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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 26, N° 6  - juin 2003
pp. 637-647
Doi : JFO-06-2003-26-6-0181-5512-101019-ART15
L'immunosuppression dans la greffe de cornée
 

S. Scheer, O. Touzeau, V. Borderie, L. Laroche
[org1]  Service d'Ophtlamologie V, Centre Hospitalier National d'Ophtalmologie des XV-XX, 28, rue de Charenton, 75012 Paris.

Tirés à part : S. Scheer , à l'adresse ci-dessus.

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L'immunosuppression dans la greffe de cornée.

L'allogreffe de cornée peut entraîner une perte du privilège immunitaire de l'oeil aboutissant au rejet de greffe, première cause d'échec des kératoplasties transfixiantes. Le rejet doit être prévenu par des immunosuppresseurs. Les corticoïdes en collyre agissent de façon non spécifique, et peuvent entraîner une hypertonie, des infections du greffon et défects épithéliaux, une cataracte. Ils restent le traitement de référence de la prévention du rejet d'allogreffe de cornée. En bolus intra-veineux, les corticoïdes sont le seul traitement du rejet aigu. La ciclosporine inhibe spécifiquement la réaction de rejet, en inhibant la transcription de l'interleukine 2 et l'activation spécifique des lymphocytes T. Par voie générale, elle diminue efficacement le taux de rejet chez les patients à haut risque, mais peut avoir de graves effets secondaires (hypertension artérielle, insuffisance rénale et tumeurs malignes). En collyre, elle peut remplacer efficacement les corticoïdes en cas de glaucome cortico-induit et d'infection du greffon, mais peut entraîner des troubles épithéliaux. La ciclosporine n'est pas un traitement du rejet aigu. Le mycophénolate mofétil, le FK 506, sont des molécules prometteuses mais ne peuvent pas encore être utilisés couramment.

Abstract
Immunosuppression in corneal transplantation

Rejection is the leading cause of corneal graft failure, induced by loss of the so-called eye immune privilege. Prevention of graft rejection with immunosuppressive therapy is then necessary. Topical corticosteroids are currently the gold standard, and steroids are the only treatment for acute rejection episodes. Steroids are nonspecific immunosuppressive agents, and they can induce glaucoma, cataract, infections, and epithelial defects. Cyclosporin has a specific effect, because it inhibits interleukin-2 transcription and, consequently, the specific activation of T lymphocytes. When cyclosporin is given orally, it effectively prevents graft rejection in high-risk recipients, but it may induce severe side effects (i.e., systemic hypertension, kidney deficiency, and malignant tumor induction). When cyclosporin is given topically, it can effectively replace steroids in case of dexamethasone-induced glaucoma and graft infection, but it can also induce serious corneal epithelial defects. Cyclosporin is not a treatment for acute rejection episodes. Mycophenolate mofetil and FK 506 are promising drugs, but currently they cannot be used routinely to prevent corneal graft rejection.


Mots clés : Immunosuppression , greffe de cornée , corticoïdes , ciclosporine , rejet , mycophénolate mofétil , tacrolimus

Keywords: Immunosuppression , corneal transplantation , corticosteroids , cyclosporin , rejection , mycophenolate mofetil , tacrolimus


INTRODUCTION

Le rejet reste la première cause d'échec des greffes de cornée [1]. Sa prévention et son traitement reposent essentiellement sur la corticothérapie. Du fait de son immunosuppression non spécifique, la corticothérapie est émaillée de nombreux effets secondaires ou complications. Depuis son introduction au début des années 80, la ciclosporine a modifié le pronostic des transplantations d'organes. La place de la ciclosporine dans la greffe de cornée n'est actuellement pas encore établie [2]. De nouveaux immunosuppresseurs, le FK506 et le mycophénolate mofétil, ont été étudiés chez l'homme. Dans cette revue de la littérature, nous étudions l'intérêt de la ciclosporine dans la greffe de cornée.

RAPPELS IMMUNOLOGIQUES

Une greffe allogénique entraîne l'apport d'éléments inconnus à l'organisme (antigènes) et induit chez l'hôte une réaction immunitaire. La réponse immunitaire a pour objectif l'élimination spécifique des antigènes. Le contact d'un antigène avec le système lymphoïde entraîne l'activation des lymphocytes spécifiques de cet antigène [3]. Les lymphocytes activés prolifèrent et se différencient en cellules effectrices capables d'éliminer l'antigène directement ou indirectement. Il existe deux grands types de réponses immunitaires, auxquelles correspondent des populations lymphocytaires différentes. L'immunité humorale, médiée par les anticorps, repose sur les lymphocytes B différenciés en plasmocytes, producteurs d'anticorps. L'immunité cellulaire, médiée par les lymphocytes T, comporte deux mécanismes effecteurs différents correspondant à deux sous-populations T. Les lymphocytes T4 activés produisent des interleukines par lesquelles ils entraînent une hypersensibilité retardée et augmentent le pouvoir bactéricide des macrophages. Les lymphocytes T8 se différencient en cellules T cytotoxiques, capables de détruire directement les cellules cibles. Les lymphocytes T4 ont un rôle amplifiant ( « T helper ») alors que les lymphocytes T8 ont un rôle suppresseur. Les macrophages jouent également un rôle essentiel : présentation de l'antigène aux lymphocytes, production de médiateurs, interaction avec les lymphocytes T4 activés.

L'étape initiale de la réponse immunitaire est l'interaction entre l'antigène et le récepteur spécifique sur le lymphocyte T4. L'antigène du donneur est présenté à la surface du macrophage du receveur en conjonction avec les molécules de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité (alloreconnaissance indirecte). Il peut être présenté sur la cellule de Langerhans du donneur sans restriction aux molécules de classe II du receveur (alloreconnaissance directe). Les étapes suivantes sont alors médiées par les glycoprotéines et les interleukines dont l'interleukine 1 (IL1) produite par les macrophages. La conjonction du signal antigénique et de l'interleukine 1 entraîne la production d'interleukine 2 (IL2) par le lymphocyte T4. L'IL2 est donc le pivot de l'activation lymphocytaire. L'IL2 est responsable de la prolifération des lymphocytes T4 et T8 et d'autres cellules cytotoxiques non spécifiques. Elle est impliquée dans la production d'autres interleukines par les lymphocytes T4 dont l'interféron α. Outre son effet antiviral, l'interféron α joue un rôle dans l'activation des macrophages et des cellules cytotoxiques, dans la différenciation des lymphocytes B.

