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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 26, N° 2  - février 2003
pp. 154-159
Doi : JFO-02-2003-26-2-0181-5512-101019-ART6
Thermothérapie et thermochimiothérapie au laser diode dans le traitement du rétinoblastome
 

L. Lumbroso [1], F. Doz [2], C. Levy [1], R. Dendale [3], J. Vedrenne [4], D. Bours [5], J.-M. Zucker [2], B. Asselain [5], L. Desjardins [1]
[1]  Service d'Ophtalmologie,
[2]  Service de Pédiatrie,
[3]  Service de Radiothérapie,
[4]  Service d'Anesthésie,
[5]  Service de Biostatistiques, Institut Curie, 26, rue d'Ulm, 75231 Paris cedex 05.

Le texte soumis a été présenté au Congrès de la Société Française d'Ophtalmologie en mai 2002.


Tirés à part : L. Desjardins [1]

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Thermothérapie et thermochimiothérapie au laser diode dans le traitement du rétinoblastome

Introduction : L'utilisation de la thermothérapie transpupillaire, seule ou en association avec une chimiothérapie systémique par carboplatine (thermochimiothérapie), est utilisée dans le traitement conservateur de certains rétinoblastomes afin d'éviter le recours à une irradiation externe. Nous présentons les résultats sur le contrôle tumoral de ces traitements.

Matériel et méthodes : Étude rétrospective des dossiers d'enfants traités entre octobre 1994 et décembre 2000. Les données collectées incluaient le nombre et les caractéristiques des tumeurs traitées, ainsi que les résultats sur le contrôle tumoral.

Résultats : Pendant cette période, 239 enfants ont été traités, 109 d'entre eux (147 yeux, 372 tumeurs) ont pu bénéficier d'un traitement conservateur sans irradiation externe. Cent quatre-vingt quatorze tumeurs ont été traitées par thermochimiothérapie et 18 par thermothérapie uniquement. Après un suivi moyen de 55 mois le contrôle tumoral est obtenu dans 87,1 % des thermochimiothérapies et 77,8 % des thermothérapies. Une énucléation secondaire a été nécessaire pour 7 lésions (7 yeux) initialement traitées par thermochimiothérapie, aucune après échec de la thermothérapie.

Discussion : L'utilisation d'un laser diode et l'application de thermothérapie au niveau de chaque tumeur (seule ou en association au carboplatine) constitue l'un des développements récents du traitement du rétinoblastome. Les résultats de cette étude confirment l'efficacité de cette approche sur une série importante de tumeurs avec une toxicité systémique acceptable.

Conclusion : La thermothérapie et la thermochimiothérapie permettent un bon contrôle local de cas sélectionnés de rétinoblastome, sans avoir recours à une irradiation externe.

Abstract
Diode laser thermotherapy and chemothermotherapy in the treatment of retinoblastoma

Inrtoduction: The use of transpupillary thermotherapy alone or associated with systemic chemotherapy is a therapeutic modality of ocular retinoblastoma that allows ocular preservation without external beam irradiation of the eye. We present our experience with thermotherapy in the treatment of selected cases of retinoblastoma.

Material and methods: This paper reports a retrospective case series of patients treated for retinoblastoma by thermotherapy or chemothermotherapy (carboplatin IV followed by thermotherapy) in a single institution from October 1994 to December 2000. Data collected include general characteristics of the treated children, tumor characteristics, and the results of the treatments on local tumor control. Transpupillar thermotherapy was delivered with a diode laser through an operating microscope. Each tumor was treated separately and laser intensity, spot size, and duration were adapted to the size of the tumor and the clinical response. Chemothermotherapy consisted in thermotherapy delivered shortly after an intravenous injection of carboplatin (560 mg/m 2 ) at day 1, followed by thermotherapy alone at day 8 if the lesion was 6mm or more in diameter. This cycle was administered every 28 days. The choice between thermotherapy and chemothermotherapy depended on the initial size of the lesions. Thermotherapy was used when the lesion measured 3mm or less. Lesions measuring more than 15mm, or associated with substantial vitreous seeding, retinal detachment, or optic nerve head involvement are not suitable for these techniques.

