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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 27, N° 10  - décembre 2004
pp. 1164-1169
Doi : JFO-12-2004-27-10-0181-5512-101019-ART15
Physiopathologie des brûlures oculaires
 

G. Renard
[1] Service d’Ophtalmologie, Hôtel-Dieu, 1 place du parvis Notre Dame, 75004 Paris.

Tirés à part : G. Renard, à l’adresse ci-dessus.

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Physiopathologie des brûlures oculaires

Les brûlures oculaires représentent une part importante des traumatismes oculaires. Elles ont des effets différents sur les tissus de l’œil selon qu’il s’agit de brûlures par bases ou par acides, de brûlures thermiques ou de brûlures par rayonnement. La physiopathologie distingue les phases successives de réaction des tissus : phase initiale de destruction, phase secondaire de détersion et d’inflammation, phase finale de cicatrisation. Le pronostic final est fonction de l’importance des lésions de la phase initiale qui peut toucher toutes les structures du globe oculaire mais aussi les annexes de l’œil. Les brûlures basiques sont de plus mauvais pronostic du fait de la diffusion rapide du caustique à l’intérieur des tissus. Les brûlures acides ont une action limitée à la surface en raison de leur moins grande pénétration. Les brûlures thermiques restent localisées au point d’application. C’est au stade initial que les possibilités thérapeutiques sont les plus importantes. La phase secondaire de détersion met en jeu la cascade biochimique de l’inflammation et la production de protéases. Cette phase peut être contrôlée par la thérapeutique avec le risque d’inhiber trop fortement le passage à la phase finale de cicatrisation. Cette phase est caractérisée par l’apparition d’une néovascularisation en réaction à l’ischémie initiale, d’une réparation cellulaire dans laquelle les cellules souches semblent jouer un rôle important, d’une réparation de l’innervation par le biais du NerveGrowthFactor (NGF) et d’une réparation de la matrice extracellulaire dans laquelle les métallo-protéinases matricielles (MMP) ont une fonction essentielle. À ce stade, la thérapeutique ne peut plus intervenir que par la chirurgie des séquelles fonctionnelles ou esthétiques.

Abstract
Physiopathology of eye burns

Eye burns are frequent among eye traumas. They induce different effects on the ocular structures, depending on the type of burn: chemical, with an important difference between acids and bases, thermal, or ionizing rays. The physiopathology of eye burns reflects the different stages of progression, with a first stage of destruction, a second stage of cleaning and inflammation, and a last stage of reconstruction and scarring. The final prognosis depends on the initial lesions, not only involving the eye ball, but also the conjunctiva and eyelids. Chemical burns by basic fluids have the worst prognosis because they are able to penetrate the tissues quickly. Burns by acids have a better prognosis and thermal burns are located only at the injured area. Treatment is most effective at the initial stage of destruction and can dramatically change the prognosis. The secondary phase of cleaning includes the entire biochemical cascade of inflammation and the production of proteases. At this stage, treatment can be effective but must be closely monitored because it can inhibit progression to the last stage of scarring. At the scarring stage, neovascularization begins, induced by initial ischemia, the reconstruction of epithelium with a probable role of stem cells, the reconstruction of nerve fibers depending on the nerve growth factor (NGF), and the reconstruction of extracellular matrix in which matrix metalloproteinases (MMPs) are essential. At this stage, therapy can only be surgery of functional after effects and esthetic anomalies.


Mots clés : Œil , brûlures , physiopathologie , cicatrisation

Keywords: Eye , burns , physiopathology , scarring


Les brûlures oculaires représentent de 7 à 18 % des traumatismes oculaires, mais la plupart ne nécessitent que des soins simples et n’ont pas de conséquences à long terme. Les brûlures graves posent des problèmes plus complexes et leur prise en charge repose sur une bonne connaissance de la physiopathologie qui diffère, à la phase initiale, selon l’agent responsable de la brûlure [1], [2]. En revanche, les processus de réparation sont identiques pour tous les types de brûlures avec une phase de détersion suivie d’une phase de cicatrisation [3].

