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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 26, N° 2  - février 2003
pp. 187-190
Doi : JFO-02-2003-26-2-0181-5512-101019-ART12
Néphropathie tubulo-interstitielle et uvéite (syndrome TINU) : une nouvelle observation pédiatrique
 

D. Bensmail [1], I. Rossignol [1], E. Tuil [2], C. Sabourin [1], Y. Morin [1], E. Héron [1]
[1]  Service de Médecine Interne,
[2]  Service d'Ophtalmologie 4, Centre Hospitalier National d'Ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, 75012 Paris.

Tirés à part : E. Héron [1]

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Néphropathie tubulo-interstitielle et uvéite (syndrome TINU) : une nouvelle observation pédiatrique

Le TINU est un syndrome rare d'étiologie inconnue qui associe une néphropathie interstitielle et une uvéite aiguës. Les manifestations oculo-rénales succèdent habituellement à une altération de l'état général avec parfois fébricule accompagnés d'un syndrome inflammatoire biologique. L'étiologie reste inconnue et le pronostic est généralement bon, la plupart des cas rapportés ayant été traités par corticothérapie à forte dose. Nous rapportons une nouvelle observation typique chez une fillette de dix ans, avec uvéopapillite droite et insuffisance rénale aiguë à diurèse conservée (créatininémie 225 mmol/l) par néphrite tubulo-interstitielle, ayant guéri sans séquelle sous traitement corticoïde et toujours asymptômatique avec un recul de 4,5 ans dont 2,5 sans traitement. La disparition des lésions rénales a été contrôlée par biopsie.

Abstract
Tubulo-interstitial nephritis and uveitis (TINU syndrome): a new pediatric case

TINU is a rare disease of unknown etiology that associates acute tubulointerstitial nephritis and uveitis in a context of systemic symptoms (asthenia, weight loss, fever) and inflammatory biological signs. We report a new case in a 10-year-old girl with unilateral uveopapillitis and renal insufficiency caused by interstitial nephritis (creatininemia : 225mmol/l). Complete recovery was obtained with high-dose systemic corticotherapy, with the patient remaining free of disease 2.5 years after the end of treatment. The disappearance of renal lesions was histologically verified.


Mots clés : Syndrome TINU , uvéo-papillite , insuffisance rénale , néphropathie interstitielle , corticoïdes

Keywords: TINU syndrome , uveopapillitis , renal insufficiency , interstitial nephritis , corticotherapy


INTRODUCTION

Le syndrome TINU (tubulo-interstitial nephritis and uveitis) a été décrit pour la première fois par Dobrin et al. en 1975 [1]. Plus d'une centaine de cas (majoritairement pédiatriques) ont été rapportés depuis. Il s'agit d'un diagnostic d'élimination, certaines pathologies iatrogènes, infectieuses, ou maladies systémiques pouvant entraîner des manifestations oculo-rénales similaires. Il n'y a pas de consensus thérapeutique clair. Cependant la mise en route rapide d'une corticothérapie à forte dose a été suivie d'une évolution favorable dans la grande majorité des cas publiés, comme dans celui de cette petite fille de 10 ans dont nous rapportons l'observation.

OBSERVATION

En juillet 1995, Valérie âgée de 10 ans présente une altération de l'état général sans fièvre, avec asthénie et perte de poids de 6 kg, associée à des douleurs abdominales et des vomissements ayant entraîné divers traitements (Motilium ® , Spasfon ® , Primpéran ® ). La symptomatologie digestive disparaît début août sans qu'aucun bilan n'ait été pratiqué. Le 16 août, survient une baisse d'acuité visuelle de l'oeil droit avec rougeur et douleurs oculaires. Valérie ne consulte en ophtalmologie que début septembre et elle est hospitalisée pour uvéo-papillite de l'oeil droit. Son carnet de santé fait état d'une rougeole, d'une bronchiolite à l'âge d'un an et d'un monotest positif en 1992. L'examen ophtalmologique à l'entrée montre à droite une acuité visuelle à 4/10 e , quelques précipités rétrodescemétiques, un tyndall à une +, des synéchies irido-cristalliniennes, une hyalite, un oedème papillaire et un tonus oculaire normal. L'oeil gauche est normal dans tous ses paramètres.

L'enfant est en bon état général, apyrétique avec un poids de 39 kg pour une taille de 139 cm, la pression artérielle est à 120/80 mm de Hg. Il n'y a pas de plainte fonctionnelle, la diurèse est normale (1 000 ml par 24 h).

L'examen clinique ne retrouve pas d'adénopathie palpable, d'hépatosplénomégalie, d'éruption cutanée, d'atteinte articulaire, ni d'oedèmes. L'intradermoréaction à la tuberculine est négative.

