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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 26, N° 2  - février 2003
pp. 131-136
Doi : JFO-02-2003-26-2-0181-5512-101019-ART2
Efficacité et tolérance du cartéolol 1 % à libération prolongée une fois par jour
 
© Masson, Paris, 2003

Étude randomisée en double insu
C.TrinquandJ.-P.RomanetJ.-P.NordmannC. Allaire [1], [1] Le groupe d'étude[2]

[1] Laboratoire Chauvin/Bausch & Lomb, Montpellier, France.

[2] Hôpital Nord-CHU de Grenoble, France.

[3] Hôpital des Quinze-Vingts, Paris, France.

Ce texte a été partiellement présenté au congrès de la SFO (Paris, 2001).

Efficacy and safety of long-acting carteolol 1% once daily. A double-masked, randomized study

C.Trinquand[1]J.-P.Romanet[1]J.-P.Nordmann[1]C.Allaire[1][1]Le groupe d'étude[1]

Purpose: Carteolol is a ß-adrenoceptor antagonist with intrinsic sympathomimetic activity. Used topically to reduce intraocular pressure, it is typically applied twice daily. In an effort to provide a once-daily dosing regimen, carteolol was formulated with 1% alginic acid. Sodium alginate is a natural polymer product with bioadhesive properties providing increased corneal contact time and a better carteolol penetration through the cornea. The objective of this study was to evaluate the efficacy and safety of long-acting 1% carteolol alginate solution compared to standard 1% carteolol solution.

Methods: This was a double-masked, parallel group, multicentre study. Patients with ocular hypertension or open angle glaucoma (n=151) were randomly assigned to receive either 1% carteolol alginate once daily (AM) or standard 1% carteolol solution twice daily for 2 months. The masking was maintained through the use of a placebo in the evening for the alginate group. Entry into the study required unmedicated intraocular pressure (IOP) between 23 mmHg and 32 mmHg at 9 AM and 11 AM. Patients using ocular hypotensive medication were required to undergo a washout. All patients provided written informed consent. Excluded from the study were patients with angle closure, congenital, secondary glaucoma or advanced glaucoma; any intraocular infection or inflammation, ocular trauma, ocular surgery or laser trabeculoplasty within the previous 3 months; contraindications to the use of beta adrenoceptor antagonists; systemic medications likely to modify IOP prescribed or modified during the previous 3 months; ocular steroid use; contact lens wear; and pregnant and lactating women. Patients were evaluated at baseline, 15 and 60 days, with IOP measurements at 9 AM and 11 AM. At day 15 and day 60, IOP was measured just before instillation of medication (9 AM) and 2 hours after (11 AM). Slit lamp examinations were performed at each follow-up examination, together with measurement of heart rate and blood pressure (10 AM) and ocular tolerance after medication (11 AM). The primary efficacy criterion was the decrease in IOP from baseline at day 60 for each measurement at 9 AM and 11 AM. The study eye was the eye with the higher IOP at day 0 or, if equal, the right eye.

Results: Efficacy-of the 151 patients included in the study, 149 were evaluated (two patients were lost to follow-up after day 0): 74 in the alginate group and 75 in the standard group. Both treatment groups were comparable at day 0 except for sex, diastolic blood pressure, and IOP in the fellow eye. At 09.00 hours (presumed trough) on day 60, mean reductions from baseline in intraocular pressure were 6.32±2.87 and 5.67±3.30 mmHg for the alginate carteolol and standard groups, respectively. At 11.00 hours (presumed peak), mean reductions were 6.70±2.81 and 6.55±3.35 mmHg, respectively. At each evaluation time, the two unilateral t tests were highly significant (p<0.005), confirming the equivalence of both treatments. Conclusions were not modified taking into account sex and diastolic blood pressure. Safety- Slight decreases in heart rate and blood pressure means were observed in both groups at follow-up visits with no significant difference between groups. Subjective tolerance upon instillation was judged good or very good at day 60 by 100% of alginate patients and by 98.7% of standard patients. Transient discomfort (mainly stinging or burning sensation) was reported by approximately 4% – 6% of patients in each treatment group at each visit. A blurred vision sensation was reported by 2 out of 74 patients of the alginate group. Among the 17 reported adverse events, three were assessed as drug-related: one vertigo, one superficial punctate keratitis in the alginate group and one decrease in blood pressure in the standard group. No serious adverse events were reported.