L'action spécifique des lymphocytes ne constitue que l'un des aspects de la réponse immunitaire. De nombreux phénomènes sont non spécifiques, exercés par des cellules (macrophages, cellules « natural killer », lymphocytes cytotoxiques) et divers médiateurs.

Pour toute allogreffe de tissu ou transplantation d'organe, le rejet doit être prévenu par un traitement immunosuppresseur visant à réduire la réaction immunitaire du receveur vis-à-vis des antigènes du donneur. C'est l'immunité cellulaire, principalement en cause dans le phénomène de rejet de greffe qui doit être inhibée. La réaction immunitaire par voie humorale est prévenue par les cross-matchs en lymphocytotoxicité et les typages HLA en sérologie effectués avant la greffe. Un cross-match positif signifie que le receveur présente des anticorps dirigés contre les cellules du receveur et contre-indique la transplantation de l'organe. Cependant, l'immunité humorale semble peu impliquée dans la greffe de cornée.

PARTICULARITÉS IMMUNOLOGIQUES DE LA GREFFE DE CORNÉE

La greffe de cornée présente des particularités par rapport aux transplantations d'organes. La cornée est un tissu normalement non vascularisé. Ceci explique en grande partie le « privilège immunologique » de la cornée (phénomène ACAID, « anterior chamber associated immune deviation »). L'ACAID associe plusieurs éléments complexes en plus de la « séquestration antigénique », tels que la sécrétion de TGF ß [4], la sécrétion d'IL4 et d'IL10 [5], l'induction de l'apoptose des leucocytes activés infiltrant l'oeil [6]. L'ACAID a pour finalité d'éviter une réaction inflammatoire oculaire trop importante et donc l'autodestruction de l'oeil [7]. Il lui permet de conserver des milieux transparents pour préserver sa fonction : la vision. Ainsi, le taux de réussite des greffes de cornée est nettement supérieur à celui des transplantations d'organe lorsque le receveur est à faible risque de rejet (absence de néovascularisation cornéenne notamment) : 85 à 90 % de survie à deux ans.

La survie du greffon cornéen est appréciée par le maintien de sa transparence. La clarté d'une greffe de cornée est liée à la richesse endothéliale initiale du greffon (et de la cornée réceptrice) et à l'acceptation du greffon par l'hôte. Le rejet de greffe est la perte du privilège immunitaire, entraînant une hypersensibilité retardée [8]. Il aboutit à une destruction des cellules endothéliales du greffon donc à sa destruction fonctionnelle (oedème et opacification avec néovascularisation). Il existe également d'autres causes susceptibles d'entraîner une perte endothéliale du greffon et un échec non immunologique de greffe : hypertonie oculaire, facteurs mécaniques tels que la présence de vitré en chambre antérieure, le contact d'un implant de chambre antérieure avec l'endothélium.

Certains critères sont unanimement reconnus comme facteurs de risque de rejet et sont utilisés dans la littérature pour définir les receveurs à haut risque de rejet. Il s'agit de la néovascularisation de la cornée réceptrice, des antécédents de rejet d'allogreffe de cornée, des antécédents de greffe de cornée. Le jeune âge du receveur, un greffon de grande taille (supérieur à 8,5 mm), une inflammation oculaire sont des facteurs de risque également rapportés. Le taux de survie du greffon à 2 ans est compris entre 40 et 70 % en cas de haut risque de rejet. Le risque de rejet diminue avec le temps. Bien que des rejets très tardifs aient été rapportés, la grande majorité des rejets se produisent les deux premières années et surtout la première année.

Du fait du privilège immunologique de la cornée, la greffe de cornée nécessite une immunosuppression moins profonde et plus courte que l'immunosuppression réalisée au cours des transplantations d'organes. Compte tenu du caractère superficiel de la cornée, un traitement local est habituellement suffisant pour prévenir le rejet. Le traitement préventif du rejet repose sur l'instillation d'un collyre corticoïde. Actuellement, l'appariement dans le système majeur ou mineur d'histocompatibilité n'a pas formellement montré d'effet sur la survie du greffon cornéen [2]. L'appariement dans le système mineur d'histocompatibilité favoriserait même l'alloreconnaissance directe et pourrait diminuer la survie du greffon [9]. L'appariement dans le système ABO semble par contre améliorer la tolérance du greffon [10], [11], [12]. Cet appariement est réalisé par certaines équipe pour les patients présentant un haut risque de rejet.

LA CORTICOTHÉRAPIE DANS LA GREFFE DE CORNÉE

Utilisés à forte dose, les glucocorticoïdes sont de puissants anti-inflammatoires et immunosuppresseurs agissant sur de nombreuses cibles. Les propriétés anti-inflammatoires des corticoïdes sont essentiellement liées à l'inhibition de la phospholipase A 2 . Ainsi, les corticoïdes agissent sur la partie non spécifique de la phase effectrice de la réaction immunitaire qui se produit dans le rejet de greffe. Les corticoïdes constituent actuellement le seul traitement efficace en cas de rejet de greffe avéré [13].

L'effet immunosuppresseur des corticoïdes dans la prévention du rejet est lié à l'inhibition de la synthèse d'IL1 et d'IL6 par les cellules présentatrices d'antigène, d'IL2 et d'interféron α par les lymphocytes T. Les corticoïdes agissent sur de multiples cibles de la phase de sensibilisation spécifique. Ils modifient la circulation et le recrutement des lymphocytes (principalement T) et des monocytes au niveau des sites de l'inflammation. Ils inhibent la prolifération lymphocytaire T et la cytotoxicité cellulaire. Les corticoïdes diminuent la phagocytose des macrophages, le chimiotactisme des leucocytes, la dégranulation des mastocytes et la perméabilité des capillaires.

Le traitement de référence pour la prévention du rejet des greffes de cornée repose sur la corticothérapie administrée par voie topique (collyre ou pommade), lentement dégressive sur un à deux ans.

