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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 26, N° 2  - février 2003
pp. 149-153
Doi : JFO-02-2003-26-2-0181-5512-101019-ART5
Le mélanome malin bilatéral de l'uvée
À propos de 5 cas
 

L. Bhouri [1], L. Lumbroso [1], C. Levy [1], R. Dendale [2], B. Asselain [3], C. Plancher [3], X. Sastre [2], L. Desjardins [1]
[1]  Service d'Ophtalmologie,
[2]  Service de Radiothérapie,
[3]  Service de Biostatistiques, Institut Curie, 26, rue d'ulm, 75231 Paris.

Cet article a fait l'objet d'une communication orale lors du congrès de la Société Française d'Ophtalmologie, mai 2002.


Tirés à part : L. Desjardins [1]

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Le mélanome malin bilatéral de l'uvée : à propos de 5 cas

Introduction : Le mélanome malin primitif de l'uvée est la plus fréquente des tumeurs intra-oculaires malignes de l'adulte. Sa bilatéralité est exceptionnelle.

Malades et méthodes : Il s'agit d'une étude rétrospective de dossiers de patients suivis entre juillet 1988 et juillet 2001. Les caractéristiques cliniques et paracliniques ophtalmologiques ont été analysées. Par ailleurs un examen clinique général a été pratiqué à la recherche d'une mélanocytose oculaire, d'un mélanome cutané ou d'une tumeur maligne secondaire.

Résultats : Des 2 461 patients traités pour mélanome de l'uvée dans cette période, 5 avaient une atteinte bilatérale (0,2 %) alors que le nombre attendu est bien inférieur à 1 si l'on fait l'hypothèse d'un taux de deuxième mélanome identique à l'incidence d'un premier mélanome dans la population générale. L'intervalle d'apparition de la tumeur dans les deux yeux était en moyenne de 2 ans (0 à 6 ans). Aucun patient n'avait de mélanocytose oculaire associée. Il s'agissait d'un mélanome choroïdien bilatéral chez 3 patients et d'un mélanome choroïdien associé à un mélanome du corps ciliaire ou de l'iris chez 2 patients.

Discussion : La discordance retrouvée entre les incidences observées et calculées du mélanome malin bilatéral de l'uvée pourrait être expliquée par l'augmentation de l'incidence du mélanome uvéal, l'absence du diagnostic du mélanome dans le 2 e oeil, l'existence d'une prédisposition génétique. La mélanocytose oculaire décrite comme plus fréquente en cas de mélanome bilatéral, n'a pas été retrouvée dans notre série.

Conclusion : Le mélanome bilatéral de l'uvée est rare, mais moins que les chiffres calculés. Des fonds d'yeux systématiques au long cours chez les patients traités pour mélanome sont essentiels afin de réduire si possible les séquelles fonctionnelles. Une mutation génétique pourrait être impliquée dans la pathogénie de ces cas bilatéraux.

Abstract
Bilateral uveal melanomas. Five case reports

Purpose: Uveal malignant melanoma is the most common primary intraocular tumor in adults. The occurrence of bilateral uveal melanoma is an extremely rare event, but the observed frequency is nevertheless higher than what can be attributed to chance. Possible responsible factors may include a genetic predisposition.

Patients and methods: This retrospective study investigated the charts of patients examined from July 1988 to July 2001. For each patient, the clinical characteristics of the tumor (diameter, thickness, location), treatments, and results were noted, as were the eye involved, the presence of ocular melanocytosis, cutaneous melanoma, and second primary cancers. The information was then subjected to statistical analysis.

Results: Of 2 461 patients with unilateral primary uveal melanoma, five were identified as having bilateral uveal melanoma (0.2%). The expected number of cases would be less than one, hypothesizing an incidence of second melanoma identical to the incidence of a primary melanoma in the general population. The interval between the diagnosis of first and second primary uveal melanomas ranged from 0 to 6 years (median, 2 years). There was no clinical evidence of ocular melanocytosis in any of the five patients. The uveal melanoma was choroidal in three patients and affected the ciliary body or iris and choroid in two patients.

