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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 26, N° 7  - septembre 2003
pp. 743-762
Doi : JFO-03-2003-26-7-0181-5512-101019-ART14
Les dystrophies maculaires
 

E. Souied [1], J. Kaplan [2], G. Coscas [1], G. Soubrane [1]
[1]  Service d'Ophtalmologie, Hôpital Intercommunal de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94000 Créteil.
[2]  Unité de Recherches sur les Handicaps Génétiques de l'enfant INSERM U393, Hôpital Enfants-Malades, Paris.

Tirés à part : E. Souied, [1]

[3]  à l'adresse ci-dessus. E-mail :

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Les dystrophies maculaires

Les dystrophies maculaires constituent un ensemble d'affections héréditaires de la macula qui débutent chez l'enfant ou l'adulte jeune. Les plus fréquentes en France sont la maladie de Best, la dystrophie maculaire de Stargardt, la dystrophie des cônes, le rétinoschisis maculaire lié à l'X, la dystrophie réticulée et les drusen dominants. Les travaux de biologie moléculaire ont permis de localiser et d'identifier les gènes impliqués dans ces affections. L'interrogatoire et l'analyse de l'examen du fond d'oeil orienteront vers les examens complémentaires nécessaires pour affirmer le diagnostic. La sémiologie de l'angiographie à la fluorescéine, l'angiographie au vert d'infracyanine, la tomographie à cohérence optique, l'électrorétinogramme et l'électro-oculogramme sont détaillés dans cet article. Pour chacune de ces maculopathies nous préciserons l'utilité de chacun de ces examens et leur contribution pour poser le diagnostic positif et d'exclure les diagnostics différentiels.

Abstract
Macular dystrophies

Macular dystrophies are a group of hereditary disorders of the macula occurring in children or young adults. The most frequent in France will be presented in detail: Best disease, Stargardt macular dystrophy, cone dystrophy, X-linked retinoschisis, pattern dystrophy, and malattia leventinese. Molecular biology studies have now mapped and identified the genes involved in these macular dystrophies. Analysis of the features of fundus examination will lead to further examinations such as fluorescein angiography, indocyanine green angiography, optical coherent tomography, electroretinography, or electrooculography, in order to confirm the diagnosis. We will also present the differential diagnosis of each of these macular dystrophies.


Mots clés : Dystrophie maculaire , génétique , maladie de Best , dystrophie de Stargardt , dystrophie des cônes , rétinoschisis maculaire lié à l'X , dystrophie réticulée , drusen dominants

Keywords: Macular dystrophy , genetics , best disease , stargardt dystrophy , cone dystrophy , X-linked retinoschisis , pattern dystrophy , malattia leventinese


LA MALADIE DE BEST (DYSTROPHIE MACULAIRE VITELLIFORME)
Généralités

En 1905, Friedrich Best donnait son nom à la maladie en décrivant tous les stades de la maladie à partir de 8 patients d'une famille comprenant 59 individus [1]. En1950, Zanen compara la lésion à un aspect d'oeuf sur le plat et introduit le terme de disque vitelliforme [2], [3].

La maladie de Best se transmet exclusivement sur le mode autosomal dominant. L'expressivité est variable, la pénétrance est incomplète et nombreux sont les cas sporadiques. Le gène de la maladie de Best, VMD2 (vitelliforme macular dystrophy-2), a été localisé sur le bras long du chromosome 11, en 11q12-q13, puis identifié : le gène « bestrophin » [4], [5]. Diverses mutations de ce gène responsables de la maladie de Best ont été identifiées [6]. La protéine bestrophin s'apparente à des protéines impliquées dans les canaux ioniques transmembranaires [7].

Il existe en fait peu d'études anatomopathologiques sur ces lésions vitelliformes à l'exception de celle de Weingeseist qui retrouvait une anomalie diffuse de l'épithélium pigmentaire rétinien (EP) au stade de remaniement [8]. La plupart des autres publications portent sur des formes de l'adulte [9], [10]. Ils observent des cellules pigmentées, des macrophages chargés en lipofuscine et une atrophie de l'EP rétinien entourée par un EP hypertrophique dans l'aire maculaire. Des plaques de collagène fusiforme ont pu être observées entre l'EP atrophique et la membrane de Bruch. Les photorécepteurs adjacents à l'EP atrophique étaient affectées avec une atrophie de la couche nucléaire interne et des segments internes et externes des photorécepteurs. Concernant le matériel vitellin, il a longtemps été débattu d'une localisation soit entre le neuro-épithélium et l'épithélium pigmentaire au niveau de l'épithélium pigmentaire, soit entre l'épithélium pigmentaire et la membrane de Bruch. L'analyse des coupes en tomographie à cohérence optique (OCT) permet de retrouver dans bon nombre de cas un dédoublement du complexe membrane de Bruch — épithélium pigmentaire, évoquant une localisation du matériel pseudo vitelliforme au niveau de la partie basale de l'épithélium pigmentaire [11]. Pour conforter cette hypothèse, il est intéressant de noter que la protéine bestrophin est localisée au niveau de la membrane basolatérale de l'épithélium pigmentaire [12].

L'âge d'apparition est le plus souvent compris entre 7 et 12 ans. Les circonstances de découverte sont une baisse de l'acuité visuelle centrale, uni ou bilatérale, des métamorphopsies, un flou visuel. Toutefois, la découverte d'une lésion vitelliforme à l'examen du fond d'oeil peut être fortuite ou s'inscrire dans le cadre d'une enquête familiale [13], [14].

Aspect du fond d'oeil

On distingue plusieurs stades évolutifs dans la maladie de Best.

Le stade pré-vitelliforme

Au stade pré-vitelliforme (stade 1), avant l'apparition de la lésion vitelliforme, il est difficile d'individualiser une lésion maculaire. Tout au plus, on distingue parfois dans l'aire maculaire un aspect en relief, bulleux.

Le stade vitelliforme

Au début de l'apparition du disque vitelliforme, durant les premiers mois, il peut être asymptomatique, sans baisse d'acuité visuelle. On observe un aspect de lésion jaune, parfois orangée, arrondie, à limites nettes (stade 2 ; (fig. 1)). Cet aspect caractéristique est encore décrit comme « jaune d'oeuf étalé sur un plat », ou disque vitellin [15]. Les dimensions du disque vitellin varient de 0,5 à 2 diamètres papillaires, centrée par la fovéa. Une courbure des vaisseaux rétiniens en avant du disque donne une impression de relief. Le reste d'examen de la rétine, au pôle postérieur et en périphérie, est strictement normal. Les lésions sont le plus souvent bilatérales, mais peuvent être asymétriques, avec des différences d'évolution entre les 2 yeux. À ce stade l'acuité visuelle est le plus souvent encore bonne, souvent comprise entre 5/10 et 10/10. Les couches internes de la rétine neurosensorielle sont le plus souvent respectées à ce stade. La durée de ce stade est variable, persistant en général durant l'adolescence.

Le stade de remaniement

Il correspond à la dégradation et la dispersion progressive du matériel vitellin, avec apparition de remaniements atrophiques au niveau de l'EP [16]. À ce stade, l'acuité visuelle commence à diminuer. Classiquement, on distingue 2 types évolutifs du matériel vitellin :

  • « aspect de pseudo-hypopion », cet aspect correspond à la sédimentation du matériel vitellin sous l'effet de la pesanteur. Un niveau horizontal est alors visible avec le matériel vitellin dan la partie inférieure et des remaniements de l'EP dans la partie supérieure (stade 3). Dans certains cas, le matériel vitellin est mobile et on peut voir migrer le matériel vitellin vers la position verticale en demandant au patient de se positionner tête sur le coté pendant 1 à 2 heures ;
  • « aspect d'oeuf brouillé », il correspond à une dispersion inhomogène du matériel vitellin. Ce matériel prend alors un aspect fragmenté, toujours dans les limites de l'aire du matériel vitellin (stade 4). Les bords du matériel vitellin sont surélevés.

