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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 27, N° 10  - décembre 2004
pp. 1091-1097
Doi : JFO-12-2004-27-10-0181-5512-101019-ART02
Greffe de membrane amniotique et traitement des ulcères de cornée lors des kératoconjonctivites chroniques allergiques
 

N. Rouher [1], F. Pilon [1], H. Dalens [1], J.-L. Fauquert [2], J.-L. Kemeny [3], D. Rigal [4], F. Chiambaretta [1]
[1] Service d’Ophtalmologie, Hôpital Gabriel Montpied,
[2] Service d’Allergo-Pédiatrie, Hôtel-Dieu,
[3] Service d’Anatomie Cytologique et Pathologique, Hôpital Gabriel Montpied,
[4] Service d’Ophtalmologie, Hôpital Gabriel Montpied, CHRU Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand.

Tirés à part : N. Rouher,  [5]

[5] Service d’Ophtalmologie, Hôpital Gabriel Montpied, CHRU Clermont-Ferrand, Place Henri Dunant, 63000 Clermont-Ferrand Cedex. nicolas.rouher@infonie.fr

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Greffe de membrane amniotique et traitement des ulcères de cornée lors des kératoconjonctivites chroniques allergiques

Objectif : Déterminer si la greffe de membrane amniotique constitue un traitement adjuvant sûr et efficace dans la prise en charge chirurgicale des plaques vernales et des défects épithéliaux persistants compliquant les kératoconjonctivites allergiques chroniques (kératoconjonctivites vernale et atopique).

Matériel et méthodes : L’étude a été réalisée sur 4 yeux de 4 patients consécutifs présentant une ulcération résistant au traitement médical conventionnel poursuivi en moyenne 18 semaines. La greffe de membrane amniotique a été effectuée sous anesthésie générale selon la technique de recouvrement cornéen total.

Résultats : Il n’est survenu aucune complication peropératoire. Dans tous les cas, une réduction franche de la douleur a été constatée en quelques heures. La cicatrisation cornéenne est survenue constamment dans les 7 premiers jours postopératoires avec une remarquable stabilité durant les 12 semaines de suivi moyen. L’unique incident postopératoire constaté fut le détachement précoce du greffon, dont un cas probablement par frottement intempestif chez un enfant de 4 ans, sans aucune conséquence sur la réépithélialisation cornéenne.

Conclusion : La greffe de la membrane amniotique, utilisée selon la technique du recouvrement cornéen total, présente un intérêt comme traitement de complément des plaques vernales et des défects épithéliaux persistants, chez les malades atteints de kératoconjonctivites allergiques chroniques.

Abstract
Implantation of preserved human amniotic membrane for the treatment of shield ulcers and persistent corneal epithelial defects in chronic allergic keratoconjunctivitis

Purpose: To determine whether amniotic membrane implantation is a safe and effective alternative treatment for shield ulcers and persistent corneal epithelial defects associated with ulcers in chronic allergic keratoconjunctivitis (vernal or atopic keratoconjunctivitis).

Methods: Amniotic membrane implantation was performed in four consecutive patients with persistent corneal epithelial defects or vernal plaques unresponsive to conventional medical treatment lasting an average of 18 weeks. Surgery was done under general anesthesia using amniotic membrane as a therapeutic contact lens.

Results: A significant decrease in symptoms and complete reepithelialization of the corneal ulcers were observed in all cases within the first 7 days. These remained stable during a mean follow-up of 12 weeks, with no intraoperative or postoperative complications. Early detachment occurred in all cases with no negative consequences on ulcer healing.

Conclusion: Patients with severe chronic allergic keratoconjunctivitis derive benefits from amniotic membrane implantation used as a therapeutic contact lens in the treatment of persistent corneal epithelial defects and vernal plaques unresponsive to conventional medical treatment.