Conclusions: The new alginate formulation of long-acting carteolol 1% given once daily is as effective as standard 1% carteolol given twice daily, with no meaningful differences regarding safety. This efficacy was verified at 9 AM (24 hours after the last drop of long-acting carteolol or 12 hours after that of standard carteolol) and at 11 AM (2 hours after the morning drop).

The new alginate formulation of long-acting carteolol 1% given once a day is effective and well tolerated by glaucoma patients who require chronic treatment.

Carteolol , alginic acid , intraocular pressure , glaucoma

Efficacité et tolérance du cartéol 1 % à libération prolongée une fois par jour

Introduction : Le cartéolol est un ß-bloquant utilisé en topique pour réduire la pression intraoculaire, habituellement appliqué 2 fois par jour. Afin de fournir un collyre à la posologie d'une instillation par jour, le cartéolol a été formulé en collyre à libération prolongée (LP) avec 1 % d'acide alginique. Le but de l'étude était d'évaluer l'efficacité et la tolérance du cartéolol 1 % à libération prolongée en comparaison avec la solution standard de cartéolol 1 %.

Matériel et méthodes : Il s'agissait d'une étude multicentrique en groupes parallèles et en double insu. Les patients avec une hypertension oculaire ou un glaucome à angle ouvert (n = 149) recevaient de manière randomisée soit le cartéolol LP 1 % une fois par jour, soit la solution standard deux fois par jour. L'insu était maintenu par l'utilisation d'un placebo le soir pour le groupe alginate. Les patients étaient évalués à l'entrée dans l'étude puis après 15 et 60 jours de traitement.

Résultats : À 9 heures (avant l'instillation du matin) à J60, la réduction moyenne de la pression intra oculaire depuis l'entrée était de 6,32 ± 2,87 et 5,67 ± 3,30 mmHg pour le cartéolol alginate et le cartéolol standard respectivement. A 11 h (pic d'activité), les réductions moyennes étaient de 6,70 ± 2,81 et 6,55 ± 3,35 mmHg respectivement. Il n'y avait pas de différence notable dans les autres symptômes oculaires ou systémiques.

Conclusion : La nouvelle formulation de cartéolol 1 % à base d'acide alginique administrée une fois par jour est aussi efficace que le cartéolol 1 % standard donné deux fois par jour et ne fait pas apparaître de différence en terme de tolérance.

Cartéolol , acide alginique , pression intra oculaire , glaucome
Introduction

Le cartéolol est un antagoniste des récepteurs bêta possédant une activité sympathomimétique intrinsèque. Instillé chez des patients présentant une pression intraoculaire (PIO) élevée, il permet une diminution dose dépendante de la pression [1],[2]. Appliqué deux fois par jour, il possède une efficacité hypotensive oculaire similaire à celle du timolol [3],[4],[5]. Le glaucome est très souvent une maladie asymptomatique et les traitements utilisés peuvent avoir des effets indésirables locaux ou systémiques. Ainsi il s'agit d'une maladie pour laquelle la compliance du patient au traitement peut être mauvaise [6]. Afin de réduire la fréquence des instillations du cartéolol qui est de deux fois par jour pour arriver à une instillation unique quotidienne, une formulation à libération prolongée a été mise au point contenant de l'acide alginique. Les autres formes ophtalmiques de bêta bloquants à libération prolongée actuellement disponibles se présentent principalement soit sous forme de gel préformé, par exemple à base de polymère acrylique et de PVA (polyvinyl alcool), soit sous forme de solution qui se transforme en gel au contact des larmes telle que la gomme gellane. Le cartéolol à libération prolongée est une solution d'alginate qui présente une viscosité très faible, non significativement augmentée au contact des larmes, permettant ainsi d'éviter un effet de flou visuel lors des administrations topiques. Le mécanisme de rétention à la surface oculaire n'est donc pas lié à la viscosité de l'excipient, mais à son pouvoir muco-adhésif [7]. L'alginate de sodium est un polymère polysaccharidique naturel employé dans beaucoup de préparations pharmaceutiques dont celle utilisée pour le reflux gastro-oesophagien [8]. Chez l'animal une formulation de cartéolol 1 et 2 % contenant de l'acide alginique a montré sa capacité à améliorer la délivrance du cartéolol comparativement à la solution standard [9],[10]. Dans un modèle de surcharge hydrique chez le lapin, la formulation à libération prolongée de cartéolol a présenté une plus grande durée d'action que la forme standard [10],[11]. Dans une étude à court terme effectuée chez des volontaires sains, la formulation à libération prolongée (LP) a fait preuve d'une tolérance similaire à celle de la forme habituelle avec une durée de l'activité hypotensive oculaire plus longue [12].