Le stade atrophique

Il s'agit du stade ultime de l'évolution de la maladie. En l'absence d'antécédent familial ou de données sur des examens antérieurs, il est extrêmement difficile de porter le diagnostic de maladie de Best à ce stade. L'examen du fond d'oeil révèle une plage atrophique centro-maculaire (stade 5). L'atrophie peut se limiter aux couches superficielles de la rétine, incluant essentiellement l'épithélium pigmentaire avec un aspect poivre et sel central ou peut encore être plus profonde et concerner également la choriocapillaire, laissant alors voir au travers la vascularisation choroïdienne.

Le stade fibroglial

Un aspect particulier, dit « rétractile », peut être observé. Il ne s'agit pas du stade ultime inéluctable de l'évolution de la maladie mais plutôt d'une forme d'évolution alternative qui peut cohabiter avec une évolution atrophique. L'aspect est fibreux, de couleur jaunâtre. Il peut être confondu avec le matériel vitellin au biomicroscope. Il semble toutefois plus rigide, plus figé, souvent dans la zone fovéolaire ou juxa-fovéolaire. Il correspond une évolution fibrogliale de la maladie. À ce stade, l'acuité est le plus souvent inférieure ou égale à 1/10.

Angiographie à la fluorescéine

On retrouve les 3 phases évolutives, corrélées à l'aspect du fond d'oeil [17].

Le stade vitelliforme

Les clichés monochromatiques sont particulièrement informatifs. Sur le cliché en lumière verte, on retrouve le disque vitellin, bien délimité, semblable à l'aspect du fond d'oeil, saillant, au niveau duquel on distingue la courbure des fins vaisseaux dans l'aire maculaire (fig. 2). Sur le cliché en lumière rouge, ce disque est toujours visible, aux limites plus floues. Par contre, il est important de noter que le disque disparaît sur le cliché en lumière bleue, suggérant que le matériel vitelliforme est en fait plus profond que ce qu'il pouvait paraître, la longueur d'onde bleue explorant essentiellement les couches superficielles de la rétine. Avant l'injection de fluorescéine, il faudra réaliser des cliches en autofluorescence du matériel vitellin [18]. En cas de doute diagnostic, ces deux derniers éléments, la disparition du disque en lumière bleue et son autofluorescence sont particulièrement utiles. Aux temps choroïdiens et artériels précoces, le disque vitelliforme peut être encore visible du fait de son autofluorescence. Rapidement, le disque se traduit par une hypofluorescence par effet masque ne laissant pas voir la vascularisation choroïdienne. Aux temps très tardifs, l'hypofluorescence apparaît moins marquée et une relative hyperfluorescence pourra même être parfois visible, par un effet fenêtre du a des altérations de l'EP. Pour simplifier, on retiendra une autofluorescence laissant place à une hypofluorescence par effet masque en angiographie à la fluorescéine.

Le stade de remaniement

On retrouve 2 types de remaniements du matériel vitellin.

  • « aspect de pseudo-hypopion » Le contraste entre les deux niveaux se traduit par une (normo-) ou hyper-fluorescence dans la partie supérieure et une hypofluorescence dans la partie inférieure. L'hyperfluorescence relative de la partie supérieure est liée à un effet fenêtre par altérations de l'EP. L'hypofluorescence inférieure est due à l'effet masque du matériel vitellin sédimenté ;
  • « aspect d'oeuf brouillé » Au stade précoce de la séquence angiographique, on observe une superposition entre les zones de persistance du matériel vitellin et une hypofluorescence par effet masque. Le reste de la lésion, dans l'aire du disque, apparaît comme globalement hyperfluorescent, du fait des altérations de l'EP. Au stade plus tardif de la séquence angiographique, l'ensemble de l'aire du disque s'imprègne d'hyperfluorescence.

Le stade atrophique

Le cliché en lumière rouge contribue à apprécier l'importance de l'atrophie de l'EP. En angiographie à la fluorescéine la lésion atrophique apparaît hyperfluorescente, centrale, bien limitée. Au stade ultime de la maladie, l'atrophie concerne non seulement l'épithélium pigmentaire mais également la choriocapillaire et laisse voir les troncs vasculaires choroïdiens. Elle est fréquemment associée à des dépôts pigmentés hypofluorescents.

Le stade fibroglial

Dans ces formes « évolutives », on observe une nette hyperfluorescence du matériel fibroglial par imprégnation du matériel fibroglial et par les altérations de l'EP. Cette hyperfluorescence permet de faire la différence en cas de doute diagnostique entre du matériel vitellin hypofluorescent et une lésion fibrogliale hyperfluorescente.

Électro-oculogramme (EOG)

Chez le sujet sain, le rapport d'Arden (L/D x 100 %) est normalement supérieur à 185 %. Pour le diagnostic de maladie de Best, l'électro-oculogramme (EOG) est un examen fondamental avec un rapport d'Arden inférieur à 145 [19], [20]. L'EOG peut également être utilisé à un stade pré-clinique et se révéler contributif avant l'apparition du disque vitelliforme, ou encore sur l'oeil apparemment sain dans des formes apparemment unilatérales.

La tomographie à cohérence optique (OCT)

Au stade pré-vitelliforme, on retrouve rarement des anomalies, tout au plus un dédoublement du complexe membrane de Bruch — épithélium pigmentaire. Au stade vitelliforme, on observe un aspect surélevé de toute la rétine, en dôme, avec une hypereflectivité de la couche de l'EP. La lésion vitelliforme semble située au dessus du plan de l'EP. Les couches les plus internes, des photorécepteurs au neuro-épithélium, sont épargnées, ce qui explique la conservation de l'acuité visuelle à ce stade [11]. Au stade de remaniement, on distingue plus aisément la duplication de la couche EP — membrane de Bruch. Il existe une hyporéflectivité au niveau des zones de résorption du matériel, laissant place à une zone optiquement vide et une hyperéflectivité au niveau du matériel résiduel. Dans les formes de pseudo-hypopion, la partie supérieure, qui correspond au matériel vitelliforme résorbé, se traduit par une zone hyporeflective avec une cavité optiquement vide au dessus du plan de l'EP (fig. 3). La partie inférieure du pseudo-hypopion, qui correspond à la sédimentation du matériel vitelliforme, se traduit en OCT par un comblement hypereflectif de cet espace au-dessous du plan de l'EP. Au stade atrophique, on observe un amincissement des couches internes et externes de la rétine avec une diminution de la réflectivité du plan de l'EP. Dans les formes fibrogliales, l'examen en OCT permet d'objectiver une masse hypereflective provenant des couches profondes, qui amincit et atteint les couches internes de la rétine. Cette lésion saillante se différentie aisément de l'aspect observé au stade vitelliforme et aide ainsi au diagnostic différentiel dans les cas douteux à l'examen du fond d'oeil.

Les autres techniques d'investigation
L'électrorétinogramme (ERG)

L'examen électrorétinographique est normal dans la maladie de Best. Au stade très tardif de l'évolution, stade atrophique ou fibroglial, l'ERG peut montrer une atteinte des cônes.

L'examen du champ visuel

Le champ visuel périphérique est normal avec un possible scotome central relatif ou absolu, selon le stade de l'évolution de la maladie.