Les multiples cibles des corticoïdes expliquent les effets secondaires fréquents et les complications qui émaillent une corticothérapie prolongée. Ces effets indésirables des corticoïdes en collyre ne sont pas spécifiques de la greffe de cornée. Outre l'effet cataractogène, la complication oculaire la plus fréquente est le glaucome cortico-induit, lui-même nocif pour l'endothélium et la survie du greffon. La difficulté du traitement du glaucome sur kératoplastie nécessite parfois la substitution à un corticoïde moins hypertonisant tel que la fluorométholone (Flucon ® — Alcon) ou la rimexolone (Vexol ® — Alcon), mais également moins efficace sur la prévention du rejet. Les corticoïdes diminuent la cicatrisation épithéliale et peuvent favoriser les défauts épithéliaux persistants. Or, les troubles de la surface oculaire sont la troisième cause d'échec des kératoplasties transfixiantes après le rejet et le glaucome [14]. Les corticoïdes et les troubles de surface favorisent les complications infectieuses. Une complication infectieuse tout à fait particulière des greffes de cornée est presque toujours associée à une corticothérapie locale chronique : la kératopathie microcristalline. Il s'agit de l'infection du greffon caractérisée par une absence d'inflammation.

À ces complications oculaires, il convient de rajouter les complications extra ophtalmologiques en cas de corticothérapie générale ( per os ou parentérale) : déséquilibre d'un diabète ou d'une hypertension artérielle, risque infectieux.

Actuellement, la corticothérapie par voie générale n'est utilisée que pour traiter le rejet aigu, en bolus intra veineux, avec diminution rapide des doses. Les corticoïdes par voie orale n'ont pas montré d'intérêt dans la prévention ou le traitement du rejet [13].

Lorsqu'un patient présente un haut risque de rejet, la corticothérapie locale doit être débutée la veille de la greffe de cornée, et être horaire en postopératoire immédiat, avec diminution très progressive des doses. Le maintien d'une corticothérapie locale pendant de nombreuses années peut être discuté.

GÉNÉRALITÉS SUR LA CICLOSPORINE
Pharmacodynamie

La ciclosporine A est un peptide cyclique d'origine fongique qui, à la différence des corticoïdes, a une action beaucoup plus spécifique sur la prétention du rejet, ce qui en fait son intérêt. Elle se lie à un récepteur cytoplasmique, la ciclophiline. Ce complexe inhibe la synthèse d'IL2 au niveau transriptionnel. La ciclosporine représente le premier agent agissant sélectivement sur la lignée lymphoïde [15]. Globalement, elle inhibe les réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T ainsi que la réponse thymodépendante par les anticorps, sans affecter les réponses anticorps thymo-indépendantes. Elle doit agir au début de la réponse immunitaire pour être efficace. Ainsi, la ciclosporine est essentiellement utilisée dans la prévention du rejet, et non dans son traitement curatif. Des effets favorables ont été rapportés dans certaines maladies autoimmunes telles que la maladie de Behcet, le lupus, l'uvéite postérieure [16].

Pharmacologie

La ciclosporine (Sandimmun ® -Novartis Pharma SA, Néoral ® -Novartis Pharma SA), administrée per os , est absorbée au niveau de l'intestin grêle. Dans le sang, elle se lie aux globules rouges et aux lipoprotéines du plasma (moins de 5 % de sa fraction est libre). Son taux varie donc en fonction de l'hématocrite, des taux de lipides et de protéines sériques. Elle s'accumule dans les organes lipophiles (graisse, seins, foie, rein, organes lymphoïdes) qui servent de réservoirs à la molécule, expliquant la persistance d'un taux sanguin résiduel de ciclosporine longtemps après l'arrêt de son administration.

Son métabolisme est hépatique par la voie du cytochrome P 450 , qui donne divers métabolites. Son excrétion se fait essentiellement par la bile (0,1 % de la cisclosporine est excrétée par voie rénale). L'existence d'une grande susceptibilité individuelle dans l'absorption et le métabolisme de la ciclosporine rend indispensable la surveillance régulière de ses taux sanguins (au moins mensuels), afin d'en éviter les effets toxiques. De nombreux médicaments présentent une interaction avec la ciclosporine. La concentration plasmatique de ciclosporine augmente avec certains médicaments (kéraconazole, cimétidine, méthylprednilosone par exemple) et diminue avec d'autres (triméthoprime-sulfaméthoxazole, phénobarbital par exemple). La fréquence du dosage de la ciclosporinémie doit être augmentée en cas d'association avec un médicament susceptible d'interagir (jusqu'à un dosage hebdomadaire au début de l'association médicamenteuse, avec espacement des dosages lorsqu'ils deviennent stables).

Complications et effets secondaires

Si la ciclosporine présente l'avantage par rapport aux autres immunosuppresseurs de ne pas présenter de myélotoxicité, elle présente cependant deux effets secondaires communs à l'ensemble des immunosuppresseurs : augmentation de la fréquence et de la gravité des infections, et augmentation de la fréquence des affections malignes. La ciclosporine inhibe essentiellement l'immunité cellulaire qui joue un rôle important dans la défense des germes à développement intracellulaire. Les virus, les levures et les germes opportunistes sont essentiellement concernés. L'immunité humorale responsable de la lutte contre les pyogènes est relativement conservée au cours d'un traitement par la ciclosporine. Les cancers cutanés et les lymphomes sont les deux tumeurs malignes les plus fréquentes sous ciclosporine [17]. De plus, la plupart des localisations cancéreuses favorisées par l'immunosuppression a été rapportée sous ciclosporine [17]. En effet, le système immunitaire et en particulier les cellules T dépendantes jouent un rôle majeur dans le contrôle de la croissance des cellules cancéreuses. Quand une cellule maligne échappe au contrôle du système immunitaire, elle peut se multiplier et éventuellement générer une tumeur maligne [17]. L'émergence des affections malignes sous immunosuppression pourrait également être favorisée par les infections virales. Ainsi, la responsabilité du virus d'Eptein-Barr a été évoquée dans l'augmentation de la fréquence des lymphomes sous ciclosporine [17].

