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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 26, N° 7  - septembre 2003
pp. 668-674
Doi : JFO-09-2003-26-7-0181-5512-101019-ART2
Intérêt de la substitution d'un traitement journalier de 2 instillations de timolol par 1 instillation quotidienne de bêtabloquant non conservé chez des patients présentant un glaucome chronique ou une hypertonie oculaire
 
© Masson, Paris 2003
Tirés à part :
A.Bron[4] à l'adresse ci-dessus.

[5] E-mail :Alain.bron@CHU-Dijon.fr

Efficacy and safety of substituting a twice-daily regimen of timolol with a single daily instillation of nonpreserved beta-blocker in patients with chronic glaucoma or ocular hypertension

A.Bron[1]F.Chiambaretta[2]P.Pouliquen[3]D.Rigal[2]J.-F.Rouland[4]

Aim: To evaluate the efficacy and safety of a single daily instillation of nonpreserved timolol in patients with chronic glaucoma or ocular hypertension previously treated with a twice-daily regimen of timolol 0.25% or 0.50%.

Patients and methods: A prospective open clinical trial was undertaken by 220 ophthalmologists in 435 patients with chronic glaucoma or ocular hypertension controlled with twice-daily instillations of timolol 0.25% or 0.50%. In this population, the previous regimen was substituted with a single daily instillation of preservative-free timolol 0.25% or 0.50% for 3 months. The changes in intraocular pressure (IOP) were recorded as well as local and systemic tolerance and patient compliance.

Results: It was found that 398 patients (93.6%) maintained stable IOP: in 92%, IOP increased no more than 2 mmHg. The mean IOP was 17.0 ± 2.2mmHg at D0, 16.5 ± 2.4mmHg at D28/42 and 16.6 ± 2.4mmHg at D84. The proportion of patients with at least one ocular symptom upon instillation or at another time decreased (p<0.0001 and p=0.03, respectively). The proportion of conjunctival hyperemia reduced from 24.4% to 14.6% (p=0.0002). The rate of folliculopapillar reactions and superficial punctate keratitis was halved (p=0.005 and p=0.02, respectively).

Conclusion: During this study in daily practice, the switch from a twice-daily regimen of timolol to a once-daily application maintained stable intraocular pressure with a notable improvement in tolerance.

Chronic glaucoma , timolol , benzalkonium chloride , IOP variations

Intérêt de la substitution d'un traitement journalier de 2 instillations de timolol par 1 instillation quotidienne de bêtabloquant non conservé chez des patients présentant un glaucome chronique ou une hypertonie oculaire

But : Étudier l'efficacité et la sécurité d'une instillation quotidienne de bêtabloquant non conservé en cas de glaucome chronique à angle ouvert ou d'hypertonie oculaire, chez des patients précédemment équilibrés par deux instillations quotidiennes de timolol 0,25 % ou 0,50 % depuis au moins six mois.

Patients et méthodes : Une étude prospective ouverte a été réalisée par 220 ophtalmologistes chez 435 patients auparavant traités par une monothérapie de timolol à la posologie usuelle et qui ont reçu un traitement par une instillation quotidienne de bêtabloquant non conservé pendant les trois mois de l'étude. La pression intra oculaire (PIO) a été recueillie, ainsi que la tolérance locale et systémique et l'observance des patients.

Résultats : D'après l'avis des investigateurs, 398 patients (93,6 %) ont conservé une PIO équilibrée ; 92 % des sujets n'ont pas augmenté leur PIO de plus de 2 mmHg. La PIO moyenne était : 17,0 ± 2,2 mmHg à J0, 16,5 ± 2,4 mmHg à J28/42 et 16,6 ± 2,4 mmHg à J84.

Le pourcentage de patients ayant eu au moins un symptôme oculaire, soit à l'instillation, soit hors instillation a diminué (respectivement, p < 0,0001 et p = 0,03). La proportion d'hyperhémies conjonctivales a chuté de 24,4 % à 14,6 % (p = 0,0002). Le taux de réactions folliculo-papillaires et de kératites ponctuées superficielles a été divisé par deux (respectivement p = 0,005 et p = 0,02).

Conclusion : Durant cette étude en pratique quotidienne, le passage de 2 instillations par jour à une monoinstillation quotidienne de bêtabloquant non conservé le matin a permis de conserver l'équilibre tensionnel oculaire. Ce maintien de l'efficacité a été associé à une amélioration notable de la tolérance.