Mots clés : Membrane amniotique , cornée , plaque vernale , lentille thérapeutique , kératoconjonctivite vernale , kératoconjonctivite atopique

Keywords: Amniotic membrane , cornea , shield ulcer , therapeutic contact lens , vernal keratoconjunctivitis , atopic keratoconjunctivitis


INTRODUCTION

La prévalence des lésions cornéennes au cours des allergies oculaires chroniques est estimée à 47 % [1]. Cela concerne presque exclusivement la kératoconjonctivite vernale (KCV) et la kératoconjonctivite atopique (KCA). L’atteinte cornéenne la plus fréquente et qui ne reflète pas la sévérité de l’affection est la kératite épithéliale superficielle diffuse (de 53 à 67 % des cas) [2], [3]. Le kératocône et les ulcérations constituent les manifestations les plus graves [4], [5]. Les ulcères cornéens ont fréquemment un caractère persistant (37 % des cas lors des KCA) [2]. Les plaques vernales sont plus rares ; elles sont observées dans 4 % des KCA [2] et dans 3 à 11 % des KCV, plus fréquemment dans les formes palpébrales [4], [6].

Selon Cameron [5], les plaques vernales peuvent être classées en 3 grades cliniques de pronostics différents : le grade 1 correspond à un ulcère dont la base est transparente, le grade 2 à un ulcère dont la base est opalescente et le grade 3 à une plaque opaque dont le niveau est surélevé par rapport à celui de la surface épithéliale. Tous grades confondus, un délai de 62 mois est en moyenne nécessaire pour obtenir la cicatrisation des ulcères [6].

Toute perte d’intégrité de la surface cornéenne peut conduire à une altération irréversible de la fonction visuelle. Cette dernière peut résulter d’une infection bactérienne secondaire, le plus souvent à Staphylococcus aureus, dont le risque est d’autant plus élevé que le sujet est atopique [7]. Il peut s’agir également d’une infection herpétique, en notant que la relation classique herpès/atopie doit être remise en cause [8]. Le processus infectieux peut conduire à une perte de transparence voire à une perforation cornéenne. Les séquelles peuvent également être secondaires à un astigmatisme irrégulier secondaire à la cicatrisation cornéenne. Au cours des KCV, une réduction permanente de l’acuité visuelle est retrouvée dans 6 à 27 % des cas [6], avec un risque majoré d’amblyopie et de strabisme chez le jeune enfant [9]. Tous ces risques se surajoutent aux complications iatrogènes (cataracte et glaucome cortisoniques), qui représentent les complications les plus fréquentes chez les sujets atteints de kératoconjonctivites allergiques chroniques [10].

Le traitement des ulcères de cornée dépend de leur grade clinique [5]. Les ulcères de grade 1 et 2 répondent habituellement à l’association locale d’un stéroïde, d’un antibiotique et éventuellement d’un anti-allergique. Un pansement occlusif ou une lentille thérapeutique peut être utile au début de la prise en charge. Bien que ce traitement médical soit le plus souvent efficace, le recours à la chirurgie devient nécessaire lorsque l’ulcère ne cicatrise pas dans un délai de 15 jours ou bien en cas d’ulcère de grade 3. Elle consiste en un simple grattage de la base et des bords de l’ulcère ou en une kératectomie superficielle, auquel est associée dans le même temps une injection de stéroïde sous la conjonctive tarsale supérieure. La cicatrisation des ulcères de grade 2 et 3 est ainsi respectivement obtenue dans un délai moyen de 2 et 3 semaines.

En 2001, l’équipe indienne de Sridhar et al. [11] a montré chez 4 patients atteints de KCV, l’intérêt de l’adjonction d’une greffe de membrane amniotique humaine dans le traitement chirurgical des plaques vernales. Ils ont utilisé leurs greffons selon la technique du patch limité à la taille de l’ulcération.

Nous rapportons 4 cas d’ulcères de cornées réfractaires au traitement médical conventionnel chez des patients porteurs d’une allergie oculaire chronique illustrant l’intérêt de la greffe de membrane amniotique, lorsque celle-ci est utilisée comme une lentille thérapeutique, en complément du traitement chirurgical classique.

PATIENTS ET MÉTHODES

L’étude a porté sur l’analyse de 4 cas consécutifs d’ulcère de cornée résistant au traitement médical poursuivi au minimum 45 jours. Deux cas concernaient des patients souffrant de KCV, les deux autres étaient porteurs de KCA.