D'autres complications sont liées à la toxicité directe de la ciclosporine. La néphrotoxicité est le facteur principal qui en limite l'emploi. Elle est dose-dépendante. Cette toxicité rénale impose le recours régulier (au minimum mensuel) à des dosages sanguins de l'urée et de la créatinine, avec adaptation des posologies. Il existe une néphrotoxicité additive entre la ciclosporine et de nombreux antiinfectieux (vancomycine, aminoside, sulfamide, triméthoprime + sulfaméthoxazole, aciclovir, amphotéricine B). L'hypertension artérielle est également une complication fréquente de la ciclosporine, liée à une stimulation du système rénine-angiotensine. La fréquence d'apparition de l'hypertension artérielle est augmentée en cas de corticothérapie associée. Une hépatotoxicité est également possible, mais plus rare. D'autres effets secondaires plus mineurs sont relativement fréquents : hirsutisme, hypertrophie gingivale, gynécomastie, dysesthésies.

La prescription de ciclosporine par voie générale nécessite une surveillance clinique et biologique stricte. Outre le dosage de la ciclosporinémie, on peut proposer au vu des effets secondaires connus une surveillance mensuelle de la fonction rénale (créatininémie), de la fonction hépatique (ASAT, ALAT, γGT, bilirubinémie) et de la numération formule sanguine. Une échographie hépatique et rénale peut être proposée tous les six mois à un an, ainsi qu'une endoscopie digestive au moindre signe d'appel. Compte tenu de la gravité des complications potentielles, les indications doivent être soigneusement pesées en particuliers chez les enfants et les sujets jeunes. La grossesse ainsi qu'une mauvaise compliance au traitement sont des contre-indications à la prescription de ciclosporine.

LA CICLOSPORINE PAR VOIE GÉNÉRALE DANS LA GREFFE DE CORNÉE

La posologie de la ciclosporine administrée par voie orale prescrite dans la greffe de cornée est faible : elle est comprise en moyenne entre 5 et 10 mg/kg/j contre 6 et 15 mg/kg/j pour les transplantations d'organe. Dans la greffe de cornée, la cicloporinémie doit être comprise entre 100 et 150 ng/ml (100 à 300 ng/ml dans les transplantations d'organe). La concentration intraoculaire de ciclosporine est de 30 à 40 % du taux sanguin [15]. La ciclosporine est également retrouvée dans les larmes. La pénétration de la ciclosporine dans les tissus oculaire augmente en cas d'inflammation intra-oculaire, quel que soit le mode d'administration [18].

Une étude chez le rat montre que la ciclosporine encapsulée dans des microsphère biocompatibles et biodégradables en injections sous-cutanées retarde le délai du rejet et en diminue le taux [19].

La fréquence et la gravité des complications de la ciclosporine paraissaient nettement moindres dans la greffe de cornée que dans les transplantations d'organes. Les principaux effets secondaires de la ciclosporine prescrite dans le cadre d'une greffe de cornée sont la néphrotoxicité, l'hypertension artérielle et l'hépatotoxicité [15], [20], [21]. Une élévation isolée de la créatinémie a été retrouvée dans environ 10 % des cas [21], [22]. L'insuffissance rénale peut être de type fonctionnelle et/ou organique, en particuliers si les taux sanguins sont supérieurs à 300 ng/ml. L'augmentation d'une hypertension artérielle préexistante a été notée chez 2,3 à 10 % des patients [20], [21]. Les autres effets secondaires plus rarement rapportés ont été un rash prurigineux chez 2,3 % des patients, un abcès tuberculosique chez 2,3 % des patients [21], et une aggravation de la dermatite atopique [20]. Des paresthésies, des tremblements et une candidose orale ont été notés [22]. Ces effets secondaires rapportés ont pour la plupart régressés avec la diminution ou l'arrêt de la ciclosporine. Aucun cas de décès imputable à un traitement par ciclosporine prescrit pour une greffe de cornée n'a été rapporté dans la littérature. Robert et al . ont rapporté un adénocarcinome rénal au cours du bilan d'un patient traité, mais celui-ci était probablement préexistant au traitement [22]. Il faut surtout noter un cas rapporté de lymphome gastrique à cellules B induit par l'EBV chez un patient sous ciclosporine par voie orale pour greffe de cornée à haut risque de rejet [24]. Ce patient de 43 ans avait un traitement par voie orale de Néoral ® (175 mg deux fois par jour, taux sériques entre 130 et 170 ng/ml), associé à de l'acyclovir (800 mg/j), pendant onze mois. Au onzième mois de traitement, devant des épigastralgies, une endoscopie digestive est réalisée avec des biopsies positives pour un lymphome. Ce cas grave semble anecdotique. Cependant, la bonne tolérance de la ciclosporine orale pourrait être liée à sa faible fréquence de prescription dans la greffe de cornée, plutôt que d'être liée à la spécificité de sa prescription : faible posologie et durée limitée. Des complications graves, de ce type, observées par certaines équipes n'ont peut-être pas été publiées. Les indications de ciclosporine per os doivent donc être soigneusement pesées par rapport aux risques encourus.

La ciclosporine administrée par voie générale sans corticoïdes locaux a montré son efficacité pour prévenir le rejet de greffe de cornée dans plusieurs études chez l'animal. Ainsi, la survie du greffon cornéen dans une situation à haut risque de rejet est de 50 % à 16 semaines dans le groupe traité par injections intra-musculaires de ciclosporine contre 0 % dans le groupe témoin chez le lapin [25]. Beaucoup d'autres auteurs ont confirmé ces résultats [25], [29]. La ciclosporine administrée par voie orale agirait sur la survie du greffon cornéen en modifiant l'expression des antigènes de surface des lymphocytes activés (modification de l'expression du CD3, du CD4, du CD8, du RT1b et du CD25 par les lymphocytes) chez le rat [30]. L'administration orale de ciclosporine après greffe de cornée chez le rat retarde l'apparition dans l'iris et la choroïde des cellules présentatrices de l'antigène (Ia +) sans empêcher l'apparition des cellules immunocompétentes dans ces tissus [31].

Plusieurs études cliniques ont montré que la ciclosporine administrée par voie orale pouvait améliorer la survie du greffon dans les situations à haut risque de rejet. Dans une étude rétrospective portant sur 62 greffes à haut risque de rejet, Sundmacher et al. ont montré que la ciclosporine orale avec des taux sériques de 100 à 120 ng/ml diminuait de moitié les rejets de greffe [32]. Dans cette étude, 35 % des greffes étaient à très haut risque de rejet (20 % de brûlures cornéennes chimiques et 15 % de greffes réalisées en situation aiguë, telles que des abcès cornéens évolutifs résistant à l'antibiothérapie). L'immunosuppression locale était obtenue par 3 gouttes par jour de dexaméthasone éventuellement associée à un traitement par voie générale (doses non précisées) en cas d'apparition de rejet, sans modification de la fréquence d'instillation des corticoïdes locaux. Le suivi était en moyenne de 17 mois avec une prise de ciclosporine d'au minimum 6 mois. Dans cette étude, 26 % de réactions de rejet et 6,5 % de rejets irréversibles ont été observés. Ces résultats sont excellents sur un tel terrain et très explicites malgré l'absence de groupe témoin.