PHASE INITIALE

On doit distinguer :

  • les brûlures par bases, les plus fréquentes et les plus graves ;
  • les brûlures par acides ;
  • les brûlures thermiques ;
  • les autres types de brûlures que l’on peut rattacher à l’une des trois catégories précédentes car la physiopathologie diffère peu [4].

Les brûlures par bases

Les produits le plus souvent en cause sont l’ammoniaque, la soude et la potasse. La sévérité de l’atteinte initiale va être fonction de la molécule, de la concentration, qui détermine le pH, et de la durée d’exposition. Les composés basiques pénètrent très vite dans les tissus. Le radical hydroxyle saponifie les acides gras de la paroi cellulaire et entraîne une disparition des membranes avec une mort cellulaire instantanée. Parallèlement, le cation intervient dans la vitesse de pénétration. L’ammoniaque a la plus grande vitesse de pénétration, suivi par la soude, la potasse et l’hydroxyde de calcium. La vitesse de pénétration se combine avec la concentration dont l’augmentation favorise l’action chimique sur les tissus. Au dessus d’un pH à 11,5, les dégâts sont rapides et irréversibles pour l’ensemble des structures oculaires. La durée de contact est le dernier facteur mis en cause. Mais il joue moins pour les brûlures basiques que pour les acides. La pénétration intraoculaire est si rapide que l’exposition ultérieure par prolongation du temps de contact ne peut aggraver la situation, toutes les structures cellulaires étant déjà détruites. Le pH dans la chambre antérieure est modifié dans les secondes qui suivent l’application d’ammoniaque [5] et la réalisation d’une ponction de chambre antérieure à distance modifie peu l’importance des dégâts. Selon le composé chimique, le pH et la durée d’exposition les lésions seront de gravité croissante de l’avant vers l’arrière :

  • destruction de l’épithélium cornéen ;
  • destruction de l’épithélium conjonctival et de ses vaisseaux ;
  • destruction des terminaisons nerveuses dans la cornée ;
  • destruction des kératocytes ;
  • destruction des cellules endothéliales ;
  • destruction de l’iris, des structures de l’angle irido-cornéen et du corps ciliaire [6], [7], [8] ;
  • destruction des cellules épithéliales du cristallin [9] ;
  • destruction des cellules de la sclére, de la choroïde et de la rétine avec destruction des vaisseaux et des structures nerveuses.

Ainsi les lésions peuvent conduire à une altération grave du segment antérieur de l’œil jusqu’à une destruction totale du globe oculaire. Il existe toujours une participation vasculaire et nerveuse qui conditionne le pronostic final même dans les brûlures qui semblent superficielles.

Les brûlures par acides

Les produits le plus souvent en cause sont, par ordre croissant de gravité, l’acide sulfurique, l’acide chlorhydrique et l’acide fluorique. Ils pénètrent moins rapidement et moins profondément que les bases. L’ion hydrogène intervient par modification du pH qui altère le fonctionnement cellulaire mais qui est partiellement neutralisé par les molécules capables d’un pouvoir tampon qui se trouvent naturellement dans les tissus. L’anion produit une précipitation des protéines avec une destruction des cellules superficielles et de la matrice extracellulaire. Cette précipitation des protéines offre une relative protection contre la pénétration du toxique dans les structures profondes de l’œil. En revanche, elle n’exclut pas une altération des vaisseaux conjonctivaux et limbique et une altération des terminaisons nerveuses de la cornée qui vont, comme pour les bases, conditionner le pronostic final. Certains acides, comme l’acide fluorhydrique, pénètrent dans l’œil presque aussi vite que les bases. Ainsi la sévérité est très variable et l’absence de lésion profonde de l’œil n’améliore pas le pronostic car les problèmes de cicatrisation superficielle sont du même type. Il n’y a statistiquement pas de différence notable dans le pronostic des brûlures graves par acide ou par base [10].