Discussion: The discrepancy between the estimated incidence (thought by Shammas to be one case every 18 years) and the observed incidence of bilateral primary uveal melanoma could be the result of many possible factors. An increased incidence of unilateral uveal melanoma could be a cause but in fact the incidence of uveal melanoma seems stable. Uveal melanoma may have been misdiagnosed in earlier years. The presence of a genetic prediposition to uveal melanoma is a possible explanation (suspected because of bilateral cases, familial cases and association with other primary malignancies). Ocular melanocytosis, which is described as more common in patients with bilateral uveal melanoma, was not seen in our series.

Conclusion: Bilateral primary uveal melanoma occurs more frequently than expected. Unidentified germline mutations may be involved in pathogenesis. These cases serve as a reminder of the of the importance of careful examination of the second eye.


Mots clés : Le mélanome malin bilatéral de l'uvée , prédisposition génétique

Keywords: Bilateral uveal melanoma , inherited cancer


INTRODUCTION

Le mélanome malin de l'uvée est la plus fréquente des tumeurs intraoculaires malignes de l'adulte. L'incidence annuelle en France est évaluée à 7,3 par million d'habitants [1]. Cette tumeur n'est en principe pas une maladie héréditaire, néanmoins il existe des cas familiaux et des cas bilatéraux qui sont rares.

Nous rapportons les caractéristiques générales et tumorales de 5 patients ayant un mélanome malin bilatéral de l'uvée.

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Il s'agit d'une étude rétrospective de dossiers de patients suivis entre juillet 1988 et juillet 2001 dans une seule institution. On a collecté les données concernant : l'âge, le sexe, les circonstances de découverte du mélanome ainsi que le délai d'apparition entre les deux tumeurs.

Tous les patients ont bénéficié d'un examen ophtalmologique et d'une échographie oculaire en mode B pour la mesure de l'épaisseur tumorale et d'une angiographie rétinienne à la fluorescéine. Les caractéristiques cliniques et para cliniques des tumeurs ont été ainsi recueillies (côté atteint, localisation anatomique, épaisseur échographique).

On a collecté également les traitements instaurés pour chaque tumeur, ainsi que les données histologiques lorsqu'il y a eu énucléation. Un suivi clinique et para clinique ophtalmologique, ainsi qu'une échographie hépatique ont été ensuite pratiqués tous les 6 mois.

Les données concernant l'évolution annuelle des patients (état général et bilan fonctionnel oculaire) ont été régulièrement enregistrées.

RÉSULTATS

Parmi 2 461 patients traités pour mélanome de l'uvée entre juillet 1988 et 2001, 5 avaient une atteinte bilatérale. Trois étaient de sexe féminin et 2 de sexe masculin. L'âge moyen au diagnostic du premier mélanome était de 65,5 ans et celui du deuxième mélanome était de 71,6 ans.

L'intervalle d'apparition de la tumeur dans les deux yeux variait de 0 à 6 ans, avec une moyenne de 24 mois. La découverte d'un mélanome uvéal bilatéral était simultanée chez 2 patients. La deuxième tumeur a été découverte par le suivi régulier systématique pour le deuxième oeil chez les 3 autres patients.

Le mélanome était choroïdien de façon bilatérale chez 3 patients, alors qu'il était choroïdien unilatéral associé à un mélanome de l'iris ou du corps ciliaire chez 2 patients. Les traitements entrepris pour ces patients étaient

  • une énucléation pratiquée d'emblée chez 3 patients (3 yeux). Un autre patient a dû être énuclée secondairement pour un glaucome néovasculaire douloureux ;
  • un traitement par disque de Stallard chez 2 patients (3 yeux) ;
  • un traitement par disque de l'iode 125 pour un oeil chez un patient ;
  • un traitement par protonthérapie chez 2 patients (3 yeux).

En résumé, parmi ces patients, 4 ont été énuclées d'un côté et un a pu être traité de façon conservatrice bilatérale. La durée moyenne du suivi était de 6 ans (tableau I). Au terme du suivi 3 patients sont en vie 2 patients sont décédés suite à des métastases hépatiques.

L'acuité visuelle finale était inférieure à 1/10 e chez 2 patients, alors qu'elle variait entre 2/10 e et 6/10 e chez les 3 autres patients.