Dans une étude rétrospective, les mêmes auteurs ont montré l'intérêt de l'addition de ciclosporine par voie orale chez les receveurs à haut risque de rejet [33]. Tous les yeux recevaient une corticothérapie locale pendant les 5 premiers mois post-opératoires. Un sous-groupe de receveurs à haut risque (n = 26) bénéficiait d'un traitement par ciclosporine par voie orale d'une durée de 9 mois (taux sériques entre 100 à 150 ng/ml) contrairement à l'autre sous-groupe (n = 104). Les yeux à faible risque de rejet (n = 646) n'ont été traités que par corticothérapie locale. La survie du greffon à 3 ans était de 100 % pour les receveurs à haut risque de rejet sous ciclosporine per os , contre 71,7 % pour les receveurs à haut risque de rejet non traités par ciclosporine per os (p = 0,006) contre 86 % pour les receveurs à faible risque de rejet traités ou non par ciclosporine per os (p < 0,05). Les causes d'échec non immunologique de greffe n'étaient pas significativement différentes dans les trois groupes. Une particularité de cette étude était la petite taille du greffon (7,5 à 7,7 mm de diamètre). Plusieurs autres études prospectives mais non randomisées ont confirmé l'intérêt de la ciclosporine orale dans les greffes de cornée chez les receveurs à haut risque de rejet [20], [34], [35].

Hill a confirmé dans une étude prospective l'intérêt de la ciclosporine administrée par voie orale chez les receveurs à haut risque de rejet en soulignant que le bénéfice était lié à la durée du traitement [21]. Outre la corticothérapie locale, les receveurs à haut risque de rejet recevaient éventuellement un traitement par voie orale de ciclosporine avec un taux sérique compris entre 130 et 170 ng/ml pendant une durée de 4 à 6 mois (n = 29, suivi = 27 mois) ou une durée de 12 mois (n = 14, suivi = 53 mois). Le groupe témoin des receveurs à haut risque ne recevait qu'une corticothérapie locale (n = 37, suivi = 29 mois). La survie du greffon (38,8 %) dans le groupe témoin augmente significativement en présence d'un traitement par ciclosporine (69 % pour les traitements de 4 à 6 mois, 82,9 % pour ceux de 12 mois, p < 0,005). Si l'utilisation de la ciclosporine orale a globalement une action bénéfique sur le pronostic des greffes à haut risque, le gain semblait donc d'autant plus grand que la durée du traitement était importante.

D'autres études ont des résultats discordants. De façon rétrospective, Robert et al. ont trouvé que l'addition de la ciclosporine par voie orale à la corticothérapie n'améliore pas significativement la survie du greffon des receveurs à haut risque de rejet [22]. La survie du greffon de deux groupes de 45 greffes à haut risque de rejet a été comparée : à 1 an de suivi, la survie sans rejet est de 45 % environ pour les témoins contre 65 % environ pour les traités (p > 0,05). Ce résultat pouvait être expliqué par la courte durée de prescription de la ciclosporine. En effet, dans cette étude, elle n'a été utilisée que pendant les 3 premiers mois post-opératoires. Cependant, une autre étude rétrospective sur 49 patients traités ou non par 3 à 5 mg/kg de ciclosporine per os (taux sanguins de 75 à 180 ng/ml) pendant 12 mois montre l'absence de différence statistiquement significative à deux ans sur la survie globale du greffon (66,7 % pour les traités contre 78,4 % pour les témoins, p = 0,3), sur la survie sans rejet (54,5 % pour les traités contre 43,2 % pour les témoins, p = 0,47), et sur l'échec immunologique de greffe (3 % pour les traités contre 8,1 % pour les témoins, p = 0,62) [23].

Dans toutes les études précédentes, l'efficacité de la ciclosporine administrée par voie orale sur le rejet a été analysée en maintenant la corticothérapie locale. Dans une seule étude, l'immunosupression n'a été maintenue qu'à l'aide de la ciclosporine per os [36]. Dans cette étude portant sur 24 kératoplasties transfixiantes effectuées chez 18 patients présentant un kératocône associé à une dermatite atopique , la corticothérapie locale et générale a été interrompue dès que la ciclosporinémie avait atteint le taux optimal (100 à 120 ng/ml). Sur les 6 échecs de greffe, un était lié à un rejet, les 5 autres étant attribués à une pathologie de la surface oculaire. L'effectif est réduit, l'absence de groupe témoin, et le faible recul (suivi moyen de 6 mois) rendent l'interprétation des résultats difficile.

Si le protocole de surveillance et la posologie de la ciclosporine per os dans la greffe de cornée sont établis par données actuelles, la durée du traitement ne l'est pas et doit être adaptée en fonction du patient. Ce traitement doit être réservé à des patients monophtalmes à haut risque de rejet, et surveillé par des équipes spécialisées.

LA CICLOSPORINE PAR VOIE TOPIQUE DANS LA GREFFE DE CORNÉE

La gravité potentielle des complications générales de la ciclosporine, les contraintes liées à son utilisation, et la grande accessibilité de l'oeil ont incité à utiliser la ciclosporine par voie topique pour les pathologies ophtalmologiques. L'intérêt de la voie locale est d'en augmenter l'efficacité en limitant les complications générales (hypertension artérielle, néphropathie, néoplasies).

Outre la greffe de cornée, l'utilisation en collyre de la ciclosporine a été proposée dans de multiples pathologies immunitaires et inflammatoires de la cornée ou de la conjonctive : kératoconjonctivite sèche, kératoconjonctivites atopique ou vernale, conjonctivite muco-synéchiante, ulcère de Mooren, kératite de Thygeson notamment [16]. Une étude multicentrique internationale a étudié un collyre à la ciclosporine dans la kératoconjonctivite sèche mais n'a pas abouti à une autorisation de mise sur le marché. Actuellement, la seule forme de ciclosporine à usage oculaire à être commercialisée est une pommade à usage vétérinaire utilisée chez le chien dans la sécheresse oculaire.