Le but de la présente étude était d'évaluer l'efficacité et la tolérance de la formulation à libération prolongée instillée une fois par jour comparativement à la formulation habituelle instillée deux fois par jour, dans une étude à plus long terme et chez des patients présentant soit une élévation isolée de la PIO, soit un glaucome à angle ouvert débutant.

Matériel et méthode

Il s'agissait d'une étude multicentrique randomisée, en double insu comparant deux groupes parallèles de traitement. Etaient inclus des patients adultes avec un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire isolée dans un oeil ou les deux yeux. Les sujets utilisant un traitement hypotensif oculaire devaient entreprendre un sevrage thérapeutique comme suit : bêta bloquant ou sympathomimétique (3 semaines) ; latanoprost (1 semaine) ; pilocarpine, aceclidine, apraclonidine, brimonidine ou inhibiteur de l'anhydrase carbonique topique ou oral (72 heures). Pour être inclus dans l'étude, l'oeil sélectionné devait présenter sans traitement une pression strictement supérieure à 22 mmHg à 9 h ou 11 h et inférieure à 32 mmHg à 9 heures et 11 heures. Le protocole avait été approuvé par le Comité Consultatif de Protection de la Personne de Grenoble et tous les patients avaient donné leur consentement par écrit. Etaient exclus les sujets présentant un glaucome à angle fermé, congénital ou secondaire ou un glaucome évolué défini par un scotome absolu dans les 10 degrés centraux ; par ailleurs étaient également des motifs d'exclusion, le port de lentilles, toute infection intra-oculaire, traumatisme oculaire, chirurgie incluant la trabéculoplastie dans les 3 mois précédents ainsi qu'une intolérance connue au cartéolol ou une contre-indication à l'utilisation des bêta bloquants. Enfin l'utilisation de stéroïdes oculaires durant l'étude était formellement prohibée. Les sujets utilisant des médicaments systémiques tels que les agents hypotenseurs généraux pouvaient participer à l'étude à condition que leur régime thérapeutique soit stable. Enfin étaient exclues les femmes enceintes ou allaitantes.

Lors de l'inclusion, un examen complet était pratiqué incluant un champ visuel automatisé (s'il n'avait pas été fait au cours des 6 mois précédents), l'acuité visuelle, la biomicroscopie ainsi que des mesures de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. La pression intra-oculaire était mesurée à l'aide du tonomètre à aplanation de Goldmann à 9 heures et 11 heures du matin. Après cette dernière mesure à 11 heures, les patients recevaient en double insu, en fonction du tirage au sort, soit du cartéolol 1 % à libération prolongée à raison d'une goutte le matin à 9 heures, soit du cartéolol 1 % standard (1 goutte matin et soir). Dans le premier cas, ils instillaient le soir une goutte de placebo afin de maintenir le double insu. Le code de tirage au sort avait été préparé à l'avance en utilisant la procédure PROC RANUNI dans le logiciel SAS version 6.12 (SAS Institute, Cary, NC, USA) avec des blocs de 4 traitements.

Le placebo était constitué par l'excipient de la formulation à libération prolongée. Les patients instillaient les gouttes dans un oeil ou les deux yeux selon que l'atteinte était unilatérale ou bilatérale. Les sujets étaient évalués à l'entrée puis après 15 jours et enfin après deux mois de traitement avec des mesures de pression intra oculaire juste avant l'instillation de 9 heures du matin et deux heures après, à 11 heures. Lors de chaque examen, une biomicroscopie était réalisée juste avant la mesure de pression de 11 heures ainsi que la mesure de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle. L'évaluation de la tolérance oculaire du médicament était aussi enregistrée.

L'analyse statistique concernant l'efficacité hypotensive oculaire était réalisée sur l'oeil présentant la PIO la plus élevée en moyenne à 9 et 11 heures à l'inclusion ou, si les chiffres étaient symétriques, sur l'oeil droit. Avec un échantillon de 63 sujets par groupe de traitement, l'étude permettait avec une puissance de 80 % de détecter une différence de PIO de 2 mmHg entre les deux traitements en prenant un écart type de 4 mmHg [13], avec un risque alpha de 0,05 en situation bilatérale. Un taux de remplacement d'environ 5 % était prévu pour compenser les arrêts prématurés ou d'éventuelles disqualifications. Une analyse en intention de traitement et en per protocole était prévue. Les variables continues étaient analysées avec le t test ou le test de Mann et Whitney selon la distribution et ainsi qu'avec une analyse de variance. Pour les mesures catégorielles était utilisé le Chi-2. Dans le protocole le critère principal d'efficacité était défini comme la modification de la valeur de la PIO entre l'inclusion et J60. Des tests d'équivalence étaient entrepris, utilisant la méthodologie décrite par Grouin et Coste [14], (double test t unilatéral). Si les deux valeurs de p étaient inférieures à 0,025 on pouvait conclure à l'équivalence des deux traitements.