Les examens sanguins révèlent une insuffisance rénale avec une créatininémie à 225 mmol/l et une urée à 19,7 mmol/l, sans hématurie, avec une protéinurie à 0,22 g/24 h, et une leucocyturie à 124 500/ml sans germe (ECBU stérile). Le taux de ß 2 -microglobulinurie est augmenté à 38,5 mg/l (n < 0,3 mg/l). La clairance de la créatinine est à 22 ml/minute. On note également un syndrome inflammatoire avec une vitesse de sédimentation à 60 mm à la 1 re heure, une anémie inflammatoire à 11,2 g/dl d'hémoglobine, une hyperprotidémie à 94 g/l, avec à l'électrophorèse des protéines une hypergammaglobulinémie polyclonale à 21,34 g/l (N : 8-16). Le bilan lipidique révèle une hypertriglycéridémie à 3,28 mmol/l et une hypercholestérolémie modérée à 6,66 mmol/l. Ionogramme sanguin, glycémie, calcémie, phosphorémie, hémostase, et bilan hépatique sont normaux.

L'échographie rénale montre deux reins de taille et de morphologie normales.

La ponction biopsie rénale révèle une néphrite tubulo-interstitielle sévère avec une atrophie tubulaire importante, un infiltrat interstitiel de cellules lymphoïdes et des glomérules normaux. La biopsie hépatique est normale en dehors d'un granulome lympho-histiocytaire intralobulaire sans cellules épithélioïdes.

La radiographie pulmonaire est normale.

Au lavage bronchiolo-alvéolaire il n'y a pas d'hyperlymphocytose (14 % de 70 000 éléments/ml), et les recherches de Chlamydia, Legionella, Para – influenzae 1, 2, 3, Herpès, Adénovirus, CMV sont négatives.

Les épreuves fonctionnelles respiratoires et la capacité de transfert du CO sont normales.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine II est normale à 93 u/l (n = 50 à 100 u/l), de même que le taux de 25 hydroxyvitamine D 3 .

La recherche d'anticorps antinucléaires, complexes immuns circulants et les tests de Latex et Waaler-Rose sont négatifs. Le complément sérique CH 50 et les fractions C3 et C4 sont modérément augmentés en rapport avec le syndrome inflammatoire. La recherche des haplotypes HLA B 27 et B 5 est négative.

Les sérologies de toxoplasmose, herpès, et maladie de Lyme sont négatives.

Devant ce tableau clinique chez l'enfant et la négativité du bilan étiologique, en particulier d'une éventuelle sarcoïdose, le diagnostic de syndrome TINU est posé. L'enfant est traitée par Cortancyl ® 80 mg/jour soit 2 mg/kg/jour à partir du 20 septembre (dose maintenue 1 mois avant décroissance progressive), et collyres Atropine ® et Chibrocadron ® . Le traitement est bien toléré en dehors d'une prise de poids de 350 g en 20 jours avec aspect cushingoïde du visage. La patiente sort de l'hôpital le 28 septembre avec une créatininémie à 140 mmol/l, une guérison complète de son uvéite et une acuité visuelle à 10/10 e P2. La corticothérapie à dose dégressive durera 2 ans. Le tableau Imontre l'évolution des principaux paramètres de suivi au cours du traitement et 2,5 ans après son arrêt. Une nouvelle ponction biopsie rénale à un peu moins d'1 an de traitement conclut à de très discrètes et focales lésions tubulo-interstitielles fibro-cellulaires.

COMMENTAIRES

Plus de 130 cas de syndrome TINU ont été colligés dans une revue récente de la littérature [2]. La prédominance pédiatrique et féminine des cas est apparue dès les premières publications [3], avec une description plus tardive de cas chez l'adulte [4], [5]. Dans la revue de Mandeville et al. [2]l'âge médian des patients est de 15 ans (extrêmes : 9-74 ans), avec un sexe ratio féminin/masculin de 3/1, sans association avec un groupe ethnique ou racial particulier. Les signes généraux sont inconstants (2/3 des cas). Un délai médian de 1 mois est observé entre le début des signes généraux et les signes ophtalmologiques [6]. Mais des observations font état de signes ophtalmologiques jusqu'à 2 mois avant et 14 mois après les manifestations systémiques [2]. Il existe un syndrome inflammatoire avec une VS > 50 mm (1°H) dans 90 % des cas, souvent accompagné d'une anémie inflammatoire, d'une hypergammaglobulinémie régressifs avec la guérison [7]. L'hyperéosinophilie sanguine est inconstante (1/3 des cas environ) [3], [8], les complexes immuns circulants, le facteur rhumatoïde et/ou les facteurs antinucléaires sont exceptionnellement retrouvés. Une anergie tuberculinique est fréquente.