L'angiographie au vert d'infracyanine (ICG)

L'angiographe confocal permet de réaliser des images en autofluorescence, élément fondamental dans le diagnostic positif de disque vitelliforme [21]. L'angiographie en ICG a peu d'interêt dans la maladie de Best. Elle peut être utile en cas de doute sur une complication néovasculaire choroïdienne. L'angiographie au vert d'infracyanine permettra de faire la différence entre une lésion fibrogliale et des néovaisseaux choroïdiens (NVC). Ces lésions sont toutes deux hyperfluorescentes en angiographie à la fluorescéine mais seuls les NVC seront hyperfluorescents en ICG. Dans les stades 3, 4 et 5 de cette maculopathie, l'angiographie en ICG permet d'objectiver l'atrophie de l'épithélium pigmentaire en laissant voir la vascularisation choroïdienne.

Les formes cliniques
Les complications néovasculaires

L'évolution naturelle de la maladie de Best peut se compliquer d'une néovascularisation choroïdienne (NVC) [22]. Cette néovascularisation peut apparaître à tous les stades de l'évolution de la maladie, plus souvent au stade atrophique ou fibroglial [23]. Elle doit être redoutée en cas d'aggravation des métamorphospies ou d'un scotome central brutal. À l'examen du fond d'oeil, on peut observer des hémorragies rétiniennes ou un décollement séreux rétinien, évocateurs de néovaisseaux choroïdiens [24]. La suspicion de NVC devra faire pratiquer une angiographie à la fluorescéine et au besoin une angiographie au vert d'infracyanine. une photocoagulation focale au laser monochromatique pourra être indiquée si les néovaisseaux sont bien individualisables et extra-fovéolaires.

La forme de l'adulte

Il existe une forme tardive de la maladie de Best, dite vitelliforme de l'adulte, « pseudo-Best », pseudo-vitelliforme, ou encore maladie de Gass [17]. D'après Gass en 1974 la dystrophie fovéo-maculaire vitelliforme de l'adulte serait une entité distincte de la maculopathie de l'enfant. Elle concerne l'adulte le plus souvent entre 35 et 55 ans [27]. L'acuité visuelle est le plus souvent préservée, entre 6/10 et 8/10. Les circonstances de découvertes peuvent être la présence d'un scotome relatif, de métamorphopsies, ou simplement une découverte fortuite lors d'une consultation pour presbytie. À l'examen du fond d'oeil, la dystrophie maculaire vitelliforme de l'adulte est caractérisée par une lésion vitelliforme de 0,5 à 1 diamètre papillaire de diamètre, en relief, jaunâtre. Les contours sont le plus souvent réguliers, homogènes. La lésion est souvent unilatérale. En angiographie à la fluorescéine, la lésion se comporte comme dans la forme typique de l'enfant, avec une atténuation du disque vitelliforme sur les clichés en lumière bleue, une autofluorescence, un effet masque à la phase précoce de la séquence angiographique (fig. 4). Aux stades intermédiaires et tardifs de la séquence angiographique, la lésion s'imprègne de la fluorescéine et devient alors plutôt hyperfluorescente. Ce disque vitelliforme est fréquemment entouré de fins drusen miliaires. L'hypofluorescence précoce par effet masque et l'absence de diffusion du colorant permettront de différencier cet aspect d'une membrane néovasculaire choroïdienne à type de néovaisseaux visibles rétrofovéolaires. L'examen en OCT retrouve une lésion située au-dessus du plan de l'épithélium pigmentaire. L'évolution est lente et se fait vers la dégradation du matériel vitelliforme puis vers l'atrophie centro-maculaire. Des néovaisseaux peuvent apparaître et une angiographie au vert d'infracyanine permettra de les distinguer.

Les formes unilatérales

Les formes unilatérales de la maladie de Best ne sont pas rares. Elles correspondent le plus souvent à une asymétrie d'évolution de la maladie. L'EOG et l'OCT peuvent alors être utile pour témoigner de l'atteinte pré-clinique de l'oeil apparemment indemne. Chez certains patients, la maladie restera unilatérale.

Les formes multifocales

Ces formes, plus rares, correspondent à la coexistence de plusieurs disques vitelliformes visibles au pôle postérieur [25], [26]. Plusieurs critères doivent être réunis pour poser le diagnostic de maladie de Best à foyers multiples : bilatéralité, taille des disques vitelliformes comprise entre 0,5 et 2 diamètres papillaires, disparition des lésions sur les clichés en lumière bleue, autofluorescence et effet masque à l'angiographie à la fluorescéine.

Le diagnostic différentiel
Les autres dystrophies maculaires

Au stade terminal atrophique, l'aspect peut se confondre avec une maladie de Stargardt ou encore avec une dystrophie des cônes au stade tardif atrophique. Au stade de remaniements du matériel, la question du diagnostic différentiel peut parfois se poser avec une dystrophie réticulée, devant une alternance de zones hyperfluorescentes et hypofluorescente confluentes (voir le chapitre sur la dystrophie réticulée).

Un décollement de l'épithélium pigmentaire drusénoïde

Certains décollements de l'épithélium pigmentaire (DEP) drusénoïdes peuvent prendre un aspect arrondi à bords homogènes surélevés, qui peut parfois se confondre biomicroscopiquement avec une forme de l'adulte de maladie de Best. Les clichés en autofluorescence, l'angiographie à la fluorescéine et l'examen en OCT aident au diagnostic différentiel.

LA MALADIE DE STARGARDT
Généralités

Décrite en 1909 par Karl Stargardt [28], cette atteinte maculaire se révèle dés l'enfance entre 7 et 12 ans et conduit rapidement à une perte de la vision centrale avec un champ visuel périphérique conservé [29]. Décrit par Franceschetti en 1963, le syndrome de fundus flavimaculatus (FFM) est d'apparition souvent plus tardive et débute par des taches blanc-jaunâtres dites flavimaculées avant l'apparition de la maculopathie [30].

Sur le plan génétique, le mode de transmission le plus fréquent est autosomique récessif, dans plus de 90 % des cas [31]. Les formes à transmission autosomique dominante sont plus rares, et il n'existe pas de formes liées à l'X [32], [33]. Le gène de la maladie de Stargardt, dans ses formes classiques et dans ses formes à début tardif a été localisé sur le bras court du chromosome 1, en 1p21-p13 par J. Kaplan en 1993 [34], [35]. Ce gène a ensuite été identifié par Allikmets en 1997, et nommé ABCR [36]. Il s'agit d'un gène de la famille ABC (ATP-binding cassette) codant pour des protéines transmembranaires impliquées dans le transport énergie-dépendant de nombreux substrats au travers de membranes cellulaires. Le gène ABCR (ou encore ABC4) est exprimé exclusivement au niveau des photorécepteurs. Ce gène est impliqué dans la maladie de Stargardt mais aussi dans des formes de rétinite pigmentaire ou de cone-rod dystrophy [37]. De plus, il a été suggéré que certaines mutations à l'état hétérozygote puissent constituer des facteurs de prédisposition génétique pour la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) [38]. La protéine mutante, produit du gène muté, donne lieu à une accumulation de N-retinylidene-PE dans les segments externes des photorécepteurs. Le A2-E, sous produit du N- retinylidene-PE, s'accumule dans l'EP et est toxique pour ce dernier. Il semble que les photorécepteurs meurent secondairement, suite à l'atteinte de l'EP. Il existe une autre localisation chromosomique, en 6q11-q15, qui correspond au gène ELOVL4, spécifique des photorécepteurs, impliqué de façon moins prépondérante dans quelques formes de maladie de Stargardt à transmission autosomique dominante [39], [40].