Glaucome chronique , timolol , chlorure de benzalkonium , variations de la PIO

Les glaucomes représentent aujourd'hui la deuxième cause mondiale de cécité [1]. Les stratégies thérapeutiques sont variées, mais le traitement médical local demeure le plus souvent employé, seul ou après chirurgie. Au sein des différentes molécules disponibles, les bêta-bloquants demeurent encore aujourd'hui en nombre d'unités les plus prescrits. Leur effet sur la pression intra oculaire (PIO) est connu de longue date [2] et le timolol est utilisé en pratique quotidienne depuis plus de 20 ans. La posologie recommandée est d'une goutte le matin et une goutte le soir.

Cependant deux éléments permettent de remettre en cause ce « poids de l'habitude ». D'une part, la sécrétion d'humeur aqueuse est diminuée de moitié pendant la nuit chez le sujet glaucomateux [3] et, d'autre part le timolol n'a pas d'effet sur la production d'humeur aqueuse durant la nuit [4]. Ces données étant connues, il est donc légitime de s'interroger sur le bien-fondé d'une instillation biquotidienne de timolol chez tous les glaucomateux. En effet, outre l'absence d'efficacité, la dose doublée fait peser un risque accru d'effets secondaires chez les patients qui bénéficient de cette posologie.

Les traitements médicaux, s'ils permettent le contrôle des glaucomes dans la grande majorité des cas, entraînent de par les conservateurs qu'ils contiennent, des modifications de la surface oculaire [5] et du trabéculum [6], qui peuvent diminuer les chances de réussite d'une éventuelle chirurgie fistulisante [7],[8]. Une étude récente a parfaitement démontré que les symptômes d'intolérance locale rapportés par les patients et les signes observés par les ophtalmologistes étaient en moyenne de 2 à 3 fois moins fréquents lors de traitements sans conservateur que lors de traitements classiques avec conservateurs [9]. Ces symptômes peuvent dès lors retentir sur l'observance du patient, qui demeure un point essentiel dans une maladie au long cours comme les glaucomes [10].

Nous avons réalisé cette étude chez des patients porteurs d'un glaucome chronique ou d'une hypertonie oculaire (HTO) bien équilibrés par du timolol 0,25 % ou 0,50 % deux fois par jour. Son but était d'évaluer la substitution du traitement habituel par une instillation quotidienne d'une forme galénique de timolol sans conservateur (Timabak®).

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Objectifs
Objectif principal

L'objectif principal est d'apprécier le contrôle de la PIO après au moins 4 semaines de traitement par un collyre de timolol sans conservateur (Timabak® 0,25 % ou 0,50 %) prescrit à la posologie d'une instillation par jour le matin.

Objectifs secondaires

Les objectifs secondaires sont
  • de déterminer les facteurs prédictifs des patients non répondeurs à la mono-instillation journalière d'un collyre de timolol (sexe, âge, indice de masse corporelle, ethnie, couleur de l'iris, activité physique, tabac, consommation d'alcool, antécédents personnels et familiaux, hypertension artérielle, diabète, type de glaucome, atteinte du champ visuel, acuité visuelle, ancienneté du traitement antiglaucomateux, PIO à l'inclusion et observance) ;
  • de rechercher les signes évocateurs d'une meilleure tolérance clinique suite à la diminution de moitié des doses de collyre de bêta-bloquant par la recherche de signes subjectifs oculaires et généraux et par l'examen ophtalmologique ;
  • d'évaluer l'acceptabilité du traitement par le patient et son observance.

Méthodologie de l'étude

Il s'agit d'un essai clinique prospectif, multicentrique, de phase IV, ouvert, avec bénéfice individuel direct et sur une période de 3 mois. Cet essai a été approuvé par le Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale de la Région Auvergne.

Les patients devaient présenter un glaucome chronique ou une HTO initialement équilibrés par une monothérapie de timolol collyres 0,25 % ou 0,50 % utilisés à leur posologie usuelle en France (soit 2 instillations par jour pour le collyre classique ou 1 instillation par jour pour la forme à libération prolongée). Les autres critères d'inclusion étaient : une PIO au niveau de chaque oeil <= à 21 mmHg à l'inclusion, un âge >= 18 ans, la signature du formulaire de consentement éclairé. Les critères d'exclusion comprenaient : un déficit absolu du champ visuel dans les dix degrés centraux, une meilleure acuité visuelle corrigée de loin d'un oeil <= 1/10, un glaucome secondaire à une chirurgie de la cataracte compliquée, une hypersensibilité connue à l'un des composants du Timabak®, une contre-indication aux bêta-bloquants, un antiglaucomateux topique ou général (autre que le timolol) dans les 6 mois précédents, un antécédent oculaire dans les trois mois à type de traumatisme, d'infection, d'inflammation ou traitement par laser. Une intervention pour glaucome dans l'année précédente et une chirurgie pour une autre indication dans les 6 mois précédents constituaient également des critères d'exclusion de même que le port de lentilles de contact.

