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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 26, N° 8  - octobre 2003
pp. 876-878
Doi : JFO-10-2003-26-8-0181-5512-101019-ART17
Thérapeutiques alternatives des néovaisseaux choroïdiens de la dégénérescence maculaire liée à l'âge
 
© Masson, Paris 2003
Tirés à part :
G.Soubrane[2] , à l'adresse ci-dessus.

[2] E-mail :gisele.soubrane@chicreteil.fr

Alternative therapies for choroidal neovessels resulting from age-related macular degeneration

G.Soubrane[2]E.Souied[2]W.Haddad[2]S.Razavi[2]W.Roquet[2]G.Coscas[2]

Classic neovessels (CNVs) identified on fluorescein angiography may benefit from thermal laser photocoagulation when sparing the fovea. If they extend into it, photodynamic therapy may halt the natural progression to a central scotoma. Occult CNVs, when subfoveal, may benefit from photodynamic therapy when isolated (not associated with classic CNV or with a pigment epithelium detachment). A number of therapeutic approaches are being evaluated in order to diversify the therapeutic choices available for treatment of CNVs. Transpupillary thermotherapy, which causes a limited increase in retinal temperature, could produce a sclerosis of occult isolated CNV. This approach has shown interesting results in pilot studies but also carries a risk for iatrogenic effects. The American randomized clinical trial currently under way will provide an evaluation of this treatment. An antiangiogenic therapy currently in progress is studying anecortave acetate and another is investigating anti-VEGF compounds. Anecortave acetate, which demonstrated its angiostatic activity in experimental models as well as in a phase II study, is now in a worldwide randomized clinical trial. The anti-VEGF molecules (antibodies and oligonucleotides) have shown very interesting preliminary results and are being evaluated in a large number of patients. Finally, a preventive therapy consisting of oral supplementation with antioxidants (vitamins C, E, and A) and zinc is a major step forward, providing the possibility of a real and effective prevention of the complications of age-related maculopathy.

Choroidal neovessels , age-related macular degeneration , transpupillary thermotherapy , antiangiogenesis , antioxidant supplementation

Thérapeutiques alternatives des néovaisseaux choroïdiens de la dégénérescence maculaire liée à l'âge

Les néovaisseaux visibles identifiés en angiographie à la fluorescéine peuvent bénéficier de la photocoagulation au laser thermique lorsqu'ils épargnent la fovéa. S'ils l'envahissent, la photothérapie dynamique permet d'enrayer l'évolution spontanée vers le scotome central. Les néovaisseaux occultes, lorsqu'ils sont rétrofovéaux, ne peuvent bénéficier que de la photothérapie dynamique lorsqu'ils sont isolés (non associés à des néovaisseaux visibles ou à un décollement de l'épithélium pigmentaire). De multiples approches sont actuellement en cours d'évaluation pour diversifier notre arsenal thérapeutique. La thermothérapie transpupillaire, qui entraîne une élévation limitée de la température rétinienne, entraînerait une sclérose des néovaisseaux choroïdiens occultes isolés. Cette approche thérapeutique a montré des résultats intéressants dans des études pilotes mais comporte des risques iatrogènes. L'étude randomisée américaine nous permettra d'évaluer le bénéfice de ce traitement. Les thérapeutiques à visée anti-angiogénique actuellement à l'étude sont d'une part l'acétate d'anécortave et d'autre part les anti-VEGF. L'acétate d'anécortave, dont l'activité angiostatique a été démontrée dans les modèles expérimentaux mais aussi dans une étude de phase II, est actuellement l'objet d'une étude randomisée mondiale. Les anti-VEGF (qu'il s'agisse des anticorps ou des oligo-nucléotides) ont, là aussi, permis d'obtenir des résultats préliminaires qui sont en cours d'évaluation sur un grand nombre de patients. Enfin, la possibilité d'une thérapeutique préventive par un apport d'anti-oxydants (vitamine C, E et A) et de zinc constitue un progrès majeur qui ouvre la porte à une prévention réelle et efficace des complications de la maculopathie liée à l'âge.