Les brûlures thermiques

L’application de chaleur ou de froid sur les structures oculaires se traduit sur le plan des tissus par une coagulation des protéines entraînant la mort de la cellule et une modification irréversible de la matrice extracellulaire. Ces modifications sont fonction de la quantité de variation thermique appliquée, elle-même fonction de la température de la source et de la durée d’exposition. Les phénomènes cellulaires dans l’œil liés à cette brûlure sont bien connus du fait des nombreuses études sur les conséquences des lasers au niveau de la rétine et de la cornée. La pénétration de l’onde thermique est lente et est partiellement inhibée par les capacités d’évacuation thermique de la circulation sanguine et de l’humeur aqueuse. Si la victime est consciente il est rare qu’elle ne puisse se soustraire rapidement à la source thermique, limitant ainsi les destructions tissulaires. Par rapport aux brûlures chimiques, les brûlures thermiques se caractérisent par 3 phénomènes bien particuliers :

  • il n’y a pas de diffusion des lésions au delà de la zone d’application ;
  • les lésions sont progressivement décroissantes depuis le point d’application vers la profondeur ;
  • les lésions sont définies dès la fin de l’application d’une source thermique et ne s’aggraveront plus.

En revanche les autres phénomènes, et en particulier l’atteinte vasculaire et nerveuse, sont identiques à ceux des brûlures chimiques.

Les autres types de brûlures

Ce sont les brûlures par radiation. Dans le spectre électromagnétique les infrarouges ont une action qui s’apparente aux brûlures thermiques. La lumière visible est très largement transmise et ne libère que peu d’énergie toxique pour les tissus et les ultraviolets ont une action de destruction cellulaire superficielle, leur pénétration étant très faible. Les dégâts provoqués par ce type de radiation sont le plus souvent bénins à la phase aiguë (kératite superficielle de l’exposition prolongée aux infrarouges et aux ultraviolets). Le potentiel pathogène de cette partie du spectre électromagnétique est plus important sur le long terme, l’effet sur le génome et sur la machinerie protéique des cellules étant cumulatif sur de longues périodes.

Les radiations de type alpha et bêta vont donner des lésions voisines de celles des brûlures thermiques. La seule différence est une pénétration plus grande des lésions qui restent cependant limitées au voisinage immédiat du lieu d’application. Il en est de même des lasers, qu’ils émettent dans l’infrarouge ou dans l’ultraviolet.

Les radiations de type X et gamma vont entraîner des destructions majeures et définitives du fonctionnement cellulaire et, pour les doses plus faibles, des altérations du génome qui n’auront de conséquences qu’à plus long terme.

Les annexes

Il n’est pas possible d’envisager les brûlures oculaires sans replacer cette pathologie dans son contexte. Une brûlure par acide de la cornée, sans atteinte du limbe ni des voies lacrymales, aura toute chance de guérir avec peu de séquelles. Une brûlure grave de la face avec atteinte de la conjonctive, des paupières et des voies lacrymales sera d’un mauvais pronostic même si la cornée n’est pas initialement très atteinte. La description physiopathologique qui va suivre n’est valable que pour une brûlure « moyenne » du segment antérieur de l’œil sans atteinte majeure des annexes.