Les membranes amniotiques humaines cryopréservées ont été fournies par la banque de tissus humains de l’hôpital Saint-Louis. Les interventions chirurgicales ont été réalisées sous anesthésie générale. Après un simple grattage des bords et du fond de l’ulcère avec un scarificateur ou bien après une kératectomie superficielle, le greffon amniotique était taillé afin de recouvrir l’ensemble de la cornée comme une lentille thérapeutique. Le greffon (orienté face épithéliale vers la cornée) était suturé à l’épisclère limbique par un sujet et/ou des points simples de nylon 10/0 et/ou de fils résorbable 8/0. Une pommade antibiotique et corticoïde était appliquée, puis l’œil était recouvert par un pansement occlusif pour une durée de 24 heures.

Les patients étaient systématiquement revus à J1, durant la première semaine postopératoire, durant la seconde semaine, après un mois puis la surveillance était adaptée à l’évolution clinique.

Patient 1

Un jeune garçon de 5 ans, porteur d’une KCV de forme mixte, présentait une plaque vernale de grade 2. Il souffrait depuis l’âge de 2 ans d’un asthme allergique traité au long cours par un anti-histaminique per os. Lorsqu’il nous était adressé, l’ulcère de cornée résistait à un traitement médical depuis 15 jours. L’échec de la prise en charge médicale initiale (malgré l’ajout d’un corticoïde localement) conduisait à un traitement chirurgical un mois après (débridement de la plaque et greffe de membrane amniotique). La cicatrisation cornéenne était obtenue en 4 jours, bien que le greffon se détachait le même jour, probablement par frottement appuyé de l’enfant. La douleur initiale, intense, cédait dès le lendemain de l’intervention. Une kératite épithéliale superficielle diffuse minime persistait durant les 15 premiers jours. À 4 mois postopératoires, la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) était chiffrée à 10/10e faibles. Il persistait une opacité cornéenne légère dans l’aire paracentrale supérieure responsable d’un faible astigmatisme irrégulier (fig. 1). Un traitement par anti-dégranulant mastocytaire en collyre était poursuivi au long cours.

Patient 2

Il s’agissait d’un adolescent de 14 ans porteur d’une KCV de forme palpébrale évoluant depuis 4 ans et compliquée d’une plaque vernale de grade 3. Il présentait un asthme modéré et un eczéma du cuir chevelu. L’affection oculaire se compliquait dès l’âge de 11 ans d’une plaque vernale de grade 2 traitée médicalement durant 1 mois. L’acuité visuelle était alors conservée à 10/10e aux 2 yeux. Lors de la prise en charge, ce second ulcère en écusson résistait au traitement médical instauré 2 mois auparavant. Le traitement chirurgical consistait en une kératectomie superficielle associée à une greffe de membrane amniotique (fig. 2). La douleur cédait dès le premier jour postopératoire. Une réépithélialisation cornéenne complète et stable était obtenue en 7 jours. Cinq mois plus tard, la MAVC était limitée à 9/10e, limitation imputable à la persistance d’une opacité cornéenne légère (fig. 3).

Patient 3

Un jeune garçon de 10 ans présentait une plaque vernale de grade 3 (fig. 4) dans le cadre d’une KCA ayant débutée à l’âge de 8 ans. Il souffrait par ailleurs depuis l’âge de 3 mois d’une dermatite atopique sévère compliquée d’un syndrome de Kaposi-Juliusberg à l’âge de 2 ans. Il était également porteur d’un asthme allergique et d’un syndrome d’hyper-IgE dans un contexte d’allergies multiples. À la prise en charge, l’ulcère de cornée résistait au traitement médical poursuivi 6 semaines. L’œil adelphe était le siège d’une kératite épithéliale superficielle diffuse sévère. Le traitement chirurgical associait une extraction de la plaque (fig. 5), un débridement de l’ulcère et une greffe de membrane amniotique. Le blépharospasme et la douleur cédaient dès le lendemain de l’intervention. La cornée cicatrisait en 6 jours. À 1 mois postopératoire, la MAVC était limitée à 5/10e en raison de la persistance d’une opacité cornéenne centrale (fig. 6).