Le plan de l'étude est détaillé dans le tableau I. La PIO était mesurée au tonomètre de Goldmann à la même heure ± 1h30) par le même investigateur et sur le même tonomètre. Le jugement de l'investigateur sur l'équilibre de la PIO était recueilli par un questionnaire binaire en fin d'étude : « la PIO est-elle maintenue à un niveau satisfaisant d'efficacité ? : Oui, non ». L'observance était jugée sur le nombre de jours d'oubli de l'instillation lors de l'interrogatoire des patients.

Méthodologie statistique

Le traitement des données a été réalisé à l'aide du logiciel SAS® version 8.2. L'analyse a été effectuée en intention de traiter (ITT) et en per protocole.

L'évolution de la PIO après modification du traitement a été analysée de façon descriptive. La proportion de patients dont la PIO restait équilibrée est exprimée par le nombre de patients, le pourcentage et l'intervalle de confiance à 95 %. Pour les valeurs de PIO aux différents temps, ont été calculés la moyenne, l'écart type, le minimum et le maximum.

L'analyse des facteurs prédictifs de non réponse a été effectuée à l'aide d'un modèle de régression logistique (méthode de Stepwise). L'évolution des signes évocateurs d'une meilleure tolérance clinique a été comparée par le Test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), le risque alpha était fixé à 5 %.

RÉSULTATS

À J0, 435 patients ont été sélectionnés dans 212 centres. Les patients ayant reçu au moins une goutte de Timabak® ont été tous inclus dans l'analyse de la tolérance. Quatre cent vingt-cinq patients ont eu un contrôle de la PIO au moins 4 semaines après le début de l'étude et ont été intégrés dans l'analyse d'efficacité en ITT. Les résultats en ITT étaient superposables à ceux observés dans l'analyse en per protocole, de laquelle 62 déviations au protocole ont été exclues (non respect des critères de sélection, non respect de l'horaire de la prise de la PIO, mauvaise observance). Douze pour cent des patients ont oublié au moins une fois leur instillation avec en moyenne 3,7 jours d'oublis sur 3 mois.

Caractéristiques de la population à l'inclusion

La population en ITT était composée de 43,5 % d'hommes et de 56,5 % de femmes, d'âge moyen de 63 ± 11 ans. À l'inclusion, l'acuité visuelle moyenne était de 8,5 ± 4,5 et la PIO moyenne de 17,0 ± 2,2 mmHg. La majorité des patients (81,4 %) recevait un traitement avec conservateur, 12,6 % un antiglaucomateux en unidose et 6 % du timolol en système Abak®.

Les autres caractéristiques des patients figurent dans le tableau II.

Efficacité

Les investigateurs ont estimé que 398 patients (93,6 %) conservaient une PIO équilibrée (intervalle de confiance à 95 % : [91,3 % ; 96,0 %]). Les résultats des critères secondaires d'efficacité allaient dans le même sens puisque plus de 96 % des patients ont maintenu une valeur de PIO strictement inférieure à 22 mmHg et que 92 % des sujets n'ont pas augmenté leur PIO respectivement de plus de 2 mmHg.

Les valeurs de la PIO étaient de 17,0 ± 2,2 mmHg à J0, de 16,5 ± 2,4 mmHg à J28/42, de 16,6 ± 2,4 mmHg à J84.

Les répondeurs ont diminué en moyenne leur PIO de 0,6 mmHg alors que les non-répondeurs ont présenté une augmentation moyenne de 1,8 mmHg. Par ailleurs, 19 patients n'avaient pas instillé du Timabak® depuis plus de 24 heures lors du contrôle de PIO à 1 mois, leur valeur moyenne de PIO était de 18,1 ± 3,2 mmHg avec des valeurs s'échelonnant de 13 à 27 mmHg.

L'analyse des facteurs de risque n'a mis en évidence aucun facteur particulier de mauvaise réponse, en dehors de la non observance.

Tolérance

Entre J0 et J84, le pourcentage de patients ayant eu au moins un signe oculaire subjectif à l'instillation a diminué de façon statistiquement significative (p < 0,0001). Cette amélioration de la tolérance subjective à l'instillation a intéressé, en particulier, les sensations d'irritation, de sécheresse ou de corps étranger, de vision floue et de cils collés (fig. 1). De même, le pourcentage de patients ayant eu au moins un signe fonctionnel oculaire entre les instillations a également régressé (p = 0,03). La sensation de sécheresse ou de corps étranger est le symptôme le plus nettement amélioré : 15,4 % de patients ressentaient ce signe à J0 alors qu'ils n'étaient plus que 8 % à J84.