Results: During the study period, 239 children were treated in our institution and 109 of them (147 eyes, 372 tumors) could be treated conservatively without external beam radiation. The median tumor diameter at the moment of thermotherapy or chemothermotherapy was 2mm (range, 0.2–15.0mm). One hundred and ninety-four tumors were treated by chemothermotherapy and 18 by thermotherapy alone. In 75% of the cases, the treatment was administered after two courses of chemotherapy (etoposide and carboplatin). After a mean follow-up of 55 months (range, 16–89 months), tumor control was obtained in 87.1% of lesions after chemothermotherapy and 77.8% after thermotherapy. Salvage enucleation was necessary for seven lesions (seven eyes) but none in the cases where thermotherapy was used alone. No severe systemic side effects were noted.

Discussion: Diode laser delivers hyperthermia on the tumor bed and its use alone or in association with systemic administration of carboplatin makes it possible to preserve the eye without external beam irradiation, with few side effects and less cumulative doses of chemotherapy.

Conclusion: Thermotherapy and chemothermotherapy provide excellent local tumor control and eye preservation in selected cases of retinoblastoma.


Mots clés : Rétinoblastome , laser diode , thermochimiothérapie

Keywords: Retinoblastoma , diode laser , chemothermotherapy


INTRODUCTION

Le traitement conservateur du rétinoblastome comprend un éventail de différentes techniques (cryoapplication, photocoagulation laser, curiethérapie par disques radioactifs, thermothérapie, radiothérapie externe), qui seules ou associées entre elles permettent un bon contrôle tumoral [1]. Parmi ces techniques l'utilisation de l'hyperthermie (thermothérapie) seule ou combinée à une chimiothérapie par voie systémique, est d'apparition plus récente et permet le traitement de tumeurs qui auparavant n'étaient accessibles qu'à l'irradiation externe [2], [3], [4], [5]. En effet l'efficacité de la chimiothérapie dans le rétinoblastome a été démontrée initialement dans les formes extraoculaires avec une réponse de 85 % de l'association etoposide carboplatine [6], [7].

L'activité antitumorale de l'hyperthermie est connue depuis longtemps [8], mais c'est depuis une vingtaine d'années que ses effets biologiques et leurs possibles applications en matière anticancéreuse ont connu un regain d'intérêt en raison de leur effet tumoricide additionnel. Le laser diode utilisé en mode continu et par voie transpupillaire induit une hyperthermie. Ces propriétés sont utilisées pour le traitement du rétinoblastome depuis 1995, seule (thermothérapie) ou en association au carboplatine (thermochimiothérapie) [2], [9], [10]. Peu d'études décrivent les résultats de ces techniques, et nous en décrivons les résultats sur le contrôle tumoral de rétinoblastomes de petite à moyenne taille sur une importante série de patients et avec un recul plus important par rapport aux résultats précédemment publiés [11], [12].

MATÉRIEL ET MÉTHODES
Thermothérapie et thermochimiothérapie

La thermothérapie consiste en l'application au niveau de chaque tumeur, par voie transpupillaire d'un faisceau de laser diode (810 nm) utilisé en mode continu. Le faisceau laser (Iris Medical ® ) est administré par un adaptateur fixé sur un microscope opératoire en utilisant un verre à trois miroirs pour visualiser le fond d'oeil. La taille du spot varie entre 0,8 mm et 2, en fonction de la taille tumorale, l'intensité utilisée ainsi que le temps d'application varient en fonction de la taille de la tumeur et de la réponse clinique observée. Des intensités de 300 mW sont utilisées pour les plus petites lésions, l'intensité pouvant aller jusqu'à 800 mW pour les lésions dont le diamètre basal est supérieur à 10 mm. La durée d'application est adaptée à la réponse clinique, l'apparition d'un oedème modéré, voire d'hémorragies superficielles entraînant l'arrêt du laser. Pour les plus grosses lésions (6 à 15 mm), le laser est arrêté après 20 minutes même en cas d'absence de modifications péropératoires de la lésion.

Thermochimiothérapie

La technique consiste à délivrer une thermothérapie selon les modalités décrites ci-dessus juste après une perfusion intraveineuse de carboplatine effectuée en milieu onco-pédiatrique. La chimiothérapie est adaptée à la surface corporelle de l'enfant (560 mg/m 2 ) et la thermothérapie doit être administrée sous anesthésie générale, dans les trois heures qui suivent. Lorsque la tumeur mesure plus de 6 mm de diamètre, une thermothérapie seule est administrée 8 jours après. Ce cycle est ensuite répété tous les 28 jours pour un total maximal de 6 cycles.