L'interrogatoire n'a pas permis de trouver d'antécédents familiaux de mélanome uvéal. Aucun patient n'avait de mélanocytose oculaire ou oculo-cutané. L'examen général a permis de trouver chez un patient des nævi cutanés et un adénocarcinome de l'estomac chez un autre patient. Une seule patiente a pu bénéficier d'une étude génétique qui n'a pas pu mettre en évidence une altération du gène p16 CDK4.

Nous avons réalisé une analyse statistique pour savoir si ces 5 cas de mélanome bilatéraux étaient dus au hasard ou en rapport avec une prédisposition particulière à développer une forme bilatérale de la tumeur

  • Cinq mélanomes uvéaux bilatéraux ont été observés sur notre population de 2 461 patients suivis entre 1988 et 2001. Deux étaient bilatéraux d'emblée, et 3/2 461 unilatéraux se sont bilatéralisés secondairement.
  • Nous avons calculé la probabilité d'observer 3 et 5 cas de bi latéralisation secondaire de mélanome uvéal. Pour cela, on calculé le nombre de personnes x années en multipliant la population de mélanome uvéal dans la période étudiée (2 461) par son suivi médian (6 ans), ce qui représente 14 766 personnes X années.
  • L'incidence des mélanomes uvéaux en France est de l'ordre de 0,73/100 000 habitants [1]. Sous l'hypothèse d'indépendance entre l'apparition des 2 tumeurs, on s'attend à observer la même incidence de 2 e tumeur que l'incidence observée au niveau national. Ceci correspondrait à moins d'un cas attendu sur ces 14 766 personnes années de suivi (14 766 X 0,73/100 000 = 0,10).
  • La probabilité d'observer 3 cas de bi latéralisation secondaire sous cette hypothèse d'indépendance des 2 tumeurs est extrêmement faible, de l'ordre de 2 chances sur 1 000 (loi de Poisson adaptée aux événements rares). La probabilité d'observer 5 cas de bi latéralisation secondaire si le risque annuel de mélanome est de 0,73/100 000 est naturellement encore plus faible, de l'ordre de 1chance sur 10 millions.

DISCUSSION

Dans une étude épidémiologique réalisée en France en 1992 sur les mélanomes malins uvéaux, Vidal [1]a trouvé une incidence de 7,3 par million d'habitants et par an. L'incidence annuelle dans le monde est évaluée de 4,9 à 7,63 par million d'habitants [1], [2], [3]. La bilatéralité de cette tumeur qui est considérée comme la plus fréquente des tumeurs primitives intra-oculaires malignes de l'adulte est exceptionnelle [3], [4], [5], [6], [7].

En 1977, Shammas et al. [3], estimaient qu'un cas de mélanome malin bilatéral de l'uvée survient tous les 18 ans aux États-Unis, ce qui correspond à une incidence de 0,055 cas par an. Entre 1977 et 1996, 6 cas de mélanome malin bilatéral de l'uvée ont été recensés aux États-Unis [8], [9], [10], [11]. Shields [12]en 1996, sur une étude rétrospective de 4 500 patients, a décrit 8 cas bilatéraux. Dans notre série, 5 patients avaient une atteinte bilatérale. L'incidence moyenne observée dans notre série est donc de 0,2 % et se rapproche de celle de Shields [12]qui est de 0,18 %.

Il existe donc une discordance entre les incidences calculées (Shammas, notre série) [3]et celles observées (notre série et celle de Shields). Cette discordance peut être liée à plusieurs facteurs

  • une sous-estimation de l'incidence des cas bilatéraux par Shammas [3]. En effet, le taux de survenue d'un cas de mélanome malin uvéal bilatéral tous les 18 ans était lié aux données démographiques de l'année 1971, en tenant compte d'une population de race blanche avec son espérance de vie [3]. Cependant, à cause d'un risque de bi latéralisation très faible (2 X 10 -8 ), d'importants changements démographiques ne semblent pas pouvoir modifier significativement le taux prédictif de cas bilatéraux ;
  • une augmentation de l'incidence du mélanome uvéal et l'amélioration de l'espérance de vie des patients pourraient expliquer en partie l'incidence plus élevée d'atteinte bilatérale. Cependant, cette incidence est restée stable durant ces dernières années [13], [14];
  • une absence du diagnostic du mélanome dans le deuxième oeil pourrait être une cause moins probable de sous-estimation des formes bilatérales, en raison d'une amélioration des moyens d'explorations pour le diagnostic durant les 30 dernières années [15], [16]. Actuellement, le taux d'yeux énuclées présentant un mélanome uvéal méconnu est inférieur à 1,9 % [16].