Sur le plan histologique, il existe très peu d'études contributives en dehors de celle de Klein et Krill [41], qui ont analysé une rétine atteinte de FFM sur un oeil énucléé après un traumatisme. Ils ont conclu à la présence de dépôts d'acide mucoplysaccharidique (acide hyaluorique). Eagle [42]retrouvait peu de coloration positive d'acide hyaluronique mais surtout une accumulation massive de lipofuscine (qui est composée de A2-E) dans les cellules de l'épithélium pigmentaire.

Dans sa forme classique, la maladie se manifeste entre l'âge de 7 et 12 ans par une baisse de l'acuité visuelle centrale. Paradoxalement, l'enfant se déplace parfaitement, peut même reconnaître certains détails. À ce stade initial, l'examen du fond d'oeil est souvent normal, ce qui peut faire évoquer à tort un enfant simulateur. Il faudra répéter l'examen de la macula après quelques mois. L'examen de la vision des couleurs contribue donc au diagnostic avec un axe rouge-vert (deutan), exceptionnel pour les atteintes maculaires héréditaires. À un stade plus évolué la dyschromatopsie devient anarchique. Le champ visuel périphérique reste normal tout au long de l'évolution de la maladie.

Aspect du fond d'oeil

À l'examen du fond d'oeil, la macula est peu ou pas modifiée au début de la maculopathie de Stargardt. En quelques mois, on distingue une perte du reflet fovéolaire et un aspect discrètement granité de l'EP. Cet aspect est parfois décrit dans la littérature comme « en bave d'escargot » « aspect vermillon », ou encore « aspect dépoli » [13]. Ces lésions évoluent ensuite vers une atrophie de l'épithélium pigmentaire parafovéolaire, classiquement ovale à grand axe horizontal. Des taches blanchâtres dites flavimaculées , encore appelées « flecks », peuvent être observées soit discrètement autour de la fovéa, plus à distance autour de l'aire maculaire ou encore plus loin au pôle postérieur ou en périphérie rétinienne. Elles sont très polymorphes : arrondies, fusiformes, lancéolées, pisciformes, géantes, en ailes de papillon ou encore en X (dystrophie flavimaculée en X de Puech) [43], [44]. Lorsqu'elles apparaissent elles sont en relief, à limites bien définies, blanc-jaunâtres. Après quelques années, ces taches flavimaculées se désagrègent, perdent de leur relief et de leur contours, prennent une coloration plus grisâtre puis laissent place à des altérations de l'EP (fig. 5).

Au stade final de l'évolution de la maladie de Stargardt, il n'existe qu'une vaste plage d'atrophie choriorétinienne centrale. Les taches flavimaculées sont difficilement discernables.

Angiographie à la fluorescéine

Les taches flavimaculées sont bien visibles sur le cliché monochromatique en lumière verte, ainsi que l'atrophie maculaire centrale. Ces taches ne disparaissent pas sur les clichés en lumière bleue, à la différence des dépôts de matériel vitelliforme. Le cliché en lumière rouge visualise des plages d'atrophie choriorétinienne maculaires profondes. Un cliché en autofluorescence devra être réalisé en cas de suspicion de maladie de Stargardt, permettant de démontrer le caractère autofluorescent des taches blanches flavimaculées [21]. L'angiographie fluorescéinique est particulièrement contributive pour porter le diagnostic de maladie de Stargardt, avec une triade sémiologique : la maculopathie en oeil de boeuf, les taches flavimaculées et le silence choroïdien.

La maculopathie en « oeil de boeuf »

Il s'agit sans doute du signe le plus fréquent à la phase d'état de la maladie (fig. 6). Elle correspond à une alternance de trois zones en « cocarde » qui sont, du centre vers la périphérie :

  • une hypofluorescence centrale (effet masque) liée à la présence du pigment xanthophylle ;
  • une hyperfluorescence en couronne (effet fenêtre) liée aux altérations de l'épithélium pigmentaire ;
  • une hypofluorescence relative en 2 e couronne, par effet de contraste avec la couronne hyperfluorescente.

Cette maculopathie en oeil de boeuf n'est pas un critère obligatoire pour le diagnostic de maladie de Stargardt, les atteintes de l'épithélium pigmentaire étant cliniquement hétérogènes, la couronne d'hyperfluorescence en angiographie à la fluorescéine l'est donc également. Cet aspect en oeil de boeuf n'est pas non plus spécifique de la maladie de Stargardt ; il peut être observée dans plusieurs autres pathologies telles que la dystrophie des cônes, certaines mitochondriopathies, l'intoxication aux anti-paludéens de synthèse, le syndrome de Bardet-Biedl, le syndrome de Hallervorden-Spatz, etc… [45].

Les tâches flavimaculées

Elles sont hypofluorescentes par effet masque au début de leur apparition. Cette hypofluorescence contraste avec l'hyperfluorescence de leurs bords liée aux altérations de l'EP. Plus tard, lorsque les taches flavimaculées se désagrègent, on observe une discrète hyperfluorescence inhomogène, à limites mal définies, qui ne correspond plus qu'aux altérations résiduelles de l'EP. On retrouve l'extrême polymorphisme de ces taches flavimaculées : petites ou géantes, périfovéolaires ou diffuses, arrondies ou lancéolées [46].

Le « silence choroïdien »

Ce terme désigne une raréfaction de la visibilité du pommelé choroïdien avec aspect sombre de la choroïde [17]. Ce silence choroïdien correspond à un effet masque par accumulation diffuse de lipofuscine au niveau de l'épithélium pigmentaire. Il s'associe à une accentuation de la visibilité des fins vaisseaux rétiniens et de leurs ramifications. Cet aspect est quasi-pathognomonique dans ce contexte. Il n'est pas toujours bien visible au pôle postérieur de la rétine en raison des multiples altérations de l'épithélium pigmentaires qui laissent place à une hyperfluorescence par effet fenêtre. Aussi, il faudra réaliser des clichés en périphérie rétinienne à la recherche d'un silence choroïdien dès que l'on évoque une dystrophie maculaire de Stargardt. Il existe toutefois quelques formes sans silence choroïdien. Notons que le silence choroïdien peut ne pas être bien visible au début de l'évolution de la maladie de Stargardt et qu'il peut être difficile à mettre en évidence au stade très tardif si les altérations de l'épithélium pigmentaire sont trop diffuses.

Aspect en angiographie au vert d'infracyanine (ICG)

L'angiographie en ICG permet de distinguer parfaitement les taches flavimaculées, constamment hypofluorecentes, entre la 15 e et la 30 e minute de la séquence angiographique selon les appareils et techniques d'acquisition d'images (fig. 7). Lorsque les taches blanches flavimaculées ne sont plus individualisables en angiographie à la fluorescéine à cause de l'hyperfluorescence globale liée aux multiples altérations de l'EP, l'ICG permet encore de les distinguer avec précision. Dans des formes avec de petits flecks périfovéolaires, l'angiographie en ICG permet d'individualiser les petites taches hypofluorecentes. Il en est ainsi dans des formes très évoluées de la maladie, lorsque le patient atteint depuis son enfance consulte à un âge plus avancé, l'angiographie en ICG est souvent le seul examen à pouvoir distinguer des flecks flavimaculées (fig. 8). Un autre signe en ICG est la présence de « pin-points », petits points hyperfluorescents en tête d'épingle d'aspect granité, localisés préférentiellement sur les bords des taches hypofluorescentes flavimaculées au stade tardif de la séquence angiographique [48]. Une couronne hyperfluorescente péripapillaire est parfois observée chez certains patients. Sa signification reste inconnue. Notons également que les appareils d'acquisition confocale d'images permettent de réaliser des clichés en autofluorescence, qui objectivent les taches blanches flavimaculées.