PHASE DE DÉTERSION

Après une phase de sidération de quelques minutes à quelques heures, l’organisme va mettre en place les processus habituels de lutte contre l’agression. Les cellules mortes vont libérer des radicaux libres et des intermédiaires comme l’histamine, les prostaglandines [8] et les leucotriènes [4], [11]. Ces intermédiaires vont provoquer un afflux de cellules inflammatoires, en particulier de polynucléaires. Lors des brûlures par base, l’hydrolyse des protéines cellulaires va libérer des acétyl-proline-glycine-proline (Ac-PGP) et méthyl-proline-glycine-proline (MePGP) qui sont de puissants médiateurs de prolifération des neutrophiles. Ces cellules vont sécréter toute une série de protéines de détersion et en particulier des métallo-protéinases matricielles (MMP). Ces protéines sécrétées sous forme latente sont activées par des protéases. Elles sont caractérisées par la présence d’un ion métallique, zinc le plus souvent, au sein de leur structure chimique. Elles sont de différentes classes :

  • MMP 1 à 4 ou collagénases ;
  • MMP 2 et 9 ou gélatinases ;
  • MMP 3, 10 et 11 ou stromélysines ;
  • MMP 14 à 17 ou protéinases « membrane-type » ;
  • MMP 7 ou matrilysine.

Présentes normalement dans les tissus, elles participent aux grandes fonctions de la vie (embryogenèse, croissance osseuse, migration cellulaire, cicatrisation). Dans des situations pathologiques elles sont chargées de la détersion des tissus nécrotiques, préparant ainsi le terrain pour une réparation cellulaire.

Cette phase de réaction inflammatoire et de détersion est indispensable à la mise en place d’une phase de cicatrisation. Elle n’est cependant pas toujours souhaitée en pathologie humaine car elle entraîne une disparition des structures oculaires avec perforation du globe, nécrose des tissus intraoculaires et perte de la fonction visuelle. Il existe des moyens thérapeutiques de s’opposer à cette phase de détersion (corticoïdes, AINS, inhibiteurs des MMP). Cependant une certaine balance doit être trouvée entre l’absence totale de détersion, jointe à l’absence de cicatrisation, et une phase de détersion extensive aboutissant à une cicatrisation de bonne qualité. L’application des inhibiteurs des MMP [12] peut sembler intéressante dans la prévention des ulcères cornéens après brûlure basique. En fait, les MMP n’ont pas qu’un rôle de détersion mais également un rôle anti-angiogénique. La matrilysine (MMP 7) est capable de détruire la membrane basale des vaisseaux et de s’opposer à la prolifération vasculaire. Les MMP sont capables de cliver le plasminogène et de donner naissance à l’angiostatine qui est un puissant inhibiteur de l’angiogénèse.

Ainsi cette phase de détersion, indispensable à la mise en place d’une phase de cicatrisation, est le moment clé du traitement des brûlures oculaires. Si cette phase n’est pas correctement contrôlée, des complications en particulier infectieuses pourront se développer sur ces tissus nécrotiques. Si cette phase est trop importante elle va conduire à la destruction de structures oculaires indispensables à la survie de la fonction visuelle. Le contrôle thérapeutique de cette phase doit être très finement adapté en fonction de l’évolution clinique pour éviter tout excès dans un sens ou dans l’autre.

PHASE DE CICATRISATION

Elle va dépendre des tissus sains au pourtour de la zone brûlée. Elle sera très largement fonction de l’atteinte des annexes de l’œil et des cellules capables d’assurer une régénération de tissus normaux. On peut classer les phénomènes de cicatrisation en 4 grandes catégories :

  • réaction à l’ischémie et néovascularisation ;
  • réparation cellulaire et rôle des cellules souches ;
  • réparation de l’innervation et rôle du NGF ;
  • réparation de la matrice extracellulaire et rôle des MMP.