Fabrication du collyre

En l'absence de commercialisation, le collyre à la ciclosporine doit être fabriqué de façon magistrale par une pharmacie hospitalière, sous hotte à flux laminaire. Différents excipients sont utilisables pour la fabrication d'un collyre à la ciclosporine. Le collyre peut être préparé à partir d'une ampoule de la forme injectable (Sandimmun ® injectable) diluée dans du chlorure de sodium à 9 [permil] pour obtenir une concentration variable (2 % dans le cadre de la prévention du rejet de greffe de cornée, 0,5 % dans les autres cas). Il est également possible de préparer un collyre à la ciclosporine avec un véhicule huileux (huile d'olive). En fin de préparation, le mélange doit être filtré au travers de pores de 0,2 mm. Cela est plus problématique lorsque le véhicule est huileux. Plusieurs concentrations ont été étudiées. Le collyre à 2 % de ciclosporine est prescrit le plus souvent pour la prévention du rejet de greffe de cornée. Le collyre à 0,5 % est habituellement utilisé dans les autres indications. Le collyre peut se conserver à – 4 °C (au réfrigérateur), jusqu'à un mois après l'ouverture du flacon.

Diverses formes galéniques de la ciclosporine topique ont été étudiées chez l'animal dans le but d'améliorer sa pénétration intra-oculaire et sa tolérance locale. Ainsi, la ciclosporine peut être encapsulée dans des particules de collagène, des liposomes ou des nanoparticules mais ces formes ne sont pas utilisées en pratique clinique [37], [38], [39], [40].

Pharmacologie

Les différentes études pharmacologiques ont montré que la ciclosporine était absorbée par la cornée et passait dans l'humeur aqueuse. Après l'instillation, la ciclosporine est retrouvée dans la cornée à partir de la 1 re heure avec une concentration maximale à la 3 e heure [15]. La ciclosporine administrée en collyre en préopératoire d'une phakoexérèse a été dosée dans l'humeur aqueuse lors de l'intervention. La concentration de ciclosporine dans l'humeur aqueuse était maximale 4 heures après la dernière instillation de collyre. Les études cliniques ont retrouvé la présence de ciclosporine dans la cornée jusqu'à 24 heures après la dernière instillation de collyre [41], [42].

La cornée présente une forte affinité pour la ciclosporine. Une étude a analysé les taux respectifs de ciclosporine dans l'humeur aqueuse et dans le bouton cornéen lors de la réalisation d'une kératoplastie transfixiante. La ciclosporine en collyre à 2 % avait été administrée la veille de l'intervention cinq fois dans la journée. Le taux de ciclosporine dans le bouton cornéen était environ 10 fois supérieur à celui de l'humeur aqueuse [41]. D'autres études ont confirmé que la cornée constituait un réservoir pour la ciclosporine [43].

La pénétration de la ciclosporine dans les tissus oculaires est augmentée en cas d'inflammation (études chez le lapin) ou en cas d'altération de la barrière hémato-oculaire [18]. L'état de la cornée, et en particulier de l'épithélium, a également une importance dans l'absorption par voie cornéenne de la ciclosporine.

L'équivalence entre les doses orales et topiques de la ciclosporine est mal connue. Pour l'humeur aqueuse, les taux de ciclosporine obtenus 12 heures après la prise per os (5 mg/kg/j) seraient équivalents à ceux obtenus 4 heures après l'administration topique. La concentration cornéenne de ciclosporine obtenue par l'administration en collyre est nettement supérieure à celle obtenue par la voie systémique [42].

L'élimination oculaire de la ciclosporine se fait par l'intermédiaire de la voie uvéo-sclérale. Après administration de ciclosporine en collyre, le taux de ciclosporine dans le sang est indétectable dans la majorité des études [42], [43], [44], [45]. Une étude en a retrouvé dans le sang, au un taux minime de 14 à 64 ng/ml [46].

Mode d'action

L'action immunosuppressive du collyre ne semble donc pas se faire par voie systémique mais uniquement par voie locale. Ainsi, l'administration de ciclosporine dans l'oeil controlatéral est sans effet immunosuppresseur sur la greffe [15]. L'activité immunitaire locale de la ciclosporine en collyre est liée à la modification dans les tissus oculaires de la distribution des cellules immunocompétentes dont les cellules présentatrices d'antigène (cellules CD Ia +) [31]. La ciclosporine pourrait également avoir un effet sur l'inhibition des néovaisseaux cornéens, propriété particulièrement intéressante pour les greffes de cornée [47].

Tolérance

Lorsque le collyre à la ciclosporine est préparé à partir de la forme injectable, le collyre obtenu contient un taux non négligeable d'alcool, ce qui rend les instillations douloureuses. Les collyres actuellement réalisés avec un véhicule huileux sont d'instillation moins douloureuse, mais entraînent également une irritation conjonctivale importante et présentent une toxicité pour l'épithélium cornéen. La toxicité épithéliale est l'effet secondaire le plus fréquent du collyre à la ciclosporine. Or, l'épithélium cornéen des kératoplasties transfixiantes est particulièrement vulnérable, car il est dénervé, en discontinuité avec les cellules souches limbiques, et soumis à des instillations régulières de collyre. Les troubles de la surface oculaire sont habituellement la troisième cause d'échec de la greffe derrière le rejet et le glaucome [14]. Chez les patients traités par collyre à ciclosporine, les troubles de la surface oculaire deviendraient pour certains auteurs la première cause d'échec de greffe de cornée [32], [36].

Un traitement par ciclosporine en collyre n'est peut-être pas sans risque sur le plan carcinologique, bien qu'aucune complication cancéreuse n'ait été rapportée à ce jour. Nous avons rapporté un carcinome limbique au cours d'un traitement oral par ciclosporine chez un transplanté cardiaque [48]. Si une dégénérescence carcinomateuse de la cornée est possible sous ciclosporine par voie générale, elle l'est à fortiori si l'administration est locale et prolongée.