Les tumeurs très étendues (> 15 mm après chimioréduction) ou associées à un essaimage vitréen diffus ou localisé sont des contre-indications à la technique, ainsi que l'essaimage prérétinien massif, le décollement de rétine étendu, ou l'envahissement de la tête du nerf optique ou de la chambre antérieure, ainsi que les contre indications systémiques du carboplatine.

Le choix entre thermothérapie et thermochimiothérapie est décidé en grande partie en fonction de la taille tumorale initiale. Les lésions de moins de 3 mm peuvent être accessibles à un traitement par thermothérapie seule, les autres lésions étant traitées par l'association thermochimiothérapie. Dans les cas où des lésions de taille variable sont présentes dans le même oeil, la lésion la plus volumineuse détermine le traitement. Ceci explique que certaines lésions de petite taille ont été traitées par thermochimiothérapie dans cette étude. Par ailleurs l'indication est adaptée au cas par cas ; en effet une lésion proche de la macula sera traitée plus facilement par thermochimiothérapie pour diminuer les énergies de laser utilisées et essayer de minimiser les phénomènes cicatriciels, qui peuvent entraîner une baisse visuelle. De plus, il paraît préférable de ne pas traiter les enfants de moins de un mois de vie par carboplatine et la thermothérapie seule peut donc être proposée dans l'éventualité de l'existence d'une petite tumeur chez un nouveau né.

Suivi

L'état oculaire est évalué par ophtalmoscopie indirecte réalisée sous anesthésie générale tous les mois après la fin du traitement et ce pendant un an. Les contrôles sont ensuite espacés progressivement et réalisés tous les trois mois au long cours lorsqu'il n'y a pas eu progression tumorale ou récidive. Lorsque la coopération de l'enfant le permet l'examen est réalisé sans anesthésie générale. Une tumeur est décrite comme étant cicatricielle lorsqu'elle présente un aspect au moins en partie fragmenté. La persistance tumorale est définie comme l'absence totale de modification ou la progression malgré le traitement. La rechute est définie par l'apparition à distance de la fin du traitement d'une zone tumorale active.

Une évaluation pédiatrique est effectuée tous les mois pendant la chimiothérapie, puis progressivement espacée.

Méthodes statistiques

Il s'agit d'une étude rétrospective de dossiers d'enfants traités pour rétinoblastome dans une seule institution entre octobre 1994 et décembre 2000. Les données collectées incluaient le type d'atteinte, le nombre de tumeurs et les caractéristiques tumorales au moment du traitement, ainsi que les résultats du traitement. En cas d'échec les traitements utilisés et le taux de conservation oculaire sont décrits.

Le but de l'étude est d'évaluer l'efficacité sur le contrôle tumoral de ces deux techniques et le taux final de conservation oculaire.

RÉSULTATS

Pendant la période étudiée 239 enfants (367 yeux) atteints de rétinoblastome ont été pris en charge dans notre Institut. Il y avait 111 filles et 128 garçons.

L'âge au diagnostic était d'une médiane de 11 mois (0-124), soit une médiane d'environ 1 an (0-10 ans).

Parmi ces enfants, 35 présentaient un rétinoblastome familial. Les lésions étaient bilatérales d'emblée dans 112 cas, unilatérales dans 111 cas et 16 enfants ont présenté des lésions unilatérales qui se sont secondairement bilatéralisées (rétinoblastome métachrone).

Sur cette population 109 enfants, 147 yeux ont pu être traités de façon conservatrice sans irradiation externe (60 yeux) soit un total de 372 tumeurs. Pour chaque enfant le nombre de tumeurs est résumé dans le tableau I. Il existe un essaimage vitréen d'emblée (localisé) dans 9 cas et secondaire (apparu encours de traitement) pour 9 cas. Un essaimage pré rétinien est présent dans 18 cas et est apparu secondairement dans 20 cas. Dans 75 % des cas une chimiothérapie a été administrée pour permettre une réduction tumorale avant le traitement oculaire, elle consiste en deux cycles de carboplatine et etoposide.