Cet examen est donc très contributif pour le diagnostic positif de maladie de Stargardt et devra être réalisé en cas de doute diagnostic [47].

Les autres techniques d'investigation
Examen en Tomographie à Cohérence Optique (OCT)

Cet examen n'est pas utile pour le diagnostic de maladie de Stargardt. Dans certaines formes particulières ou les taches flavimaculées sont géantes, on peut les localiser en avant du plan de l'EP.

Électrorétinogramme (ERG)

Il est le plus souvent normal au début de la maladie. En cas de doute, devant une baisse de la vision centrale associée à un aspect en oeil de boeuf en angiographie à la fluorescéine, l'électrorétinogramme normal permet de faire le diagnostic différentiel avec une dystrophie des cônes. Ce n'est qu'à un stade plus avancé que l'on enregistre une atteinte des cônes, lorsque la macula est atrophique. L'ERG en mode flicker est plus sensible pour détecter de minimes anomalies électrorétinographiques dans la maladie de Stargardt.

Formes de l'adulte

La maladie peut apparaître plus tardivement, entre la 2 e et 4 e décade. Elle débute alors souvent par l'apparition des taches blanches flavimaculées autour de la macula, sans atrophie centrale et sans baisse de vision centrale. Il s'agit du syndrome de fundus flavimaculatus décrit par Franceschetti en 1963 [30]. L'évolution maculaire est le plus souvent lentement progressive. Elle se fait vers une atteinte centrale à type d'atrophie de l'EP puis vers une atrophie plus profonde choriorétinienne, entraînant un scotome central. L'avancée des travaux de biologie moléculaire a permis de démontrer qu'il s'agissait en fait d'une seule et même entité avec la maladie de Stargardt de l'enfant, ces deux entités étant liées à des mutations sur le gène ABCR [37]. Il existe également des formes d'apparition beaucoup plus tardive, après l'âge de 55 ans, parfois bien plus tard. Ces formes posent le problème d'une double définition : celle d'une dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), et celle d'une dystrophie maculaire de Stargardt. Ces formes ont été appelées FFM lié à l'âge ou encore dystrophie maculaire liée à l'âge. Chez ces patients on observe tous les critères angiographique de maladie de Stargardt : flecks et silence choroïdien en angiographie fluorescéinique et flecks hypofluorescents avec aspect granité hyperfluorescent en angiographie en ICG (fig. 9). L'évolution se fait vers la constitution de zones d'altérations de l'épithélium pigmentaire au niveau de zones de dégradation des taches flavimaculées, puis lentement vers la constitution de plages d'atrophie choriorétinienne plus profondes. Cette atrophie maculaire sera responsable du scotome central avec perte de la vision centrale et cécité légale. C'est dans ces formes d'apparition très tardive de maladie de Stargardt qu'ont parfois été observées des néovaisseaux choroïdiens [49]. Sans angiographie, bon nombre de ces cas pourraient être considérés comme de simples DMLA atrophiques ou exsudatives. L'analyse du gène ABCR a permis de confirmer que ces formes de DMLA sont bien apparentées à la maladie de Stargardt avec des cas publiés de mutations stop à l'état hétérozygote responsables du phénotype tardif [48].

Diagnostic différentiel
La dystrophie des cônes

Une baisse de la vision centrale avec une maculopathie en oeil de boeuf bilatérale chez un sujet jeune avec antécédents familiaux de basse vision peut correspondre indifféremment à une dystrophie des cônes ou à une maladie de Stargardt. En faveur d'une maladie de Stargardt, on recherchera attentivement un silence choroïdien et la présence de taches flavimaculées. Au besoin, on s'aidera d'une angiographie en ICG pour identifier ces taches flavimaculées et un aspect granité. En faveur de la dystrophie des cônes on retiendra une forte photophobie, une perte de l'épaisseur fovéolaire en OCT, mais surtout une atteinte sévère des cônes à l'ERG (voir chapitre sur la dystrophie progressive des cônes).

La dystrophie réticulée

Lorsque la dystrophie apparaît à l'âge adulte, les taches flavimaculées peuvent parfois présenter un aspect confluent ou stellaire. Cet aspect a été décrit par Puech sous le nom de dystrophie maculaire en X flavimaculée [44]. L'évolution est lente et la rétine prend un aspect plus typique de maladie de Stargardt avec les années avec une dispersion diffuse de taches flavimaculées, silence choroïdien, etc… C'est dans cet aspect que la maladie de Stargardt peut poser le problème du diagnostic différentiel avec une dystrophie réticulée. Les antécédents familiaux, la présence d'un silence choroïdien, et l'évolution spontanée pourront aider à départager entre ces deux entités (voir chapitre sur la dystrophie réticulée).

La rétinite ponctuée albescente (RPA)

La RPA est une forme de rétinite pigmentaire à laquelle se surajoutent des taches blanches planes, diffuses sur la rétine [50]. La triade sémiologique à l'examen du fond d'oeil (papille pale, vaisseaux graciles, dépôts de pigment), associé à l'examen du champ visuel et à l'électrorétinogramme, permettront aisément le diagnostic. Le pronostic est ici plus sévère, avec une cécité totale à la fin de l'évolution de la maladie.

Les flecks bénins familiaux diffus

Cette rétinopathie héréditaire, à transmission autosomique dominante, correspond à l'accumulation de taches blanches, planes, très diffuse sur toute la rétine [51]. Le patient est asymptomatique et la découverte en est fortuite Ces taches confluent progressivement pour donner un aspect tigré à la rétine. En angiographie à la fluorescéine on observe tout au plus un aspect poivre et sel diffus. L'examen du champ visuel et l'ERG sont strictement normaux. L'évolution est favorable et le patient restera fonctionnellement sain malgré l'aspect impressionnant à l'examen du fond d'oeil.

LA DYSTROPHIE PROGRESSIVE DES CÔNES
Généralités

En 1870, Knapp décrivait la dystrophie progressive des cônes chez une patiente de 35 ans sous le nom de « an unusual form of retinitis pigmentosa » [52].

Sur le plan génétique et moléculaire cette maculopathie est très hétérogène, à l'image des rétinites pigmentaires. Tous les modes de transmission ont été décrits dans la dystrophie des cônes : autosomique dominant, autosomique récessif, récessif lié à l'X et mitochondrial. Il existe plus de 10 gènes localisés pour la dystrophie des cônes, dont 3 identifiés à ce jour. La liste des gènes cartographiés et identifiés est régulièrement mise à jour sur les sites click Hereou encore sur l'adresse click Here.

Sur le plan histologique, la dystrophie progressive des cônes correspond à une atteinte sélective des cônes et il a longtemps été débattu de l'origine du processus dégénératif, entre une atteinte primaire de l'EP et une atteinte primaire des cônes, plus probable. L'affection, très hétérogène, correspond en fait à plusieurs entités différentes et il est fort possible que les deux hypothèses soient valides, selon l'origine génétique de l'affection.

La dystrophie progressive des cônes concerne le plus souvent des adultes jeunes entre 20 et 30 ans qui consultent pour une baisse de l'acuité visuelle centrale bilatérale et fréquemment asymétrique [13]. Il s'y associe classiquement une photophobie intense et une dyschromatopsie. L'affection évolue rapidement vers une acuité comprise entre 3/10 et 1/20, puis vers un scotome central.

Aspect du fond d'oeil

Cliniquement, la maladie est également très hétérogène [53]. On observe trois types d'aspects.