L'examen à la lampe à fente a montré une amélioration de l'état de la surface oculaire en cours d'étude. En particulier, la proportion d'hyperhémies conjonctivales a chuté de 24,4 % à 14,6 % (p = 0,0002). Le taux de réactions folliculo-papillaires et de kératites ponctuées superficielles a été diminué par un facteur 2 (tableau III).

Le pourcentage de patients ayant eu au moins un signe fonctionnel général a aussi diminué au cours du temps (p < 0,0001) (fig. 2).

L'évaluation de l'acceptabilité a montré qu'à J84, 97,3 % des patients ont bien accepté la monoinstillation le matin de Timabak® ; 84,7 % estimait que le Timabak® était facile à utiliser.

Cinq sujets ont arrêté prématurément leur traitement pour événements indésirables non graves (une réaction allergique avec larmoiement chronique, une sensation de brûlures oculaires sur un syndrome sec préexistant, un oedème palpébral avec hyperhémie conjonctivale et prurit, une poussée de psoriasis, une asthénie avec nausées et sensation de grains de sable). Un seul sujet a présenté un événement indésirable grave (hospitalisation pour un oedème pulmonaire aigu avec tachycardie, rappelons que les bêta-bloquants sont bradycardisants et récemment indiqués par voie générale dans le traitement de l'insuffisance cardiaque).

DISCUSSION

Les premières études utilisant des bêtabloquants par voie topique adoptaient une posologie biquotidienne. Ce régime de prescription est donc encore couramment suivi bien que certains éléments physiologiques permettent d'apporter des arguments en faveur d'une goutte unique donnée le matin.

La durée d'action des bêtabloquants

Chez des patients déjà traités au long cours par du timolol pendant environ 4 années, des auteurs ont observé, d'une part, la production d'humeur aqueuse par fluorophotométrie et, d'autre part, l'augmentation progressive de la PIO à l'arrêt du traitement [11],[12]. La production d'humeur aqueuse commençait à augmenter 4 jours après l'arrêt du timolol pour retrouver son niveau de base entre 2 et 6 semaines. De même, la PIO remontait partiellement à partir de la deuxième semaine de l'arrêt du traitement et, à 6 semaines, la PIO était en moyenne plus basse de 4 mmHg par rapport à la pression initiale mesurée sans traitement.

Cette rémanence de l'effet du timolol n'est pas élucidée parfaitement. Les concentrations de timolol en chambre antérieure, nettement plus importantes que ce qui est nécessaire pour bloquer les récepteurs adrénergiques, n'expliquent que très partiellement ce phénomène [12].

Le cycle nycthéméral de la production d'humeur aqueuse

L'humeur aqueuse n'est pas produite à un taux constant tout au long du nycthémère. En effet, Brubaker dans une publication princeps a démontré, toujours en flurophotométrie, que la production d'humeur aqueuse chez le sujet sain est de 2,75 ± 0,63 ml/min pendant la journée alors que cette production chute de 50 % pendant le sommeil [13]. Il est intéressant de noter que l'occlusion d'un oeil ou le sommeil pendant la journée ne modifient pas cette production [14]. De même, un état de veille pendant la nuit ne produit pas une baisse de la production d'humeur aqueuse comme elle est observée pendant le sommeil [15]. La mélatonine ne semble pas être en cause dans ce rythme nycthéméral, car une lumière vive imposée pendant le sommeil ne perturbe pas ce phénomène [13].

Chez le sujet glaucomateux, la baisse nocturne est légèrement plus faible que chez le sujet sain (50 % contre 58 %), mais elle demeure cliniquement importante par rapport à la sécrétion d'humeur aqueuse diurne [3].

Le tonus adrénergique

Les hormones adrénergiques sécrétées par la médullosurrénale suivent un cycle nycthéméral. Leur taux est maximum le matin pour diminuer dans la journée [16]. Dès lors, ce tonus adrénergique humoral et neuronal est plus bas la nuit [1]. On conçoit donc que les bêtabloquants soient plus efficaces le matin qui est le moment où le tonus adrénergique est le plus important [17].

Les preuves expérimentales existent. Les catécholamines données à des sujets qui dorment la nuit ont plus d'effet sur la production d'humeur aqueuse que le jour [4]. De la même façon, le timolol réduit la production d'humeur aqueuse le jour, mais n'a aucun effet la nuit [4].