Néovaisseaux choroïdiens , dégénérescence maculaire liée à l'âge , thermothérapie transpupillaire , anti-angiogénique , apport d'anti-oxydants

Les traitements de la néovascularisation choroïdienne de la DMLA sont actuellement nombreux et extrêmement divers. Néanmoins, les indications thérapeutiques doivent rester basées sur la distinction fondamentale du type de néovaisseaux identifiés sur l'angiographie à la fluorescéine.

Ainsi, les néovaisseaux visibles peuvent bénéficier d'approches dont l'efficacité a été démontrée. Tout d'abord, la photocoagulation destructive au laser thermique pour les néovaisseaux extra et juxta-fovéaux [1],[2] et, récemment, la photothérapie dynamique avec Vertéporfine pour les néovaisseaux rétrofovéaux [3],[4] ont permis d'enrayer l'inéluctable évolution vers le scotome central.

Un certain nombre de thérapeutiques sont en cours d'évaluation, comme la photocoagulation des vaisseaux nourriciers [5],[6] et les approches chirurgicales [6],[7],[8],[9] dont l'efficacité n'a actuellement pas été démontrée.

Concernant les néovaisseaux choroïdiens occultes, seule la photothérapie dynamique avec Vertéporfine [4] a mis en évidence un effet de stabilisation fonctionnelle sur ces lésions. Toutes les autres approches dont, en particulier, la radiothérapie et la thermothérapie transpupillaire, sont en cours d'évaluation.

Les nouvelles molécules anti-angiogéniques (soit par voie intravitréenne, soit par voie sous ténonienne) actuellement à l'étude pourront être d'un apport pour les deux types de néovascularisation.

LA THERMOTHÉRAPIE TRANSPUPILLAIRE

Cette approche utilise un laser diode modifié qui permet l'application d'impacts de grand diamètre et de faible énergie. Cette technique permettrait une élévation limitée de la température qui pourrait entraîner une sclérose des néovaisseaux. Les indications envisagées sont les néovaisseaux occultes isolés avec une acuité visuelle entre 20/50 et 20/400 [7]. Lors de la réalisation des études pilotes [10], les aspects techniques de réalisation du traitement ont été affinés avec la nécessité d'adapter l'énergie à la pigmentation du fond d'oeil et une extrême précaution pour éviter une éventuelle brûlure maculaire [11],[12]. D'autres risques ont été signalés sur des cas isolés : hémorragies étendues, exaltation des néovaisseaux visibles ou, à l'inverse, atrophie marquée. Bien que les études aient montré des résultats intéressants, il faut attendre les résultats de l'étude randomisée américaine pour pouvoir disposer d'éléments de certitude.

LES MÉDICATIONS ANTI-ANGIOGÉNIQUES

Une action thérapeutique à visée anti-angiogénique peut agir à différents niveaux : en inhibant directement les facteurs stimulant l'angiogénèse ou leur synthèse, en inactivant les récepteurs des facteurs angiogéniques, en stimulant la synthèse des facteurs inhibiteurs, ou en agissant sur l'une ou les trois étapes de l'angiogénèse (la prolifération, la migration et la différenciation).

Une des premières molécules qui ait été étudiée dans une étude multicentrique internationale est l'Interféron-α2a. Après de nombreuses études pilotes qui avaient suggéré un effet bénéfique de ce composé, une étude randomisée internationale a mis en évidence une absence de modification de l'évolution spontanée des néovaisseaux occultes sous son effet [13].

L'utilisation d'une autre molécule, la Thalidomide a été envisagée. En raison des effets secondaires extrêmement marqués, l'évaluation de ce composé a été abandonnée.

Les stéroïdes intra-vitréens sont l'objet de multiples présentations et pourraient constituer une piste intéressante mais les résultats dont nous disposons ne concernent qu'un nombre très limité de patients.