Une dépigmentation périfovéolaire en cocarde

Elle correspond à une couronne d'altération de l'épithélium pigmentaire autour du pigment xanthophylle, entourée par une seconde couronne normalement pigmentée. Elle n'est ni spécifique, ni pathognomonique de la maladie.

Les remaniements maculaires pigmentaires inhomogènes

D'expression très variable, ils peuvent aller de petites zones de remaniements atrophiques minimes d'aspect poivre et sel à des plages atrophiques plus profondes. À l'intérieur d'une même famille peuvent exister les 2 aspects (en cocarde ou remaniements pigmentaires) selon les individus.

L'atrophie choriorétinienne centrale

L'atrophie maculaire concerne les couches de l'épithélium pigmentaire et de la choriocapillaire. Il s'agit du stade tardif des formes précédentes.

Aspect angiographique

Les lésions visibles en angiographie fluorescéinique sont parfaitement corrélées à l'aspect du fond d'oeil (fig. 10).

Une maculopathie en « oeil de boeuf »

La couronne hyperfluorescente peut prendre un aspect plus ou moins large, complet ou incomplet, en fer à cheval. Elle est ici sémiologiquement isolée sans silence choroïdien ni taches blanches flavimaculées.

Les remaniements maculaires pigmentaires inhomogènes

C'est dans ces formes que l'on observe un aspect poivre et sel angiographique. Cet aspect correspond à une alternance de points hyperfluorescent par altérations de l'EP (effet fenêtre) et de points hypofluorescents par dépôts pigmentés (effet masque).

L'atrophie choriorétinienne centrale

Elle se manifeste par une plage d'atrophie profonde qui concerne tant l'EP que la couche choriocapillaire. On visualise également les gros vaisseaux choroïdiens lors de la séquence angiographique

Électrorétinogramme (ERG)

L'ERG permet le diagnostic positif de la dystrophie progressive des cônes et maladie et contribue à différentier les atteintes exclusives des cônes des atteintes mixtes (cônes et bâtonnets) [54], [55]. La réponse globale reste préservée et cette dystrophie maculaire se traduit par une diminution des amplitudes des ondes b en stimulation au blanc en ambiance diurne. L'ERG en mode flicker permet également d'évaluer avec précision la fonction des cônes. Au début de la maculopathie, l'ERG multifocal permettra d'apprécier finement la localisation topographique du déficit fonctionnel et de surveiller l'évolution.

Les autres techniques d'investigation
L'examen en tomographie à cohérence optique (OCT)

Il permet d'apprécier l'épaisseur rétinienne. Dans les formes typiques, on observe, à la place de la dépression fovéolaire, une perte de toute épaisseur rétinienne dans la zone fovéolaire (fig. 11). Plus en périphérie, l'épaisseur rétinienne reste normale.

L'examen du champ visuel

L'atteinte est exclusivement centrale et le champ visuel périphérique reste indemne. L'examen du champ visuel permettra d'évaluer la surface du scotome central.

L'angiographie en ICG

Cet examen ne montre pas d'élément caractéristique et est peu utile pour le diagnostic de dystrophie des cônes. Il présente cependant l'avantage d'être moins éblouissant que l'angiographie à la fluorescéine, permettra de visualiser une plage d'atrophie choriorétinienne profonde et de faire le diagnostic différentiel avec une maladie de Stargardt.

Diagnostic différentiel
La rétinite pigmentaire inverse (cone-rod dystrophy)

Ce terme correspond à une rétinite pigmentaire qui débute par l'atteinte maculaire avant d'évoluer vers la périphérie. L'atteinte est alors centrifuge et non centripète comme dans les rétinites pigmentaires. En faveur d'une RP inverse, on retiendra la présence de pigment et une gracilité artérielle à l'examen du fond d'oeil. L'examen du champ visuel révèle les déficits périphériques. C'est en fait l'ERG qui permettra d'affirmer l'atteinte mixte des cônes et des bâtonnets. L'examen en OCT retrouve ici aussi bien une perte de l'épaisseur fovéolaire qu'une diminution de l'épaisseur rétinienne en périphérie. Le pronostic est alors bien plus sévère puisque le champ visuel sera affecté avec une évolution vers la cécité totale.

La maculopathie en « oeil de boeuf »

Non pathognomonique, elle devra faire réaliser un ERG si on évoque une dystrophie des cônes (voir chapitre sur les autres techniques d'investigation).

La dystrophie aréolaire centrale

Cliniquement, il s'agit d'une forme frontière entre la dystrophie des cônes et la dégénérescence maculaire liée à l'âge atrophique. L'acuité visuelle commence à baisser entre 40 et 50 ans, de façon lentement progressive. La plage d'atrophie choriorétinienne centrale est à bords nets, biens délimités. On ne retrouve généralement pas de drusen à l'examen du fond d'oeil et les complications néovasculaires sont rares. La dégradation électrorétinographique ne se fera qu'à un stade plus tardif de la maladie. Les cas sporadiques sont les plus nombreux mais il a été décrit des formes familiales à transmission autosomique dominante.

Le colobome maculaire héréditaire

Le colobome maculaire héréditaire de Sorsby ou colobome maculaire autosomique dominant est un état congénital fréquemment associé à un strabisme ou à un nystagmus [56]. La lésion est profonde, fréquemment pigmentée, laissant voir le fond scléral. L'affection est fréquemment associée à une dysmorphie à type de brachydactylie ou de syndactylie, ou à des malformations rénales [57]. Le gène de la dystrophie maculaire de Sorsby, localisé en 22q12.18-q13.2, est identifié : il s'agit du gène TIMP 3, inhibiteur naturel des métalloprotéinases des matrices extracellulaires [58].

La dystrophie maculaire de la Caroline du Nord

Par définition, les individus atteints sont originaires du Nord de l'Amérique (état de Caroline du Nord) [59]. Il existe également des individus Français atteints de cette maculopathie ce qui suggère un ancêtre fondateur commun [60]. Au stade 1, la macula est entourée de petites taches blanchâtres qui évoquent des drusen. Au stade 2, ces taches confluent vers la fovéa. Au stade 3, apparaissent quelques pigmentations fines, une extension des taches qui dépassent l'aire maculaire, puis une atrophie aréolaire pseudo-colobomateuse à bords nets. L'acuité visuelle baisse progressivement de 6/10 environ au stade 1 à 1/10 ou moins au stade 3. Le gène est localisé en 6q14-q16.2 [61].

LE RÉTINOSCHISIS MACULAIRE LIÉ À L'X
Généralités

En 1898, Haas décrivit cette maculopathie avec un aspect de kystes maculaires en « rayon de roue ». En 1913, Pagenstecher en montra le caractère héréditaire, et en 1935 Wilczek introduisit le terme de rétinoschisis, par référence au grec « schizein » scinder, partager [62], [63], [64].

Cette affection maculaire se transmet exclusivement sur le mode récessif lié à l'X et seuls les hommes sont concernés par le rétinoschisis maculaire, à de très rares exceptions près (consanguinité). L'enquête familiale permettra soit de préciser la notion d'antécédents familiaux connus, soit à l'inverse de dépister la maculopathie chez des oncles maternels, cousins ou neveux. Le gène en cause se situe sur le chromosome X en position Xp22.2-p22.1 [65]. Ce gène, nommé XLRS1 , comprend six exons et code pour une protéine de 224 acides aminés qui contient un domaine discoïdine indispensable pour un développement normal de la rétine [66]. Plusieurs mutations ont été décrites en association avec le rétinoschisis maculaire [67]. La protéine est nommée « retinoschisin » [68].