Ischémie et néovascularisation

L’ischémie conjonctivale et du segment antérieur de l’œil a toujours été remarquée comme un élément majeur du pronostic dans les brûlures oculaires. L’ischémie est liée à la destruction des vaisseaux. Elle est exprimée par les cellules encore vivantes mais situées dans une région ayant perdu sa vascularisation normale. Ces cellules vont sécréter des facteurs de croissance destinés à réparer le réseau vasculaire. Ces facteurs sont le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), le TGF (Transforming Growth Factor) et le bêta FGF (Fibroblast GrowthFactor). Le VEGF est présent dans l’épithélium normal et il est fortement exprimé dans l’épithélium et les vaisseaux de la conjonctive en cas d’inflammation [13]. Il augmente également dans l’humeur aqueuse après ischémie du segment antérieur [14]. Le TGF est présent dans les cornées vascularisées et il augmente après lésion cornéenne [15]. Il semble jouer un rôle adjuvant dans la cascade biochimique qui amène les cellules à produire du VEGF. Il pourrait également intervenir en préparant les cellules à une croissance néovasculaire. Le b-FGF est un médiateur de l’activité angiogénique induite par les fibroblastes [16]. Son rôle n’est pas univoque puisqu’il semble capable de favoriser l’angiogénèse en présence de cellules épithéliales conjonctivales mais d’inhiber l’angiogénèse en présence de cellules épithéliales limbiques et cornéennes [17].

Ces facteurs de prolifération vasculaire vont conduire à une néovascularisation dans les tissus brûlés. Si cette néovascularisation est souhaitée pour la conjonctive et les annexes, elle n’est pas désirée pour la cornée et le segment antérieur de l’œil. Elle est cependant indispensable et son inhibition risque de conduire à une extension des zones de nécrose.

Les moyens d’action thérapeutique sur ces facteurs de prolifération sont assez limités. On sait cependant que le VEGF est sélectivement inhibé par la cyclosporine A [18] et que des espoirs apparaissent en thérapie génique [19]. Ces résultats expérimentaux demandent confirmation en thérapie humaine. L’inhibition totale de la néovascularisation n’est pas possible sans risquer des complications plus graves.

Réparation cellulaire et rôle des cellules souches

Les cellules détruites par la brûlure vont se reconstituer à partir des cellules qui ont survécu. Deux modes de réparation sont possibles :

  • par dédifférenciation cellulaire ;
  • à partir de cellules souches.

La transformation des cellules survivantes en cellules moins différenciées (fibroblastes) est un mode normal de réparation et est le seul mode pour les lignées cellulaires comme l’endothélium cornéen qui n’a pas de potentiel mitotique. Ce mode de réparation intervient aussi bien au niveau des annexes qu’au niveau du globe oculaire. Il est partiellement sous la dépendance de l’EpidermalGrowthFactor (EGF) [20], [21]. Il va conduire à la formation d’un tissu fibroblastique, solide et vascularisé, qui va assurer la protection des structures sous jacentes. Ce tissu sera responsable des rétractions conjonctivales, des synéchies avec les paupières et du recouvrement de la cornée par une structure non transparente. À l’intérieur du globe oculaire ce type de cellules va remplacer l’endothélium cornéen et créer un œdème cornéen. Au niveau de l’angle irido-cornéen il va obstruer les voies d’excrétion de l’humeur aqueuse et entraîner l’apparition d’une hypertonie oculaire [22]. Les synéchies iriennes sont de même origine. Si la brûlure a atteint le segment postérieur, la prolifération fibroblastique dans le vitré et à la surface de la rétine va être responsable d’un décollement de rétine par rétraction. Souhaitable pour la survie du globe oculaire, la réparation par des cellules indifférenciées n’est pas favorable à la survie de la fonction visuelle.

Les cellules souches ont été identifiées dans différents tissus : moelle osseuse, épithélium intestinal. Ce sont des cellules à durée de vie prolongée avec un cycle cellulaire long et une phase S courte. Chaque division est asymétrique, une cellule reconstituant le pool de cellules souches tandis que l’autre se différencie. Pour la cornée les cellules souches limbiques formeraient par mitose des cellules amplificatrices transitoires qui auraient la capacité de se transformer en cellules post-mitotiques différenciées donnant naissance aux cellules de l’épithélium cornéen. Au niveau de l’œil la présence de cellules souches n’est pas définitivement affirmée mais leur présence est suspectée en différents endroits :

  • cellules souches limbiques ;
  • cellules souches du fornix ;
  • cellules souches de la jonction cutanéo-muqueuse de la paupière.