L'uvéite est le plus souvent antérieure [9], [10], et ne touche que le segment antérieur dans 80 % des cas [2]. Cependant, l'atteinte du segment postérieur avec hyalite n'est pas rare [9], s'accompagnant plus rarement de vascularite pré et péripapillaire [11], exceptionnellement d'un foyer de choriorétinite [12]. La revue de 120 cas analysables [2]montre que l'uvéite précède (21 %), est concomitante (15 %), ou suit (65 %) l'apparition de la néphropathie interstitielle. L'uvéite est d'emblée bilatérale dans plus de 50 % des cas, et sera bilatérale (d'emblée ou au cours du suivi) dans environ 70 % des cas dans un délai de 20 mois [9]. L'uvéite antérieure est généralement sensible au traitement corticoïde local [10], rechute dans la moitié des cas [13]mais guérit presque toujours sans séquelles. Des complications oculaires ont été décrites chez 21 % de 133 patients [2], principalement en cas d'atteinte postérieure : synéchies postérieures (68 % des complications décrites), oedème papillaire, oedème maculaire cystoïde, cicatrice chorio-rétinienne… Deux cas d'association familiale à la maladie de Harada ont été rapportés [14], des complexes immuns ont été mis en évidence dans l'humeur aqueuse, mais pas dans le sérum [15].

La néphropathie interstitielle aiguë s'accompagne habituellement d'une insuffisance rénale à diurèse conservée, avec une créatininémie élevée dans 90 % des cas publiés. Il existe une élévation souvent importante de la ß 2 -microglobulinurie (présente dans tous les cas où elle a été testée), une leucocyturie amicrobienne (55 %), une hématurie microscopique (42 %), des cylindres leucocytaires et une protéinurie modérée (86 %), non sélective [16]. Certains auteurs considèrent la ß 2 -microglobulinurie comme un bon marqueur de l'activité du TINU syndrome car elle est le reflet de la sévérité de la néphropathie. Son dosage permet le diagnostic précoce de l'atteinte tubulaire [14], et son taux semble corrélé à l'évolution de l'uvéite [4], [14], [17], [18]. L'échographie rénale est normale. La scintigraphie au gallium montre une hyperfixation rénale [19]. La ponction biopsie rénale confirme la néphropathie interstitielle aiguë avec oedème interstitiel associé à un infiltrat cellulaire composé principalement de cellules mononucléées (monocytes, lymphocytes, histiocytes), des éosinophiles ont été observés dans 34 % et des polynucléaires neutrophiles dans 25 % des biopsies rénales [2], [14], [20], [21]. Des granulomes sans cellule épithélioïde ont également été décrits dans le rein [6], dans la moelle osseuse [1]et dans le foie [8].

Le syndrome TINU est un diagnostic d'élimination. Outre la recherche systématique d'une cause iatrogène (notamment médicaments potentiellement responsables de néphropathie tubulointerstitielle aiguë), il faut rechercher d'autres pathologies pouvant entraîner une atteinte rénale et oculaire : infections (syphilis, toxoplasmose, tuberculose, histoplasmose, brucellose, virus d'Ebstein-Barr), ou maladies systémiques : sarcoïdose, syndrome de Sjögren, lupus, Wegener. La sarcoïdose et le Sjögren en particulier sont les plus susceptibles de confusion avec un syndrome TINU dans certaines de leur présentations.

Il n'y a pas eu d'essai thérapeutique randomisé dans le syndrome TINU. Une corticothérapie systémique a été donnée dans 80 % des cas [2]. L'évolution habituelle de la néphrite se fait vers la guérison sous traitement corticoïde mais des guérisons spontanées ont été rapportées [17], ainsi que des aggravations sous corticoïdes [19], [20], faisant discuter pour certains l'indication de la corticothérapie. Chez l'adulte il est décrit des cas où l'insuffisance rénale persiste ou s'aggrave quand le diagnostic a été tardif, par développement d'une fibrose interstitielle [4], [5], [20]. Divers immunosuppresseurs (azathioprine, cyclosporine, methotrexate, mycophenolate mofetil) ont également été utilisés avec succès chez quelques patients avec uvéite réfractaire à la corticothérapie [2].

La pathogénie du syndrome TINU demeure inconnue. Le rôle de réactions immunitaires cellulaires est notamment supporté par les études cytologiques montrant une prédominance de lymphocytes T dans l'interstitium rénal, le plus souvent activés comme en témoigne la présence de récepteurs à l'IL-2 à leur surface [2], et par l'efficacité souvent spectaculaire des corticoïdes sur l'atteinte rénale [21]. Divers antigènes sont déjà connus pour pouvoir entraîner une uvéite et une néphrite interstitielle : infectieux comme certains organismes dérivés des mycoplasmes chez la souris, ou chimiques (ibuprofène, sulfamides) chez l'homme. Cependant aucun agent pathogène n'a été plus particulièrement identifié dans le déclenchement du syndrome TINU.

En conclusion le syndrome TINU est rare, mais probablement sous-diagnostiqué, et se rencontre majoritairement chez l'enfant. Il est donc recommandé d'évaluer la fonction rénale par un bilan sanguin et urinaire devant toute uvéite de l'enfant, et dans les uvéites chroniques ou récidivantes inexpliquées à tout âge, du fait des implications importantes que cela peut avoir sur la conduite du bilan étiologique de l'uvéite et sa prise en charge thérapeutique.

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