Sur le plan histologique, Yanoff et Manschot ont démontré un clivage dans les couches internes de la rétine, au niveau de la rétine neuro-sensorielle [69], [70], [71]. La plupart des études convergent vers l'idée que l'origine de la maladie se situerait au niveau des cellules de Muller [72].

Cette affection congénitale est découverte le plus souvent incidemment chez l'enfant ou l'adulte jeune, lors d'un examen systématique ou lors d'une enquête génétique familiale. L'acuité visuelle varie habituellement entre 2/10 et 7/10 en vision de loin et oscille entre P2 et P4 en vision de près [13]. À un stade avancé de la maculopathie, l'acuité visuelle centrale baisse sans entraîner de cécité totale. Toutefois, le rétinoschisis maculaire lié à l'X peut aussi se révéler chez le nourrisson par ses complications : strabisme, nystagmus, ou encore une leucocorie due à un décollement de rétine.

Aspect du fond d'oeil
La macula

L'aspect de la macula est caractérisé par la présence de multiples formations microkystiques situées dans les couches les plus internes du neuro-épithélium, disposés de manière radiaire par rapport à la fovéa et de diamètre décroissant du centre vers la périphérie de la macula. Cet aspect stellaire à centre fovéolaire comprend de fines stries radiaires et dépasse rarement une surface de 2 diamètres papillaires. Ce stade est stationnaire durant de nombreuses années, peu évolutif. À un stade plus avancé de la maladie on peut observer une confluence des microkystes, un pseudo trou lamellaire ou une pigmentation maculaire.

La rétine périphérique

L'atteinte de la rétine périphérique est retrouvée chez 50 % des patients atteints de rétinoschisis maculaire lié à l'X. Le rétinoschisis bulleux périphérique correspond à un clivage des couches internes de la rétine sensorielle, plus fréquemment retrouvé dans le territoire temporal inférieur. Ce schisis superficiel a une tendance spontanée à la réapplication. Il ne s'agit pas d'un décollement de rétine et il ne nécessite ni intervention chirurgicale ni photocoagulation au laser, mais une surveillance régulière. L'utilité et l'efficacité de la photocoagulation au laser sont très controversés, la photocoagulation pouvant même constituer des lignes de pré-déchirure de la rétine neurosensorielle [73], [74], [75]. Spontanément, ces bulles peuvent s'élargir, s'étendre, amincissant la rétine interne, jusqu'à la réalisation de trous en leur sein. Ces trous lamellaires ont également une tendance naturelle à l'élargissement et le schisis périphérique se transforme ainsi en brides vitréennes résiduelles, qui sont soit avasculaires soit vasculaires si un vaisseau rétinien passe en leur sein. Le processus naturel d'étirement de la rétine superficielle se continue sur les brides vitréennes vasculaires et c'est précisément l'étirement de ces brides vasculaires qui provoque leur rupture et des hémorragies intravitréennes. Ces hémorragies sont rarement cataclysmiques. En raison de leur fréquence, on préfèrera attendre leur résorption spontanée et ne réserver la vitrectomie qu'aux cas d'hémorragie persistante et organisation fibrineuse importante. Cette organisation fibrineuse intravitréenne représente la cause principale de décollement de rétine, complication secondaire redoutée dans le rétinoschisis maculaire liée à l'X.

Aspect angiographique

L'angiographie à la fluorescéine est le plus souvent normale et peu contributive, contrastant avec l'aspect caractéristique à l'examen du fond d'oeil [76]. Parfois, on peut observer une couronne discrètement hyperfluorescente au-delà de l'aire maculaire. C'est l'aspect en « bouée de sauvetage ». Plus rarement, dans les formes anciennes, on peut visualiser l'imprégnation de quelques logettes cystoïdes, peu hyperfluorescentes, sur les bords de la fovéa (fig. 12). Cette imprégnation ne donne pas lieu à une diffusion du colorant, à l'inverse de l'aspect observé dans l'oedème maculaire cystoïde.

Aspect en tomographie à cohérence optique (OCT)

Cet examen permettra de confirmer le diagnostic de rétinoschisis maculaire lié à l'X [77]. On retrouve les descriptions histologiques, avec un clivage au niveau des couches les plus internes de la rétine en avant du plan des photorécepteurs et surtout la formation de logettes kystiques de diamètre décroisant du centre fovéolaire vers la périphérie (fig. 12).

Aspect électrorétinographique

L'électrorétinogramme (ERG) est toujours perturbé et montre une onde b pathologique peu élevée, l'onde a étant normale [78]. On parle d'électrorétinogramme électronégatif avec diminution du ratio b/a. Cette onde b plate est corrélée à un mauvais fonctionnement des cellules de Müller. Dans les formes évoluées, l'onde a devient à son tour pathologique.

Le diagnostic différentiel
Les dystrophies vitréo-rétiniennes

Le syndrome de Goldmann-Favre, à transmission autosomique récessive, associe un rétinoschisis central à une rétinopathie pigmentaire [17]. La dystrophie vitréo-rétinienne de Wagner familiale exsudative ne comporte classiquement pas d'atteinte maculaire.

L'oedème maculaire cystoïde

L'aspect de logettes maculaires peut faire évoquer un oedème maculaire cystoïde (OMC). Des antécédents familiaux de basse vision associés à un aspect de logettes maculaires peuvent également correspondre à un OMC compliquant une rétinite pigmentaire. L'aspect du fond d'oeil, l'examen du champ visuel, l'ERG et l'examen en OCT différencieront aisément ces deux entités [79]. L'angiographie à la fluorescéine ne retrouvera pas de diffusion du colorant en cas de rétinoschisis maculaire lié à l'X, à la différence de l'OMC.

Les télangiectasies maculaires

Les télangiectasies maculaires siègent généralement dans la partie temporale de l'aire maculaire, avec un aspect comparable à des microanévrysmes à l'examen du fond d'oeil. Elles sont fréquemment accompagnées d'une augmentation d'épaisseur maculaire, d'un oedème maculaire ou d'exsudats lipidiques profonds. Il existe plusieurs formes de télangiectasies maculaires, uni ou bilatérales, congénitales ou acquises, à prédominance masculine ou pas. En angiographie à la fluorescéine, on observe fréquemment des anomalies microvasculaires rétiniennes qui donnent lieu à une diffusion du colorant.

LA DYSTROPHIE RÉTICULÉE
Généralités

Elles sont encore appelées dystrophies en réseau, pattern dystrophy ou fundus pulvenrentus dans certaines formes diffuses [80].

Sur le plan génétique, le mode de transmission habituel est autosomique dominant même si les cas sporadiques sont de loin les plus nombreux. Il a été rapporté des mutations sur le gène peripherin/rds en association avec des formes familiales de dystrophie réticulée [81], [82]. Il existe cependant un autre mode de transmission, dans le cadre du syndrome MIDD (maternally inherited diabetes and deafness) [83]. Il s'agit d'une forme syndromique ou s'associent un diabète et une hypoacousie avec une transmission mitochodriale, donc maternelle. Cette entité représente environ 5 % de la totalité des cas de diabète. Une dystrophie maculaire réticulée est fréquemment observée en association avec ce syndrome, indépendamment de la rétinopathie diabétique. La particularité génétique mitochondriale la plus fréquemment retrouvée est la mutation A3243G mais des délétions du génome mitochondrial ont également pu être identifiées [84], [85].

Cette maculopathie n'entraîne que peu de baisse d'acuité visuelle à la phase d'état. Ce n'est qu'à la fin de l'évolution de la maladie, au stade d'atrophie choriorétinienne, que l'on pourra constater une baisse de l'acuité si l'atrophie profonde concerne la fovéa.