Résultats

Cent cinquante et un patients ont été inclus dans l'étude (76 dans le groupe standard, 75 dans le groupe LP). Dans chaque groupe de traitement un patient fut perdu de vue après le premier jour de traitement, laissant ainsi 149 patients pour l'analyse en intention de traitement.

Les caractéristiques démographiques des patients sont présentées dans letableau I. Cinquante-quatre pour cent des patients étaient de sexe masculin, avec une moyenne d'âge de 63 ans et une répartition de la couleur de l'iris relativement homogène. La plupart des sujets étaient caucasiens et approximativement les deux tiers présentaient un glaucome primitif à angle ouvert (99/149). Il existait une différence statistiquement significative entre les deux groupes pour la répartition par sexe (65 % dans le groupe standard contre 43 % dans le groupe LP de sujets de sexe masculin). La plupart, 129/149, ont reçu le traitement dans les deux yeux. Soixante-huit pour cent des patients recevaient au moins un traitement systémique. Avant leur inclusion, dans 70 % des cas, ils utilisaient un traitement hypotensif oculaire. Dans plus de 85 % des cas il s'agissait d'un collyre bêta bloquant.

L'évolution de la PIO moyenne à 9 heures et 11 heures du matin est représentée sur lesfigures 1et 2 et la variation moyenne de PIO depuis l'inclusion apparaît dans lestableaux IIet III.

Partant d'une valeur de baseline autour de 24 à 25 mmHg, la PIO diminue en moyenne de 5,7 à 6,3 mmHg et la valeur finale dans les deux groupes est d'environ 18 mmHg. L'efficacité pressionnelle du cartéolol est un peu supérieure à 11 heures du matin, 2 heures après la dernière instillation, comparativement à 9 h, ce qui correspond approximativement à 24 heures après la dernière instillation du collyre LP et 12 h pour le collyre standard. Dans les analyses statistiques d'équivalence, toutes les mesures sont à l'intérieur de l'intervalle de ± 2 mmHg défini pour l'équivalence, et les deux tests unilatéraux sont hautement significatifs (p < 0,005) à chaque temps d'évaluation.

L'analyse per protocole a été réalisée sur 138 patients (69 dans chaque groupe) qui ne présentaient pas de déviation majeure au protocole. Les résultats sont similaires à ceux de l'analyse en intention de traitement.

En ce qui concerne la tolérance, des évènements indésirables ont été rapportés par 7 % des patients (5/75) dans le groupe standard et 12 % (9/74) dans le groupe LP. Sur un total de 17 événements rapportés, 7 concernaient l'oeil et les annexes. Parmi ceux-ci, un seul événement a été considéré comme lié au traitement : il s'agissait d'un cas de légère kératite ponctuée superficielle dans le groupe LP. Concernant les 10 événements non oculaires, deux cas de sévérité légère ont été considérés comme liés au traitement : un cas de baisse de pression artérielle dans le groupe standard et un cas de vertige pour un patient du groupe LP. Aucun événement indésirable n'a entraîné l'arrêt du traitement étudié. Enfin il n'y a pas eu d'événement indésirable grave rapporté durant l'étude.

La tolérance subjective à l'instillation a été jugée bonne ou très bonne par tous les patients du groupe LP évalués à J15 ou à J60 ((tableau IV)). Quelques cas d'inconfort après l'instillation (5 %) ont été rapportés dans les deux groupes ((tableau V)).

Lors de l'inclusion, la fréquence cardiaque moyenne, la pression systolique et diastolique étaient respectivement de 71 et 73 battements par minutes, 138 et 141 mmHg, et 80 et 84 mmHg. Une légère diminution des moyennes était observée aux visites de suivi (jusqu'à 3 battements par minute, 7 mmHg et 4 mmHg respectivement). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