Les caractéristiques cliniques des tumeurs sont les suivantes : diamètre basal le plus large : médiane 2 mm (0,2 à 15 mm). Ces mesures sont celles observées au moment du traitement local éventuellement après deux cycles de chimioréduction.

La thermochimiothérapie a été utilisée pour 194 tumeurs (52,1 %) et la thermothérapie seule dans 18 tumeurs (4,8 %). Après un suivi médian de 55 mois (16-89), les résultats sur le contrôle tumoral sont résumés dans le tableau II.

Dans le groupe traité par thermochimiothérapie 186 tumeurs ont bien répondu et 17 d'entre elles ont rechuté (fig. 1)soit un taux d'échec global de 12,89 %, l'échec des traitements a abouti à une énucléation secondaire dans 7 cas (soit 4,76 % des yeux initialement traités). Dans le groupe traité par thermothérapie seule la technique a été un échec dans 4 tumeurs (22,2 %), nécessitant le recours à la thermochimiothérapie avec une conservation oculaire dans chaque cas (fig. 2).

Les complications oculaires ont été rares, initialement quelques cas d'atrophie irienne ont été observées en raison d'une dilatation parfois médiocre de la pupille. Mais la complication la plus importante a été l'apparition de tractions vitréorétiniennes entraînant un décollement de rétine dans trois cas.

DISCUSSION

Les résultats de cette étude montrent que l'hyperthermie, seule ou associée à une chimiothérapie permet le bon contrôle tumoral dans la majorité de rétinoblastomes de petite ou moyenne taille avec un taux d'énucléation secondaire acceptable après un suivi médian de 55 mois. Ce succès est obtenu sans avoir recours à l'irradiation externe qui était auparavant nécessaire dans la plupart des cas décrits. Ces techniques et tout particulièrement la thermochimiothérapie constituent donc un réel bénéfice. En effet, l'irradiation externe oculaire et orbitaire est associée à un certain nombre de complications locales et générales non négligeables telles que la déformation orbitaire par défaut de croissance osseuse, certaines anomalies endocriniennes par irradiation hypophysaire ainsi que les complications oculaires bien connues : cataracte, rétinopathie radioinduite. Mais il existe surtout un risque de tumeur dans les territoires irradiés, majeur chez les enfants atteints de rétinoblastome bilatéral et donc porteurs d'une anomalie constitutionnelle du gène RB qui à elle seule prédispose aux deuxièmes tumeurs dont les sarcomes [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19].

Le traitement a été administré dans 75 % des cas après une chimiothérapie de deux cycles de carboplatine et etoposide pour permettre une réduction de la taille tumorale et rendre certaines lésions plus accessibles au traitement local (fig. 3aet 3b) [2], [3], [20]. Dans notre étude nous avons différencié les lésions ayant été traitées par thermothérapie seule de celles traités par thermochimiothérapie. Les lésions traitées par laser seul sont très peu nombreuses, en effet il est très rare qu'un enfant présente au moment du diagnostic une ou plusieurs lésions suffisamment petites pour être directement accessibles au traitement par thermothérapie seule (fig. 4aet 4b)Par ailleurs il est fréquent que le même enfant présente plusieurs tumeurs dans chaque oeil, dont au moins une nécessitant une chimiothérapie de réduction avant les traitements locaux ainsi que d'autres lésions de plus grande taille et répondant mieux à une thermochimiothérapie. Enfin, les lésions de plus de 2 mm nécessitent des intensités importantes de laser et peuvent entraîner des cicatrices de grande taille et des modifications de la surface rétinienne. Ceci explique qu'un certain nombre de « petites » lésions ont été traitées par TCT.

Lorsque la thermothérapie a été utilisée seulement deux tumeurs ont nécessité le recours à une autre technique (la TCT) et aucun oeil n'a été énuclée suite à l'échec de cette approche thérapeutique.

La TCT donne d'excellents résultats pour des tumeurs de moins de 15 mm de diamètre, dans notre série. Cependant ces techniques n'ont pas d'indication dans les formes évoluées de rétinoblastome, notamment avec un envahissement vitréen diffus.

