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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 26, N° 7  - septembre 2003
p. 771
Doi : JFO-09-2003-26-7-0181-5512-101019-BKR1
revue de presse

Résistance du CMV au ganciclovir ; conséquences thérapeutiques
 
M. Labetoulle
[1]  CHU, Le Kremlin Bicêtre.

La rétinite à CMV a longtemps été une des complications majeures de l'infection par le VIH puisque environ 30 % des patients finissaient par développer une infection rétinienne à CMV avant l'avènement des inhibiteurs de la protéase du VIH au milieu des années 90. Les traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) ont totalement modifié l'épidémiologie de la rétinite à CMV. Les nouvelles atteintes comme les récidives sont devenues très rares grâce au maintien à long terme d'un niveau immunitaire satisfaisant. Pour autant, les rétinites à CMV n'ont pas disparu, notamment chez les patients en période d'échappement au traitement antirétroviral. Elles peuvent alors poser des problèmes diagnostiques ou thérapeutiques comme le montrent deux articles publiés récemment dans l' American Journal of Ophthalmology .

Certains patients sont en effet atteints de rétinites résistantes au traitement intraveineux par ganciclovir aux doses habituelles mais sensibles à un traitement local par dispositif intravitréen (DIV) délivrant du ganciclovir. Compte tenu du fait que la concentration intravitréenne de ganciclovir obtenue avec un DIV est quatre fois supérieure à celle obtenue avec un traitement intraveineux, Kuo et al. ont cherché à déterminer si ces résistances partielles au ganciclovir étaient expliquées par la présence de mutations génétiques dans les souches virales isolées à partir de prélèvements oculaires. Sur 8 souches virales issues de 8 prélèvements vitréens de 6 patients, deux souches présentaient effectivement des mutations dans des régions connues pour conférer une résistance au ganciclovir, deux autres avaient des mutations qui n'avaient jamais encore été décrites mais possiblement impliquées dans le phénomène de résistance observée et quatre souches ne présentaient aucune mutation dans les régions génomiques étudiées. Il est possible que des mutations soient passées inaperçues puisque cette étude ne recherchait que celles localisées dans 7 régions des gènes viraux UL97 (codant pour la phosphotransférase) et UL54 (codant pour l'ADN polymérase ). Cependant, ces régions avaient été choisies car elles sont habituellement responsables d'au moins 90% des cas de résistance au CMV. Les auteurs concluent donc que les résistances partielles au ganciclovir ne sont pas nécessairement induites par des souches mutantes de CMV; au moins une partie d'entres elles seraient dues à des souches sauvages insuffisamment inhibées par la relativement faible concentration intravitréenne de ganciclovir obtenue après traitement intraveineux, d'où l'indication dans ces cas de la mise en place d'un DIV.

Jabs et al. ont étudié si la présence dans le sang ou les urines d'une résistance du CMV au ganciclovir, définie par des tests de sensibilité in vitro ou par étude génétique, est associée à une plus grande morbidité oculaire. Leur étude prospective débutée en 1994 et menée sur 197 patients a montré que la présence de CMV résistant dans le sang ou les urines était associée à un facteur 4 dans le risque d'apparition et de progression d'une rétinite à CMV. Pour ces mêmes patients, la surface de rétine atteinte était aussi plus étendue et le risque d'atteinte controlatérale secondaire était multiplié par neuf. Si la mise en place rapide d'un traitement antirétroviral hautement actif permettait une réduction d'un facteur 2 du risque de progression de la rétinite à CMV, le traitement par DIV d'une rétinite initialement unilatérale était en revanche associé à une multiplication par 4 du risque de rétinite controlatérale. Ce dernier point était expliqué par l'absence fréquente de traitement concomitant par un anti-CMV par voie générale à titre préventif chez les patients recevant un DIV, soit en raison de leur mauvaise compliance soit par contre-indication médicale à ce type de traitement systémique, ces deux raisons ayant d'ailleurs souvent motivé la mise en place en première intention du DIV.

Ces deux études montrent finalement que la résistance du CMV au ganciclovir est incontestablement un facteur de mauvais pronostic oculaire et qu'une attitude médicale agressive doit alors être mise en place pour éviter les conséquences rapidement délétères de l'atteinte rétinienne. En revanche, toutes les résistances apparentes au traitement intraveineux ne sont pas nécessairement la conséquence de mutations du virus, une partie d'entres elles pouvant simplement être expliquées par la mauvaise pénétration du ganciclovir intraveineux dans l'oeil, inconvénient résolu par l'utilisation d'un dispositif de relargage intravitréen.




Kuo IC, Kuo IC, Imai Y, Shum C, Martin DF, Kuppermann BD, Margolis TP.Genotypic analysis of cytomegalovirus retinitis poorly responsive to intraveinous ganciclovir but responsive to the ganciclovir implant. Am J Ophthalmol, 2003;135:20-25.
Jabs DA, Martin BK, Forman MS, Hubbard L, Dunn JP, Kempen JH et al. Cytomegalovirus resistance to ganciclovir and clinical outcomes of patients with cytomegalovirus retinitis. Am J Ophthalmol, 2003;135:26-34 .

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