Patient 4

Il s’agissait d’une jeune comptable de 28 ans ayant développé une ulcération cornéenne chronique dans le cadre d’une KCA. Elle présentait également un asthme modéré depuis l’âge de 5 ans et souffrait par ailleurs d’une dermatite atopique avec lichénification des paupières qu’elle traitait par un dermocorticoïde de façon anarchique. Le test de Shirmer confirmait l’absence d’hyposécrétion lacrymale associée.

Les douleurs occasionnées par l’ulcère de cornée rendaient l’affection particulièrement invalidante. La surface cornéenne restait fragile malgré la réalisation d’une greffe de muqueuse buccale sur la conjonctive tarsale supérieure et la poursuite d’un traitement médical local associant un anti-dégranulant mastocytaire et parfois de la pommade vitamine A ou une lentille thérapeutique. Une dégénérescence calcaire apparaissait progressivement sans néovascularisation cornéenne associée (fig. 7). Elle résistait à plusieurs grattages épithéliaux et se compliquait d’ulcères à répétition. La MAVC restait malgré tout limitée à 6/10e.

Finalement, un an plus tard, la patiente accepta une reprise chirurgicale consistant en un grattage de l’ulcère avec greffe de membrane amniotique. La douleur cédait dans les heures suivant l’intervention. Une réépithélialisation cornéenne était obtenue en 7 jours avec une remarquable stabilité dans le temps. Une kératite épithéliale superficielle diffuse localisée à la partie inférieure de la cornée persistait pendant 1 mois. La MAVC à 1 mois postopératoire était chiffrée 6/10e, limitée par une opacité cornéenne modérée (fig. 8).

RÉSULTATS

Les données concernant les ulcères de cornée sont rassemblées dans le tableau I et les résultats du traitement chirurgical dans le tableau II.

Le suivi moyen a été de 12 semaines. Aucune complication peropératoire n’est survenue. Les signes fonctionnels ont rapidement disparu chez les 4 patients. Le délai moyen de cicatrisation était de 6 jours (extrêmes : 4-7 jours). Le délai le plus court a été relevé chez le patient 1, seul porteur d’une plaque de grade 2. La poursuite de la corticothérapie locale durant 2 mois a permis de réduire partiellement la néovascularisation cornéenne dans un cas (patient 3). Dans tous les cas, il était noté une altération précoce de l’aspect de la membrane amniotique. Le détachement précoce du greffon survenu dès le quatrième jour chez le plus jeune enfant fut le seul incident post-opératoire constaté. Tous les patients ont récupéré une fonction visuelle utile. Les 2 patients souffrant de KCA ont présenté une atteinte plus sévère de la MAVC qui était liée à la présence d’opacités cornéennes centrales. Au contraire, les 2 patients porteurs de KCV ont retrouvé une MAVC quasi parfaite grâce à une cicatrisation cornéenne ne laissant qu’une opacité légère.

DISCUSSION

Dans le cadre des kératoconjonctivites allergiques chroniques, la cascade d’événements aboutissant à la constitution d’une ulcération cornéenne voire d’une plaque vernale s’établit comme suit : l’altération de cellules épithéliales cornéennes aboutit à une kératite épithéliale superficielle diffuse qui évolue en micro érosions dont la coalescence aboutit à une macro érosion puis à une ulcération épithéliale. Les débris cellulaires provenant des bords de l’ulcère remplissent le fond avec des éléments inflammatoires. Leur vieillissement aboutit à la formation d’une plaque d’aspect typiquement grisâtre, de forme ovalaire à grand axe horizontal et dont le niveau plus élevé que le niveau de la surface épithéliale adjacente empêche la réépithélialisation normale. Elle siège habituellement à la partie supérieure de la cornée.