Aucun effet secondaire général n'a été décrit au cours d'un traitement topique par ciclosporine. Deux cas d'élévation de la créatininémie ont été rapportés, mais la responsabilité du collyre à la ciclosporine est douteuse [45]. Par ailleurs, le collyre à la ciclosporine ne présente pas les effets cataractogène et hypertonisant des corticoïdes locaux.

Efficacité

La plupart des auteurs ont rapporté chez l'homme une action positive du collyre à la ciclosporine dans les greffes à haut risque de rejet. Cependant, l'effectif très réduit des premières études rend l'interprétation de leurs résultats difficilement généralisable [44], [46], [49], [50], [51].

Les dernières études actuellement publiées ont confirmé l'efficacité du collyre à la ciclosporine dans les greffes à risque. Récemment, l'intérêt de l'association en collyre de la ciclosporine et des corticoïdes a été analysé dans une étude rétrospective [45]. Le groupe témoin qui n'avait reçu qu'une corticothérapie locale comprenait 97 yeux dont 34 à haut risque de rejet. Ultérieurement, un groupe de 86 yeux dont 36 à haut risque de rejet a reçu en plus de la corticothérapie locale un collyre à la ciclosporine 2 % pendant une durée moyenne de 13 mois. Le suivi moyen des deux groupes était de plus de deux ans. La ciclosporine en collyre à 2 % permet d'augmenter significativement la survie sans rejet. Ce taux passe de 68,0 % dans le groupe témoin à 80,2 % dans le groupe traité (p = 0,049), mais on est au seuil de significativité. La survie sans rejet passe de 45,4 % dans le groupe témoin à 69,7 % dans le groupe traité pour les receveurs à haut risque de rejet (p = 0,03). Mais la survie globale du greffon n'est pas significativement différente : 72,2 % chez les témoins versus 67,4 % chez les patients traités par ciclosporine collyre, p = 0,58 quel que soit le risque de rejet, ou p = 0,29 dans le sous-groupe des patients à haut risque de rejet, avec 65 % de survie chez les témoins versus 50 % chez les patients traités par ciclosporine en collyre. Il est intéressant de noter que la survie globale est légèrement moins bonne chez les patients traités par le collyre à la ciclosporine. Cela peut être lié à l'augmentation des troubles de la surface oculaire, mais aussi au fait que les patients mis sous ciclosporine présentaient un terrain plus à risque d'autres complications (étude rétrospective, non randomisée).

Si le collyre à la ciclosporine est généralement utilisé en prévention du rejet, il a été également utilisé dans d'autres buts dans la greffe de cornée. L'utilisation de la ciclosporine peut permettre de diminuer, voire d'interrompre la corticothérapie dans des situations critiques qui exigent une immunosuppression efficace mais où les corticoïdes ont une action néfaste. Le collyre à la ciclosporine peut utilement remplacer la corticothérapie locale en cas d'infection active : abcès de cornée [52], kératopathie microcristalline [53]. La substitution de la corticothérapie locale par un collyre à la ciclosporine a également été proposée avec succès dans le glaucome corticoinduit des greffes de cornée [43]. Dans une série de 25 glaucomes post-kératoplastie probablement cortico-induits, cette substitution a permis une diminution de la pression intra-oculaire dans 84 % des cas (de 1 à 22 mm Hg, moyenne de 8,7 mm de Hg ) sans augmenter le taux de rejet [54].

Un traitement préventif par ciclosporine en collyre à 2 % peut donc être effectué, moyennant une surveillance locale stricte, pendant six mois à un an. Ce délai peut être prolongé selon les patients. Les troubles de la surface oculaire doivent être soigneusement dépistés et traités (agents mouillants, cicatrisants, voire arrêt de la ciclosporine).

LES AUTRES IMMUNOSUPPRESSEURS

De nouveaux immunosuppresseurs ont été récemment utilisés dans la greffe de cornée.

Tacrolimus ou FK506

Ce macrolide d'origine fongique a des propriétés voisines de la ciclosporine, mais agit à des doses beaucoup plus faibles. Le FK506 se lie à l'immunophiline (FKBP), récepteur cytoplasmique différent de la ciclophiline. Les propriétés biologiques du complexe FK506/FKBP sont très proches du complexe ciclosporine/ciclophiline : inhibition au niveau transcriptionnel de la synthèse de l'IL2. Son efficacité a été démontrée chez l'animal. Les injections intrapéritonéales (0,3 ou 0,5 mg/kg/j — [55], [56]), intra-musculaires (0,3 mg/kg/j — [57]) ou les injections périoculaires (0,5 mg/kg — [58]) et sous-conjonctivales (0,3 mg/kg/j — [59]) améliorent significativement la survie du greffon cornéen chez le rat ou le lapin. Le collyre de FK506 à 0,3 % est aussi efficace chez l'animal [56], [60].

Chez l'homme, une étude pilote sur le FK506 en collyre à 0,06 % a montré une amélioration de lésions inflammatoires variées dans 1/3 des cas (5 patients sur 15), et une stabilisation de ces lésions dans un autre tiers. Deux patients ont dû arrêter le collyre pour de graves troubles de surface [61]. L'intérêt d'un traitement par FK506 per os (4,4 mg/j, 2 à 12 mg/j, taux sanguins entre 2,5 et 8,4 mg/l, moyenne de 5,1 mg/l, durée non précisée) a été étudié chez 23 patients ayant bénéficié d'une greffe de cornée et de limbe [62]. Aucun rejet n'a été irréversible, mais il y avait 10 échecs non immunologiques de greffe sur 23 du fait du terrain (suivi de 12 à 46 mois, moyenne 24 mois). La comparaison avec un groupe témoin rétrospectif montre une survie sans rejet du greffon meilleure dans le groupe traité (p < 0,0001). Les effets secondaires liés au FK506 étaient l'aggravation d'une hypertension artérielle préexistante, une élévation de la créatininémie (2 patients sur 3 ont gardé une créatininémie légèrement élevée à l'arrêt du traitement), et de façon transitoire des paresthésies, nausées, tremblement.

La meilleure tolérance du FK506 par rapport à la ciclosporine reste à démontrer dans la greffe de cornée. Son efficacité (en collyre ou per os ) évoquée par ces études cliniques pilotes nécessite d'être confirmée par d'autres études prospectives randomisées avant que le tacrolimus ne soit utilisé en pratique courante.