Ces données sur le tonus adrénergique étaient jusqu'à présent jugées contradictoires avec les observations connues sur la variation nycthémérale de la pression intra oculaire chez l'homme. En effet, Romanet et al.[18] et plus tard d'autres auteurs [19] ont démontré chez le volontaire sain que, dans des conditions d'homéostasie stricte et respectant la position allongée pour les mesures de la PIO, on observe la PIO la plus élevée, la nuit. Depuis, d'autres travaux ont été réalisés de façon plus spécifique chez les patients glaucomateux, soit lors d'études sur les rythmes circadiens de PIO [20],[21] ou lors de la réalisation de courbes de PIO des 24 heures chez des glaucomateux avant leur inclusion dans un essai thérapeutique [22],[23],[24]. Toutes ces publications confirment que le rythme circadien de PIO est inversé chez le patient glaucomateux par rapport au volontaire sain. Les glaucomateux présentent, en effet, un pic de PIO le matin et des valeurs basses la nuit. L'équipe de J.-P. Romanet émet l'hypothèse que l'horloge interne de régulation de la courbe nycthémérale de PIO pourrait être perturbée chez les patients glaucomateux [20]. Ces nouvelles données sur le rythme circadien de la PIO sont plus en accord avec nos connaissances sur la sécrétion d'humeur aqueuse et le tonus adrénergique. Il ne faut cependant pas oublier que les mesures de la production d'humeur aqueuse et de la PIO ne recouvrent pas les mêmes éléments et ne situent pas au même niveau ; en effet, la PIO est la résultante de nombreux facteurs dont la production et la résorption de l'humeur aqueuse, de même que la pression veineuse épisclérale (équation de Goldmann). La goutte du matin est donc bien physiologiquement la plus importante à considérer puisqu'elle pourra contrecarrer l'effet des hormones adrénergiques lorsqu'elles sont sécrétées à leur maximum. Cette caractéristique de la physiologie a été mise à profit pour les traitements par timolol à raison d'une fois par jour, qu'ils soient instillés en monothérapie ou en bithérapie [25]. D'ailleurs, d'autres bêtabloquants sont conseillés à la posologie d'une goutte le matin, c'est le cas du lévobunolol [26].

Cette constatation intéressante s'applique certainement à de nombreux patients et le fait de réduire le nombre d'instillations par jour diminue assurément la fréquence des effets secondaires [27]. Néanmoins, il faut être prudent en pratique et bien vérifier qu'une goutte instillée le matin est équivalente à deux instillations par jour en établissant une courbe de tonus avec mesure pendant la journée, surtout au matin, c'est-à-dire avant l'instillation de la goutte. Si le profil pressionnel est satisfaisant et la périmétrie stable, on peut alors libérer le patient de sa goutte du soir. Ceci a l'avantage de réduire les quantités de conservateur si l'on travaille avec des produits en possédant encore et de laisser la place pour un traitement additif éventuel, la réduction de la posologie laissant espérer une augmentation de la compliance des patients traités. Enfin, la diminution de moitié de timolol instillé provoque une baisse des concentrations de produit au niveau du sang et donc pourrait diminuer les effets secondaires potentiels systémiques des bêtabloquants qui sont actuellement, en partie, remis en question. En effet, une revue récente très fouillée de la littérature conclut, qu'en dehors de l'impact broncho-pulmonaire en cas d'hyper réactivité bronchique avérée et des bradycardies patentes, la plupart des effets secondaires n'ont pas été réellement démontrés par les données de la littérature [28]. Les résultats de notre étude sur la monoinstillation de Timabak® confirment cette bonne tolérance systémique du timolol.

Notre évaluation a porté uniquement sur un traitement de timolol sans conservateur donné une fois par jour le matin. Il aurait été cependant intéressant de comparer ce traitement à une instillation matinale de timolol à libération prolongée.

CONCLUSION

Chez les patients avec une observance correcte et stabilisés par 2 gouttes de timolol, il est possible de passer à la monoinstillation de timolol sans conservateur, avec un maintien du niveau de PIO dans la grande majorité des cas. Ces résultats sont à confirmer par des études à long terme.

Cette substitution a permis une amélioration notable de la tolérance locale.

Durant cette étude, la tolérance systémique a été bonne et assimilable aux données de la littérature sur les populations ne recevant pas de bêta-bloquants.

Remerciements :Nous remercions les investigateurs ayant participé à l'étude clinique ainsi que le Dr. Laurent Delval, le Dr. Hayette Rebika et Nathalie Guerin.

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Figure 1. Pourcentage de patients présentant un symptôme oculaire à l'instillation et hors instillation (± p = 0,0040, § p = 0,0050, ¥ p < 0,0001).


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Figure 2. Pourcentage de patients présentant un effet secondaire général (* p < 0,0001).


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