Dans notre série, l'examen histologique a pu confirmer le diagnostic de mélanome dans les 4 yeux énuclées. Dans les 6 yeux traités de manière conservatrice, le diagnostic du mélanome primitif de l'uvée était posé sur les données cliniques, échographiques et parfois angiographiques.

Le diagnostic différentiel peut se poser particulièrement avec une métastase choroïdienne d'un mélanome cutané. Cependant, cette localisation est rare, et certains éléments permettent de faire la différence entre un mélanome uvéal primitif et une métastase uvéale. En faveur d'une forme primitive, on note l'unifocalité et l'aspect en champignon de la tumeur. Dans notre série, l'examen général n'a pas montré de mélanome cutané et l'examen ophtalmologique clinique et paraclinique était en faveur d'une forme primitive.

Des facteurs environnementaux, immunologiques et génétiques ont été incriminés dans le développement du mélanome de l'uvée [17]. L'exposition solaire, aux produits chimiques, ainsi que l'irradiation ont longtemps été considérés comme facteurs de risques du mélanome uvéal [17], [18], [19], [20]. Cependant, le rôle de l'exposition solaire n'est pas clairement établi [21], [22]. Pane et al. [22]n'ont pas montré une corrélation significative entre une dose cumulative d'ultraviolets et la survenue d'un mélanome uvéal. Li et al. [23]ont trouvé une concentration plus élevée du mélanome dans la région maculaire (zone plus exposée au soleil) et plus particulièrement dans la région fovéolaire et para-fovéolaire inféro-temporale avec diminution progressive de la fréquence de la tumeur en s'éloignant de la macula au corps ciliaire. Cette répartition postérieure du mélanome est particulièrement retrouvée chez les patients à iris clair, condition qui augmenterait la transmission d'UV à travers l'iris et réduirait son absorption au niveau de l'EP [23], [24].

Une prédisposition génétique à développer un mélanome uvéal bilatéral est une éventualité possible chez une sous-population de patients ayant un mélanome uvéal unilatéral. Cette hypothèse expliquerait en partie la discordance constatée entre le nombre de cas de mélanome uvéal bilatéral retrouvé dans notre série et la probabilité que l'on a calculée d'après l'incidence nationale pour observer 5 cas de bilatéralisation, qui est de l'ordre de 1 chance sur 10 millions.

Cette prédisposition génétique au cancer est caractérisée par un âge d'apparition précoce, une atteinte bilatérale des organes paires, le développement de multiples tumeurs primitives et l'apparition intra-familiale du cancer [25].

Dans le cadre du mélanome de l'uvée, une prédisposition génétique a pu être évoquée devant l'atteinte bilatérale, l'existence de formes familiales et l'association du mélanome de l'uvée à certaines pathologies congénitales ou héréditaires et à d'autres tumeurs primitives.

Certains auteurs [26], [27]ont suggéré un mode de transmission autosomique dominant avec une pénétrance incomplète du gène devant l'apparition des formes familiales de mélanome uvéal avec atteinte de deux générations ou plus. Shields [28]a trouvé que la prévalence du mélanome uvéal familial est de l'ordre de 0,6 %. Il a constaté que les patients ayant une forme familiale ont 4 fois plus de risques de développer d'autres tumeurs cancéreuses primitives. Selon le même auteur [28], l'existence de cas familiaux de mélanome uvéal est considérée comme une forme de prédisposition aux cancers d'une manière générale.