Examen du fond d'oeil

Les lésions sont le plus souvent discrètes, à peine visibles. Il s'agit de dépôts légèrement pigmentés, brun-chamois, qui forment des lignes dans l'aire maculaire et périmaculaire (fig. 13). Ces dépôts peuvent parfois être plus pigmentés formant de fines lignes brunes foncées ou noires. Ces lignes évoluent vers leur progression en longueur et vers la confluence entre elles ce qui donne l'aspect en réseau routier, dit « réticulé » [86].

Angiographie à la fluorescéine

Cet examen est le plus sensible et le plus spécifique pour porter le diagnostic de dystrophie maculaire réticulée. Il retrouve un aspect hypofluorescent des travées réticulées et fréquemment une hyperfluorescence sur les bords des travées par effet fenêtre lié aux altérations de l'EP. L'aspect est typique et il n'y a pas de diagnostic différentiel devant ces travées hypofluorescentes en réseau (fig. 13). À un stade plus avancé, après de plusieurs années ou décennies, on peut observer des plages d'atrophie choriorétinienne profondes [17].

Les autres techniques d'examen

L'angiographie en ICG n'apporte pas d'éléments additifs à l'angiographie à la fluorescéine. L'électrorétinogramme est classiquement normal dans la dystrophie réticulée maculaire. De même pour l'examen du champ visuel.

LES DRUSEN DOMINANTS
Généralités

On désigne habituellement sous le terme de drusen dominant une maculopathie héréditaire bien particulière, dite malattia leventinese ou encore dystrophie maculaire en rayon de miel de Doyne [87]. Le terme de malattia leventinese provient de l'origine géographique de la plupart des individus atteints, dans la vallée léventine en Suisse.

Sur le plan génétique, le mode de transmission est constamment autosomique dominant. Le gène des drusen dominants (malattia leventinese) est localisé en 2p16-21 [88]. Ce gène est identifié : EFEMP1 (EGF-containing fribrillin-like extracellular matrix protein 1), avec une même mutation (Arg135Trp) responsable à la fois des drusen dominants et de la dystrophie maculaire en rayon de miel de Doyne [89].

Cette maculopathie évolutive se manifeste généralement entre la 2 e et 3 e décennie avec une baisse de l'acuité visuelle, progressive, bilatérale et souvent asymétrique, entre 4 et 7/10 au début de l'évolution [90]. Des métamorphopsies ou un flou visuel pourront également constituer les premiers signes fonctionnels. Le diagnostic sera aidé par l'origine géographique des patients [30].

Aspect du fond d'oeil

Au tout début de l'évolution de la maladie, il existe de fins drusen périfovéolaires. Ces fins drusen ont la particularité d'être organisés en lignes radiaires par rapport au centre. À ce stade, l'acuité visuelle est encore préservée. Au stade suivant, on voit apparaître des drusen plus gros, d'aspect colloïde, disposés autour de l'aire maculaire, s'étendant aisément dans le territoire nasal de la macula puis autour de la papille (fig. 14). Ces drusen prennent un aspect en grappe, se regroupant en une accumulation de petites lésions arrondies en relief, adjacentes les unes par rapport aux autres. On observe également un aspect « peigné », des lignes droites radiaires qui prennent leur point de départ à partir des drusen vers la périphérie. Des dépôts pigmentés peuvent alors se voir dans l'aire maculaire. L'évolution se fait tardivement vers d'importants remaniements maculaires et perte de la vision centrale. Une néovascularisation rétinienne, rare, peut survenir dans ce contexte.

Aspect angiographique

Sur le cliché en lumière verte, on individualise facilement les limites des gros drusen colloïdes en grappe, du pigment et des fins drusen en lignes radiaires. La courbure des fins vaisseaux rétiniens dans l'aire maculaire reflète de la sensation de relief donnée par les drusen colloïdes. Sur le cliché en lumière rouge, on objectivera au mieux l'atrophie choriorétinienne. Sur les cliches en autofluorescence, les drusen colloïdes en grappe sont bien visibles, autofluorescents. Sur les clichés d'angiographie à la fluorescence, ces drusen sont hyperfluorescents, sans diffusion du colorant au stade tardif de la séquence angiographique. Les limites des drusen sont toutefois souvent imprécises car leur hyperfluorescence se mêle à l'hyperfluorescence globale liée à l'atrophie de l'EP (fig. 14).

Aspect en tomographie à cohérence optique

En OCT, on visualise la multitude de drusen qui se traduisent par des élévations en bosses de l'ensemble de la rétine, de la membrane de Bruch à la limitante interne de la rétine. L'épaisseur de la rétine neurosensorielle est respectée au stade d'état de la maladie.

Les autres techniques d'investigation

L'angiographie en ICG n'apporte pas d'information complémentaire par rapport à l'angiographie à la fluorescéine. Son indication peut se poser en cas de doute sur une néovascularisation choroïdienne. L'électrorétinogramme est normal. Il a été décrit un retard de l'adaptation à l'obscurité dans cette maculopathie [91].

Diagnostic différentiel
Les drusen juvéniles

Les drusen, considérés comme des précurseurs de la DMLA, peuvent parfois survenir précocement, vers la quarantaine, même parfois plus tôt. On utilise alors le terme de drusen juvéniles, en opposition avec les drusen liés à l'âge. Ces drusen juvéniles peuvent prendre un aspect séreux, miliaire diffus, ou cuticulaire [92]. Ils sont le plus souvent disséminés au pôle postérieur, débordant au delà de l'aire maculaire. Il peut s'agir de cas sporadiques ou familiaux et la transmission se fait alors sur un mode dominant autosomique.

La dystrophie maculaire de Bietti

Cette affection concerne plus fréquemment les hommes, vers la trentaine. Le mode de transmission reste incertain, une transmission liée à l'X a été évoquée devant la prédominance masculine alors que quelques familles à transmission autosomique dominante ont été rapportées [93]. L'acuité visuelle varie habituellement entre 4/10 et 7/10 au moment du diagnostic [94]. Au biomicroscope l'aspect est typique avec de fins cristaux réfringents dans l'aire périmaculaire [95]. Ces cristaux pourraient évoquer les points blancs visibles dans le premier stade de la maculopathie malattia leventinese. Dans la moitié des cas, on retrouve également des fins cristaux réfringents au niveau de la périphérie cornéenne. L'électrorétinogramme et l'électro-oculogramme sont normaux. Ces cristaux sont composés d'acides gras et partiellement de cristaux de cholestérol [96], [97].

CONCLUSIONS

L'analyse sémiologique du fond d'oeil reste l'élément fondamental du diagnostic et, en considérant l'anamnèse clinique et l'histoire familiale, va orienter vers la demande d'examens complémentaires ciblés, d'imagerie rétinienne ou électrorétinographique. Par exemple, en cas de suspicion de maladie de Stargardt on réalisera tout d'abord une angiographie à la fluorescéine avec clichés de la périphérie rétinienne à la recherche d'un silence choroïdien. En cas de suspicion de dystrophie des cônes l'examen clé reste l'électrorétinogramme, associé à l'angiographie à la fluorescéine, alors qu'en cas de rétinoschisis maculaire lié à l'X, l'OCT est sans nul doute l'examen le plus contributif et suffisant au diagnostic (tableau I). Il existe beaucoup d'autres dystrophies maculaires d'origine génétique. Quelques unes ont été évoquées dans les diagnostics différentiels. Pour les autres, elles sont le plus souvent syndromiques, s'inscrivant dans un contexte général particulier déjà connu [17]. Dans ces cas, l'atteinte de la macula n'est pas isolée et rentre le plus souvent dans le cadre d'une dystrophie rétinienne syndromique.

Références

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