévère chez un enfant sans antécédents familiaux similaires et l'aspect marfanoïde devraient faire rechercher une homocystinurie sous-jacente [7].

La première étape dans la prise en charge de ces enfants devrait être le régime diététique. Son but est de faire disparaître l'homocystine dans le sang et les urines tout en évitant le catabolisme pour favoriser ainsi la croissance. Les différents auteurs s'accordent sur le fait qu'il améliore de façon significative le pronostic quand il est instauré précocement. Burke et al. [1]rapportent une série de 14 enfants dont le régime diététique a été instauré avant J40 de vie, aucun des enfants n'a développé une ectopie après un suivi de 8 ans. Yap et al. [12]insistent sur l'intérêt du régime diététique précoce dans la prévention du retard mental.

Pour les formes B6 sensibles, le traitement consiste en l'administration quotidienne et à vie de vitamine B6 et d'acide folique. Dans les formes B6 résistantes, le régime strict hypoprotidique pauvre en méthionine et à vie est indispensable. Les agents reméthylants type bétaïne sont proposés quand un retard mental est associé à ces formes résistantes [4], [13]. Toute situation d'anesthésie nécessite une préparation métabolique au préalable afin de normaliser les anomalies biochimiques pour réduire le risque de thromboses [11].

Le traitement conservateur en matière de complications ophtalmologiques a été longtemps adopté pour éviter l'anesthésie et ses risques [2]. Le traitement chirurgical reste un sujet de polémique. Plusieurs auteurs considèrent qu'il faut opérer à titre préventif dès que l'équateur du cristallin affleure l'axe visuel et même l'oeil adelphe 1 . Pour Halpert et al. [14], la décision chirurgicale devrait être prise en la présence au moins de l'un des critères suivants

  • luxation antérieure avec ou sans hypertonie ;
  • opacification du cristallin gênant la vision ;
  • subluxation progressive ou luxation imminente ;
  • diplopie monoculaire ;
  • acuité visuelle corrigée inférieure à 20/70.

L'abord antérieur avec phakophagie et vitrectomie antérieure est la technique la plus utilisée pour la plupart des auteurs. L'utilisation d'implants à fixation irienne ou sclérale est loin de faire l'unanimité des auteurs. L'équipement en lunettes reste la méthode de choix pour la correction d'aphakie. La plupart des auteurs sont réticents quant à l'utilisation de lentilles de contact, vu les capacités mentales réduites des homocystinuriques. Le traitement de l'amblyopie reste la principale difficulté dans le suivi de ces malades [2], [9], [14], [15].

CONCLUSION

En conclusion, l'homocystinurie s'accompagne fréquemment de manifestations ophtalmologiques. Le retard de consultation est souvent dû au retard mental associé. Le régime diététique doit être instauré le plus tôt possible. Le traitement chirurgical nettement amélioré par l'introduction de techniques et d'appareillage modernes de microchirurgie, doit être préféré au traitement conservateur avec les précautions nécessaires afin d'éviter les thromboses. Le dépistage néonatal et la prise en charge multidisciplinaire pourraient améliorer nettement le pronostic.

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1
Conférence du 1 er février 1996 de l'ARGMH (Association de soutien à la recherche pour le traitement métabolique et génétique des homocystinuries).





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