Devant l'association du mélanome uvéal à certains cancers (mélanome cutané, cancer pulmonaire et ovarien), des études génétiques ont été réalisées à la recherche d'une mutation germinale pourrant expliquer une éventuelle hérédité dans la survenue du mélanome uvéal :

Des mutations germinales des gènes P16, P14 ou CD4 ont été retrouvées dans certaines formes familiales de mélanome cutané [29], [30]. En se basant sur l'association du mélanome uvéal (2 %) à des cas familiaux ou sporadiques de mélanome cutané, Soufir et al. [31]ont étudié le rôle de ces gènes dans la prédisposition au mélanome uvéal. Aucune mutation concernant les gènes P14, P16 et CD4 n'a été retrouvée dans cette étude.

Par ailleurs, devant la survenue de certains mélanomes uvéaux chez des familles prédisposés génétiquement à développer des cancers pulmonaires et ovariens par mutation germinale du gène brca2, certains auteurs [32]ont étudié le rôle de ce gène dans la survenue du mélanome uvéal. Ces auteurs ont trouvé que la mutation du brca2 pourrait jouer un rôle dans la prédisposition d'une faible proportion de mélanomes uvéaux et que d'autres mutations pourraient exister, expliquant ainsi les formes familiales de mélanome uvéal et l'association intrafamiliale de ce dernier au cancer pulmonaire [32].

Le mélanome uvéal peut être associé à d'autres pathologies congénitales ou héréditaires dont certaines peuvent prédisposer à ce cancer

  • la mélanocytose oculaire ou oculo-cutanée est 35 fois plus fréquente dans la population de mélanome uvéal unilatéral avec une prévalence de l'ordre de 1,4 % contre 0,04 % dans la population générale de race blanche [33], [34]. Par ailleurs, Shields était le premier à décrire l'association d'un mélanome uvéal bilatéral à une mélanocytose oculaire bilatérale. Il a également constaté que la mélanocytose oculaire est plus fréquente, de manière significative en cas de mélanome uvéal bilatéral qu'en cas de mélanome uvéal unilatéral [35];
  • le syndrome des nævi dysplasiques [36], appelé encore BK mole syndrome [37]ou FAM-M syndrome (Familial atypical mole and melanoma) est une entité prénéoplasique à transmission autosomique dominante caractérisée par l'apparition des nævi cutanés atypiques, par leur nombre (supérieur à 50), par leur localisation (tronc, sein, fesses, cuir chevelu) et par leur aspect (irréguliers, larges et multicolorés) [38].

Ces nævi sont des précurseurs du mélanome cutané avec un risque éstimé à 100 % au cours de la vie [39]. Plusieurs auteurs ont rapporté l'association de ce syndrome à un nombre élevé de nævi uvéaux et au mélanome uvéal [40]. En se basant sur l'origine commune au niveau de la crête neurale des mélanocytes cutanés et uvéaux, certains auteurs ont considéré que ce syndrome héréditaire associé à un nombre élevé de nævi pourrait être un précurseur de mélanome uvéal [39]. Cependant, aucune étude n'a permis de confirmer la prédisposition génétique au développement du mélanome uvéal chez les patients atteints du BK mole syndrome [41]. D'autres études sont nécessaires pour établir la relation qui existe entre ces entités cliniques.

Le syndrome de Li-Fraumeni est une pathologie à transmission autosomique dominante, caractérisée par une prédisposition génétique aux cancers, particulièrement les sarcomes des tissus mous, les tumeurs cérébrales et les leucémies chez plusieurs membres de la même famille [42], [43]. Elle est liée à une mutation de p53. Nous n'avons pas trouvé de syndrome Li-Fraumeni dans notre série. Un seul patient avait un adénocarcinome de l'estomac sans autres tumeurs associées et sans antécédents familiaux de cancer.

La neurofibromatose de type 1 est rarement associée au mélanome uvéal [44], [45]. Dans la littérature un seul cas de mélanome uvéal bilatéral a été rapporté chez patient ayant une neurofibromatose [46].

CONCLUSION

Le mélanome malin bilatéral de l'uvée est rare mais moins que les chiffres calculés. Un diagnostic précoce par des fonds d'yeux systématiques au long cours chez les patients traités pour mélanome est essentiel pour dépister un mélanome du deuxième oeil afin de réduire si possible les séquelles fonctionnelles. Il existe probablement une prédisposition génétique à ce type de cancer. De futures études génétiques sont nécessaires pour identifier une mutation germinale chez ces patients.

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