Actuellement, on trouve deux traitements anti-angiogéniques en cours d'évaluation : l'acétate d'anécortave, et les facteurs de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) (aptamères ou fragment d'anticorps).

L'acétate d'anécortave

L'acétate d'anécortave a une activité angiostatique en empêchant la dégradation de la matrice extra-cellulaire par inhibition directe de l'activateur plasminogène et des métalloprotéinases. Ainsi, il agit à la fois sur la migration endothéliale et sur la prolifération des cellules endothéliales [14]. Ce composé inhibe la néovascularisation dans tous les modèles expérimentaux disponibles : la membrane chorio-allantoïdienne de poulet, la cornée de lapin, la rétinopathie induite par l'oxygène chez différents animaux et la photocoagulation rétinienne surdosée selon le modèle de Ryan.

Deux études sont actuellement en cours pour évaluer l'efficacité des injections sous-ténoniennes d'acétate d'anécortave dans les néovaisseaux rétrofovéaux de la DMLA à prédominance visible. La première est une étude de dose dépendance (3, 15 et 30 mg) comparée à un traitement placebo. Un retraitement est possible tous les six mois. À ce jour, les 128 patients inclus ont tous un suivi de plus de six mois et les résultats sont en cours d'analyse finale. La deuxième étude évalue l'effet de deux doses d'acétate d'anécortave (15 et 30 mg) sur la nécessité de retraitement par photothérapie dynamique sur 136 patients.

À ce jour, l'injection sous-ténonienne s'est révélée sans effet secondaire notable et sans effet iatrogène. Les résultats ont mis en évidence 18 % d'amélioration de la fonction visuelle de plus de 3 lignes avec 6 mois de recul sur un nombre encore limité de patients.

Les anti-VEGF

Les VEGF, en se fixant sur leur récepteur (localisé sur la membrane plasmique des cellules endothéliales), vont stimuler leur prolifération. Aussi, deux approches sont actuellement effectuées pour bloquer ce récepteur, par anticorps ou par oligonucléotides anti-VEGF.

Dans une première étude pilote, l'effet de l'aptamère anti-VEGF a été évalué à la fois sur la régression de la prolifération néovasculaire choroïdienne (en particulier visible), mais aussi sur l'acuité visuelle. Une stabilisation de l'acuité visuelle à trois mois dans 82 % des yeux, avec une amélioration de l'acuité visuelle de plus de trois lignes (environ 1,5/10) chez 26 % des yeux, a été notée. L'angiographie à la fluorescéine a montré non seulement une stabilisation de la taille des néovaisseaux visibles, mais aussi leur régression. Ces résultats sont extrêmement encourageants en comparaison avec les résultats de la photothérapie dynamique (stabilisation dans 50,5 % et amélioration dans 2,2 %) et par rapport à l'évolution spontanée (stabilisation dans environ 45 % et amélioration dans 2 % en moyenne) [15].

Une étude clinique randomisée est en cours concernant les néovaisseaux rétrofovéaux de la DMLA visibles ou occultes, ne débordant pas le pôle postérieur, avec une acuité visuelle initiale inférieure à 5/10. Une injection intra-vitréenne d'anti-VEGF peut être effectuée tous les trois mois.

L'ensemble de ces thérapeutiques en cours d'évaluation suscite un espoir pour augmenter le nombre de patients actuellement de l'ordre de 15 % des lésions exsudatives de la DMLA qui pourrait bénéficier d'un traitement.

LES THÉRAPEUTIQUES PRÉVENTIVES

Cette année, un premier traitement médical préventif a été identifié. En effet, l'étude AREDS [16] a démontré que l'association d'anti-oxydants (vitamines C, E et A) et de zinc diminuait le risque de baisse d'acuité visuelle sévère de 25 % à cinq ans dans des groupes prédéterminés.