Si les cellules souches, qu’elles soient limbiques ou du fornix, sont détruites, il n’y a plus de possibilité de reconstitution d’un épithélium conjonctival normal et encore moins d’un épithélium cornéen. La solution thérapeutique ne peut venir que d’une greffe de cellules souches provenant soit de l’œil controlatéral, soit d’un donneur.

Réparation de l’innervation

La brûlure oculaire va provoquer une destruction des terminaisons nerveuses dans la cornée et le segment antérieur de l’œil. L’anesthésie cornéenne est un facteur de développement des pathologies de surface qui va s’ajouter, dans les brûlures, aux phénomènes de cicatrisation. La conjonctive est également très sensible à la qualité de son innervation, les cellules caliciformes ayant des nerfs et leurs récepteurs [23].

Dans la cicatrisation de la cornée et de la conjonctive, le NGF (Nerve Growth Factor) a un rôle important d’autant qu’il aurait une action anti-inflammatoire [24], [25].

Les possibilités thérapeutiques d’action sur la régénération des nerfs de la conjonctive, de la cornée et du segment antérieur de l’œil sont limitées. Un espoir apparaît cependant avec les tentatives de traitement par le NGF [26].

Réparation de la matrice extracellulaire

Les cellules indifférenciées de type fibroblastique qui vont assurer la cicatrisation de la conjonctive, de la cornée et du segment antérieur de l’œil sécrètent essentiellement un collagène de type III qui n’a pas les caractéristiques du collagène normal de la cornée (collagène I et VI) ni du collagène des membranes basales (collagène IV). De plus elles sécrètent des protéines rétractiles comme l’élastine qui vont perturber gravement la reconstitution d’un tissu normal. C’est le rôle des MMP d’assurer la résorption progressive de cette matrice extracellulaire cicatricielle. La MMP 9 dégrade l’élastine, les MMP 2 et 9 dégradent différents collagènes. Dès les premières phases de la cicatrisation la matrilysine (MMP 7) est capable d’intervenir en sélectionnant les protéines de la matrice qu’il faut éliminer. Il faut pour cela que des cellules normales aient été reconstituées ce qui suppose que la brûlure n’ait pas été trop importante. De même, les MMP interviennent dans le segment antérieur de l’œil [27].

À long terme la réparation de la matrice extracellulaire se fait vers une récupération des structures et des fonctions normales des tissus et en particulier de la transparence de la cornée. Cette phase lente de la cicatrisation s’étale sur quelques années. Il faut tenir compte de cette possibilité d’amélioration spontanée avec le temps dans les décisions thérapeutiques et éviter de proposer, dans les atteintes modérées de la cornée, une action chirurgicale à risque dont le résultat serait moins bon que l’évolution spontanée.

CONCLUSION

L’étude de la physiopathologie des brûlures oculaires montre la complexité des processus mis en jeu et la grande variabilité des situations cliniques en fonction de l’agent en cause. Pour le clinicien, l’attitude clinique à avoir face à une brûlure oculaire est fonction d’une bonne analyse initiale des lésions et d’une réflexion sur les conséquences prévisibles en fonction de la cause, chimique, thermique. L’examen initial doit être complété par un suivi attentif, quotidien, sans oublier l’analyse de la sensibilité de la conjonctive et de la cornée. Les décisions thérapeutiques sont modulées sans cesse entre le désir de préserver la fonction visuelle et le risque de voir s’installer des complications plus graves liées à une inhibition trop efficace des processus naturels de cicatrisation. Un résultat final satisfaisant n’est souvent possible qu’au prix d’une très longue surveillance et il faut expliquer au patient que l’évolution spontanée est plus lente mais parfois plus efficace et moins risquée que les solutions chirurgicales « miraculeuses » que l’on peut lui proposer.

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