La comparaison de nos résultats à ceux d'autres équipes est rendue difficile en raison de la grande variété des différentes approches thérapeutiques et de présentation des résultats. Il apparaît néanmoins que la TCT permet un excellent contrôle tumoral et une bonne conservation oculaire en utilisant des doses moins importantes de chimiothérapie par rapport à d'autres approches thérapeutiques. Peu d'études ont détaillé les résultats de cette technique, en effet après l'article de Murphree en 1996 [2], qui a le premier publié la technique et les résultats de TCT, les autres équipes ont utilisé et décrit des techniques différentes. Dans cet article la TCT donnait de bons résultats mais les auteurs conseillaient de ne la réserver qu'aux lésions de 10 voire 6 millimètres ou moins situées au pole postérieur, et ils recommandaient de réaliser deux séances d'hyperthermie à 8 jours d'intervalle dans tous les cas. Nous ne le pratiquons désormais que pour les lésions de plus de 6 mm au moment du traitement initial. Gallie et al. n'utilisent pas de laser diode mais associent une polychimiothérapie à des traitements oculaires parmi lesquels du laser YAG (532 nm et 1 064 nm) avec des taux de contrôle tumoral de 88 % [20]. Les premiers résultats de la TCT obtenus dans notre institution lors d'une étude pilote sur 21 tumeurs (17 yeux) étaient mitigés, en effet certaines tumeurs avaient nécessité plusieurs cycles (jusqu'à six) pour obtenir un contrôle satisfaisant. Néanmoins l'irradiation avait pu être évitée dans 14 yeux. La réalisation de plus de trois cycles de TCT n'est plus considéré comme un échec lorsque la ou les tumeurs ont pu être contrôlées grâce à cette technique [11]. Les résultats obtenus sur une plus grande série de tumeurs confirmaient l'efficacité de la TCT [12]. Shields décrit l'effet de la thermothérapie mais seule ou en association à une chimiothérapie systémique comportant 6 cycles de trois médicaments (etoposide, carboplatine et vincristine) qui n'est pas délivrée selon le même protocole. Ils décrivent un résultat global de 85,6 % de réponses favorables (régression tumorale) et 14,4 % de rechutes. Très peu de tumeurs ont été traitées par l'association TCT telle que nous la décrivons et le détail des résultats n'est pas disponible [9]. Beck et al . décrivent leurs résultats de la TCT avec des résultats encourageants puisque le contrôle est obtenu pour 5 enfants sur 6 traités de cette façon [10].

La TCT permet donc un contrôle comparable aux autres techniques associant une chimiothérapie aux traitements locaux, mais avec des doses cumulées moindres de chimiothérapie. L'étude actuelle permet de confirmer les résultats initiaux encourageants et ce sur une série plus importante de patients et avec un recul satisfaisant. Son utilisation peu fréquente par les autres équipes est la plupart du temps expliquée par les difficultés d'application pratique. En effet il est nécessaire que l'enfant soit traité par laser sous anesthésie générale dans les quatre heures qui suivent l'administration IV du carboplatine (celle-ci devant être administrée dans un service de pédiatrie), et ceci n'est pas toujours réalisable de façon aisée. Son efficacité à long terme nécessite un suivi plus long, bien que les premiers patients traités aient un recul de plusieurs années et que la totalité des rechutes n'a été constatée que dans les 20 premiers mois après la fin du traitement.

Bien qu'il n'y ait pas eu de complications systémiques sévères immédiates après administration du carboplatine chez nos patients, le risque mutagène ainsi que des éventuels effets secondaires tardifs n'est pas exclu et nécessite un suivi plus long. Les résultats fonctionnels, ne sont disponibles que pour un faible nombre de patients considérés dans cette étude et dépendent essentiellement de la localisation par rapport à la macula des lésions traitées, certaines cicatrices paramaculaires pouvant entraîner des modifications de la fovea. La thermothérapie ou la thermochimiothérapie sont deux techniques très efficaces sur le contrôle tumoral des rétinoblastomes de moins de 15 mm de diamètre basal après chimioréduction, et permettent un traitement conservateur en évitant une irradiation externe dans la grande majorité des cas traités. Un recul plus long sera nécessaire pour évaluer la toxicité systémique ainsi que les éventuelles complications oculaires qui pourraient apparaître tardivement.

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