Ainsi, les patients présentant des drusen de type séreux ou nombreux, de même que des plages d'atrophie épargnant la fovéola ainsi que les formes déjà très évoluées, présentaient un bénéfice lié à ce traitement au long cours. Les patients présentant peu de drusen, des drusen miliaires ou de simples altérations de l'épithélium pigmentaire, ne présentent pas de diminution significative du risque de baisse d'acuité visuelle. Le seul effet iatrogène majeur est un risque de cancer du poumon chez les fumeurs, lié au ß-carotène, nécessitant donc des précautions particulières avant la prescription de ce traitement.

En complément de tous ces progrès thérapeutiques curatifs et préventifs, des progrès diagnostiques, épidémiologiques et bientôt, nous l'espérons, génétiques, permettent d'entrevoir des possibilités d'intervention active à un stade précoce de l'affection pour empêcher l'évolution vers la cécité légale.

Références

[1] Macular Photocoagulation Study Group. Argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy. Three-year results from randomized clinical trials. Arch Ophthalmol, 1986;104:694-701.

[2] Coscas G, Soubrane G. Photocoagulation des néovaisseaux sous-rétiniens dans la dégénérescence maculaire sénile par laser à argon. Résultats de l'étude randomisée de 60 cas. Bull Mem Soc Fr Ophtalmol, 1983;94:149-54.

[3] Treatment of Age-Related Macular Degeneration With Photodynamic Therapy (TAP) Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: two-year results of 2 randomized clinical trials — TAP Report 2. Arch Ophthalmol, 2001; 119:198-207.

[4] Verteporfine In Photodynamic therapy (VIP) Study Group. PDT of subfoveal occult choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: VIP Report 2. Arch Ophthalmol, 2001;119:198-207.

[5] Flower RW, Von Kerczek C, Zhu L, Ernest A, Eggleton C, Topoleski LD. Theoretical investigation of the role of choriocapillaris blood flow in treatment of subfoveal choroidal neovascularization associated with age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol, 2001;132:85-93.

[6] Staurenghi G, Orzalesi N, La Capria A, Ashero M. Laser treatment of feeder vessels in subfoveal choroidal neovascular membranes. A revisitation using dynamic indocyanine green angiography. Ophthalmology, 1998;105:2297-2305.

[7] The Choroidal Neovascularization Prevention Trial Research Group. Choroidal neovascularization in the choroidal neovascularization prevention trial. Ophthalmology, 1998;105:1364-72.

[8] Eckardt C, Eckardt U, Conrad HG. Macular rotation with and without counter-rotation of the globe in patients with age-related macular degeneration. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 1999;237:313-25.

[9] De Juan E Jr, Fujii GY. Limited macular translocation. Eye, 2001;15:413-23.

[10] Reichel E, Berrocal AM, Ip M, Kroll AJ, Desai V, Duker JS et al. Transpupillary thermotherapy of occult subfoveal choroidal neovascularization in patients with age-related macular degeneration. Ophthalmology, 1999;106:1908-14.

[11] Thompson JT. Retinal pigment epithelial tear after transpupillary thermotherapy for choroidal neovascularization. Am J Ophthalmol, 2001;131:662-4.

[12] Lanzetta P, Michieletto P, Pirracchio A, Bandello F. Early vascular changes induced by transpupillary thermotherapy of choroidal neovascularization. Ophthalmology, 2002;109:1098-104.

[13] Pharmacological Therapy for Macular Degeneration Study Group. Interferon alfa 2a is ineffective for patients with choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Results of a prospective randomized placebo-controlled clinical tria. Arch Ophthalmol, 1997;115:865-72.

[14] Clark AF, Mellon J, Li XY, Ma D, Leher H, Apte R et al. Inhibition of intraocular tumor growth by topical application of the angiostatic steroid anecortave acetate. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1999;40:2158-62.

[15] The Eyetech Study GroupPreclinical and phase 1A clinical evaluation of an anti-VEGF pegylated aptamer (eye001) for the treatment of exudative age-related macular degeneration. Retina, 2002;22: 143-52.

[16] AREDS. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E and beta carotene for age-related cataract and vision loss. AREDS report n° 9. Arch Ophthalmol, 2001;119:1439-52.


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