Mycophénolate mofétil (MMF)

Inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase, le MMF inhibe la prolifération des lymphocytes T et B. Il présenterait moins d'effets secondaires que les autres immunosuppresseurs, notamment dans la transplantation rénale.

Sur le modèle murin, la prise par voie orale de 40 mg/kg/j sur 14 jours de MMF améliore significativement la survie du greffon cornéen. Ce même protocole associé à des injections intramusculaires de 10 mg/kg de ciclosporine augmente encore la survie. Il n'y a pas de complications imputable au traitement sur ce modèle [63], [64].

Du fait de son inocuité, cette molécule a été très rapidement évaluée chez l'homme [65], [66]. Une étude prospective randomisée avec un an de recul (n = 41) montre une survie sans rejet du greffon cornéen similaire avec un traitement par voie orale de ciclosporine (taux sanguins entre 120 et 150 ng/ml) ou de MMF (1 g deux fois par jour per os ) pendant 6 mois [67]. À trois ans de suivi, la survie globale reste sans différence statistiquement significative (73,85 % pour le groupe sous MMF, 69,26 % pour le groupe traité par ciclosporine, n = 56, p = 0,33). La survie sans rejet est meilleure dans le groupe traité par MMF (53 % contre 73 % pour le groupe traité par ciclosporine, n = 56, p = 0,46), sans être statistiquement significative [68]. Des effets secondaires ont été relevés dans les deux groupes. Ils sont classiques pour la ciclosporine (hypertension artérielle, hypertrophie gingivale, anomalies hépatiques non détaillées), et ont imposé l'arrêt du traitement dans deux cas. Dans le groupe traité par MMF, deux patients sur 28 ont dû arrêter leur traitement, l'un pour un lymphome de Hodgkin survenu après un mois de traitement, l'autre pour une aggravation de sa dermatite atopique. Un patient traité par MMF a présenté une récidive d'un neurinome de l'acoustique sept mois après le début du traitement, deux ont présenté une anomalie (non détaillée dans l'article) du bilan hépatique.

Il n'y a actuellement pas d'étude prospective randomisée avec un groupe témoin sans immunosuppresseurs. Le MMF semble avoir une efficacité au moins égale à celle de la ciclosporine per os . Cependant, une étude rapporte autant de complications graves liées au MMF que toutes les études réunies sur la ciclosporine. La tolérance, l'efficacité et les indications du MMF dans la greffe de cornée doivent donc être mesurées avec prudence dans des études ultérieures par des équipes spécialisées.

SYNTHÈSE

Bien que connue depuis longtemps, l'efficacité de la ciclosporine dans le rejet de greffe de cornée chez l'homme n'a pas été soumise à une étude clinique prospective randomisée en double aveugle. Cependant, son efficacité est clairement démontrée chez l'animal. Par ailleurs, la survie du greffon est meilleure chez les patients greffés avec une insuffisance limbique grave traités par ciclosporine per os , même s'il n'y a pas de groupe témoin. Ensuite, le cumul de tous les patients suivis dans les diverses études, même si elles sont critiquables, a le mérite de montrer l'équivalence de la ciclosporine A par rapport aux corticoïdes. Dans la greffe de cornée, l'action de la ciclosporine se limite à la prévention du rejet.

Lorsqu'elle est administrée sous forme de collyre, la ciclosporine n'est pas retrouvée dans le sang et n'a aucun effet systémique. Mais sa toxicité locale peut entraîner parfois un échec non immunologique de greffe par des troubles graves de la surface oculaire. L'équivalence de la ciclosporine sur la prévention du rejet par rapport aux corticoïdes est établie par les études chez les patients présentant un glaucome cortico-induit. Par son immunosuppression spécifique, elle peut remplacer les corticoïdes locaux en cas d'infection du greffon. Un lymphome lié à un traitement par ciclosporine per os n'est rapporté qu'une seule fois. Cette complication est cependant suffisamment grave pour réserver l'administration de la ciclosporine par voie générale à de rares patients (monophtalmes bénéficiant d'une deuxième greffe avec antécédent de rejet).

Cependant, l'efficacité respective des deux modes d'administration de la ciclosporine (collyre ou voie orale) n'a pas été comparée à l'heure actuelle. Par ailleurs, la comparaison des différentes études de la littérature est difficile. Les protocoles de ciclosporine utilisés par les équipes sont extrêmement variables pour la posologie, la durée du traitement et la voie d'administration. La fabrication du collyre est également différente, surtout pour le solvant utilisé, plus rarement pour la concentration du collyre (0,5 %, 2 %). De plus, la corticothérapie associée et le traitement de l'épisode de rejet sont variables, limitant la comparaison des résultats sur la survie globale (comprenant les rejets, l'hypertonie et les troubles de la surface oculaire). La fréquence des pathologies initiales et la définition des greffes à haut risque de rejet dépendent des équipes. Les critères d'efficacité analysés ne sont pas toujours les mêmes (survie du greffon ou prévalence du rejet). La plupart des études sont de type rétrospectif, sans groupe témoin, beaucoup d'entre elles ont un effectif réduit et un recul limité.

La ciclosporine en collyre représente une bonne alternative à la ciclosporine par voie générale pour des patients présentant des risques de rejet (néovascularisation). L'administration de ciclosporine sous forme topique a pour intérêt d'éviter les complications générales et les contraintes liées au traitement oral. La principale limite du collyre à la ciclosporine est sa toxicité épithéliale, responsable d'une observance parfois médiocre, ou de la nécessité d'arrêter le collyre. De plus, l'absence de commercialisation du collyre limite son utilisation pour les patients isolés ou étrangers. Un traitement par voie orale de ciclosporine nécessite une surveillance clinique biologique mensuelle, avec une étroite collaboration entre l'ophtalmologiste et le l'interniste.

Si le FK506 et le mycophénolate mofétil sont des molécules prometteuses pour la prévention du rejet de greffe de cornée, leurs effets secondaires sont mal connus et leur utilisation est actuellement réservée à un usage hospitalier.

CONCLUSION

En conclusion, la ciclosporine dans la greffe de cornée est intéressante en traitement préventif, en collyre à 2 % (préparation en pharmacie hospitalière), associée à des corticoïdes locaux chez les patients présentant un haut risque de rejet, ou chez les patients nécessitant un arrêt de la corticothérapie locale (glaucome cortico-induit, infection).

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