Discussion

Le but de cette étude était d'évaluer l'efficacité et la tolérance du cartéolol à libération prolongée 1 % comparé à la formulation standard. La différence des schémas posologiques a nécessité le recours à une goutte de placebo le soir chez les patients recevant le cartéolol LP en vue de réaliser l'essai dans des conditions strictes de double insu. La nouvelle formulation à libération prolongée instillée une fois par jour a été évaluée 2 heures puis 24 heures après l'instillation après 15 jours et 2 mois de traitement : elle s'est avérée équivalente en termes d'efficacité hypotensive oculaire au traitement standard comportant deux instillations par jour, aussi bien à un stade initial qu'à plus long terme (60 jours). La réduction pressionnelle est, pour les deux formulations, de 6 mmHg environ, soit 25 % de la valeur initiale ; ceci correspond tout à fait aux études précédemment publiées [2],[3],[5],[15]. La conclusion d'équivalence s'inscrit ici dans un cadre méthodologique spécifique. En effet, la recherche d'équivalence était clairement annoncée dans le protocole et l'on peut affirmer que les biais potentiels ont été minimisés car ils sont en effet susceptibles de masquer des différences cliniquement signifiantes entre les traitements comparés. Par ailleurs, en cours d'essai un audit effectué par le service Assurance Qualité du Promoteur sur certains sites d'investigation a permis de vérifier le bon déroulement de l'essai ainsi que le respect des Bonnes Pratiques Cliniques.

Enfin, cet essai a fait l'objet d'une inspection chez le Promoteur et dans 3 centres investigateurs par des inspecteurs des essais cliniques dûment mandatés par les autorités réglementaires. Ainsi, la conclusion d'équivalence est totalement fondée sur le plan méthodologique.

Les mesures de pression oculaire effectuées à 9 heures le matin, soit 24 heures après la dernière instillation de cartéolol 1 % à libération prolongée, méritent un intérêt particulier : à ce moment la PIO moyenne est équivalente à celle obtenue avec le cartéolol standard donné 12 heures auparavant.

La tolérance oculaire de la formulation à libération prolongée est similaire à celle de la formulation standard qui, elle-même, est bien connue pour sa bonne tolérance [16],[17],[18],[19]. Il n'a pas été noté de différence entre les deux groupes de traitement pour aucune des variables de tolérance étudiées. Les deux traitements entraînent une très légère diminution de la fréquence cardiaque moyenne et de la pression artérielle. Ce fait est connu après l'application d'un bêta bloquant topique. Cependant, on peut postuler qu'une seule instillation quotidienne devrait rendre compte d'une moindre biodisponibilité systémique et provoquer ainsi moins d'effets cardiovasculaires. Cependant, dans cet essai, les paramètres cardiovasculaires étaient mesurés seulement une fois par visite, une heure après l'instillation. Ainsi d'autres essais devraient être conduits pour étudier spécifiquement le retentissement de la nouvelle formulation à libération prolongée sur la sphère cardiovasculaire.

Les résultats de cette étude montrent que la nouvelle formulation de cartéolol 1 % à base d'acide alginique est à la fois efficace et bien tolérée lorsqu'elle est administrée une fois par jour et qu'elle représente une amélioration du traitement à long terme des patients glaucomateux.

Remerciements : Le groupe d'étude était composé des 25 centres investigateurs suivants : J.-P. Romanet, CHU de Grenoble (coordonnateur de l'essai) ; T. Bros, Bayonne ; H. Courteville, Lille ; J.-C. Dascotte, Loos ; J. Ferraton, Clinique Charcot, Ste-Foy-les-Lyons ; J. Flament, Hospices Civils, Strasbourg ; Ph. Germain, Lyon ; H. Graciès, Clinique des Charmilles, Arpajon ; B. Herbinet, Lille ; P. Hostyn, Bordeaux ; S. Jaulerry, Tarbes ; M.-H. Jeanneau, Bayonne ; G. Kretz, Paris ; Y. Lachkar, Hôpital St. Joseph, Paris ; M.-J. Le Rebeller, GH Pellegrin-Tripode, Bordeaux ; M. Maille, HIA Percy, Clamart ; J.-P. Nordmann, Hôpital Tenon, Paris ; G. Peigné, Nantes ; D. Pincemin, Bayonne ; Ph. Renard, Institut Arthur Vernes, Paris ; M. Samaran, Bayonne ; D. Sirbat, Strasbourg ; I. Smolik, CHU de Périgueux ; B. Vabres, CHU de Nantes ; W. Williamson, CH de Pau.

L'analyse statistique a été effectuée par la société indépendante Clinica & Statistica, Issy les Moulineaux, France (Statisticien : Alice Huntsman, PhD).

Références

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Illustrations







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Figure 1 Pression intraoculaire moyenne à 9 heures (± ET, mmHg).


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Figure 2 Pression intraoculaire moyenne à 11 heures (± ET, mmHg).


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