La souffrance initiale des cellules épithéliales cornéennes résulte de la conjonction d’un facteur cytotoxique directement lié à la réaction inflammatoire locale et d’un facteur mécanique lié au frottement des paupières [12]. L’acteur majeur de la cytotoxicité épithéliale semble être le polynucléaire éosinophile qui infiltre massivement la conjonctive. Il est activé par de nombreux médiateurs libérés lors de la phase de dégranulation mastocytaire (hypersensibilité de type I) et lors de la phase tardive d’activation de la lignée Th2 [13], [14]. Les éosinophiles activés libèrent localement des médiateurs préformés, en particulier l’eosinophil major basic protein (EMBP), l’eosinophil cationic protein (ECP) et l’eosinophil peroxidase (EPO) qui sont toxiques in vitro sur l’épithélium cornéen [15], [16], [17]. Par ailleurs, l’EMBP inhibe la migration épithéliale [18]. In vivo, des prélèvements ont déjà mis en évidence la présence d’EMBP dans les dépôts siégeant au fond des ulcères. Cette protéine pourrait inhiber la réépithélialisation et favoriser le processus inflammatoire aboutissant à un véritable cercle vicieux [19]. Les neutrophiles, agents inflammatoires non spécifiques, pourraient également être impliqués dans le processus d’ulcération [14]. En revanche, les kératites sévères étant rarement observées dans les conjonctivites gigantopapillaires, il semble que le rôle d’abrasion mécanique des papilles géantes et des dépôts muqueux lors du clignement soit tout à fait limité [20].

Le traitement médical des ulcères de cornées en l’absence de plaque fait appel à une corticothérapie locale la plus précoce possible afin de stopper la flambée inflammatoire de la maladie. Elle est administrée sur une courte période (7 à 14 jours) à posologie élevée au départ avec une décroissance rapide des doses prescrites. L’ajout d’un anti-histaminique local, de préférence avec un conditionnement sans conservateur, et éventuellement d’une forme per os peut être indiqué, en particulier en cas de KCA. De notre point de vue, l’usage de la ciclosporine en collyre n’est pas à recommander en présence d’une plaque vernale. Les cas rapportés de patients présentant une plaque vernale et traités par ciclosporine en collyre sont rares et peu précis quant au délai de cicatrisation cornéenne [21], [22]. La possibilité de réactions locales et surtout l’innocuité non encore démontrée à long terme de la molécule nous font préférer les corticoïdes [23].

La membrane amniotique humaine, tissu dont l’emploi a été réactualisé par Kim et Tseng en 1995 [24], possède des propriétés anti-inflammatoires, anti-angiogéniques, anti-bactériennes et de prévention de la fibrose, dont les mécanismes sont de mieux en mieux compris. Son action principale, procicatrisante, repose sur son aptitude à faciliter la migration des cellules épithéliales, à renforcer l’adhésion des cellules épithéliales basales et à favoriser la maturation des cellules souches limbiques en cellules cornéennes plus différenciées [25].

Diverses techniques de greffe ont été décrites, variant selon la taille et le nombre de greffons [26] :

  • la mono- ou multicouches selon la profondeur de l’ulcération ;
  • la véritable greffe de membrane basale progressivement recouverte par l’épithélium régénérant puisqu’elle est limitée à la taille du defect ;
  • le recouvrement temporairement de toute la cornée à la manière d’une lentille thérapeutique, le greffon n’étant alors pas colonisé par l’épithélium régénérant.

Sridhar et al. [11] ont utilisé des greffons taillés aux dimensions exactes des ulcères. Nous avons préféré la technique du recouvrement cornéen total pour plusieurs raisons. Dans ce contexte hautement inflammatoire, le recouvrement cornéen total permet d’isoler physiquement le secteur épithélial cornéen en souffrance de son agent agresseur, les papilles riches en éosinophiles, favorisant à l’instar d’une lentille thérapeutique la stabilisation de l’épithélium régénérant, la réduction des symptômes et prévenant la cornée de la dessiccation [27]. En revanche, la technique de greffe vraie induit une perte de transparence cornéenne inhérente au greffon [28] et favorise la survenue d’un astigmatisme lié aux sutures en pleine cornée centrale ne pouvant que majorer les troubles visuels. La présence d’un astigmatisme irrégulier peut relever toutefois d’une photokératectomie thérapeutique au laser Excimer [29]. Autre inconvénient, l’enfouissement des nœuds est rendu malaisé par la présence du greffon avec le risque permanent de déchirer la membrane.

Déjà, dans les années cinquante, Beigelman [30] soulignait que la chirurgie des papilles géantes pouvait avoir un effet favorable sur les ulcérations cornéennes. La résection chirurgicale des papilles géantes associée à une greffe de muqueuse buccale ou une autogreffe conjonctivale garde des indications dans les cas mal contrôlés comme la patiente 4 [31].

La kératoplastie transfixiante peut être une des solutions thérapeutiques en cas de pré perforation ou d’une taie cornéenne gênante. Son pronostic est plutôt bon en cas de KCV [32], plus péjoratif en cas de KCA en raison de la présence fréquente d’une néovascularisation cornéenne et/ou d’une kératoconjonctivite sèche et des risques d’infection et de rejet élevés [33], [34].

Bien qu’il s’agisse d’une allogreffe, aucun rejet aigu n’a, jusqu’à présent, été constaté, probablement en raison de l’absence d’expression de la plupart des antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité [35], [36]. Néanmoins, 3 cas d’hypopion ont été rapportés dans les suites de greffes de membrane amniotique humaine [37], [38], dont un dans le cadre d’une KCA sévère. Cette possible réaction immunitaire locale pourrait être en rapport avec la persistance de cellules viables sur la membrane malgré le processus de cryocongélation utilisé pour sa conservation [36].

Le détachement relativement précoce des greffons, quels que soient le type de fils utilisé (résorbable ou pas) et les modalités de suture (points simple, surjets), a constitué le seul incident postopératoire, comme l’avaient également constaté Sridhar et al. [11]. À ce jour, la durée de contact minimale requise pour que la membrane exerce ses effets thérapeutiques n’est pas connue. Si pour trois des patients, cette période était d’environ une semaine, il est important de préciser que pour le patient 1, ce temps a été réduit à seulement 24 heures, limitant probablement l’effet thérapeutique de la membrane. Malgré tout, cette constatation ne semble pas avoir altéré les résultats en terme de cicatrisation comme en atteste le délai moyen dans cette série, et de 10 jours dans celle de l’équipe indienne qu’il faut comparer aux 15 à 21 jours obtenus avec le traitement chirurgical conventionnel [5].

CONCLUSION

En conclusion, l’ajout d’une greffe de membrane amniotique humaine cryopréservée chez les patients porteurs de kératoconjonctivites allergiques chroniques permet d’obtenir une cicatrisation cornéenne rapidement. Cet effet est lié non seulement aux propriétés procicatrisantes de la membrane mais vraisemblablement aussi à ses propriétés anti-inflammatoires, intéressantes dans ce contexte d’inflammation de la surface oculaire. Il n’est pas possible, dans cette étude, de déterminer si l’emploi de techniques de greffes différentes, ce qui différencie l’étude de Sridhar et al. [11] de la nôtre, est à l’origine d’une différenciation dans le délai de cicatrisation des ulcères. Cependant, la technique que nous avons utilisée, de recouvrement cornéen total présente l’avantage d’être de réalisation simple, d’agir comme une lentille thérapeutique et de ne pas induire de trouble visuel propre. Le détachement précoce des greffons, l’unique incident postopératoire relevé, semble sans conséquence néfaste sur le résultat. Dans cette série, tous les patients ont récupéré une fonction visuelle utile. La greffe de membrane amniotique, utilisée selon la technique du recouvrement cornéen total, présente un intérêt comme traitement de complément des plaques vernales et des defects épithéliaux persistants, chez les malades atteints de kéraconjonctivites allergiques chroniques.

Remerciements

Remerciements : Les auteurs remercient tout particulièrement Agnès Lanoue et Philippe Camarena pour leur soutien dans l’élaboration de ce travail.

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