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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 27, N° 10  - décembre 2004
pp. 1179-1190
Doi : JFO-12-2004-27-10-0181-5512-101019-ART18
Les greffes de membrane amniotique et de cellules souches limbiques dans la prise en charge des brûlures cornéennes
 

M. Muraine
[1] Service d’Ophtalmologie, CHU de Rouen, Hôpital Charles Nicolle, boulevard Gambetta, 76031 Rouen cedex.

Tirés à part : M. Muraine,

[21] à l’adresse ci-dessous.

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Les greffes de membrane amniotique et de cellules souches limbiques dans la prise en charge des brûlures cornéennes

L’évolution des brûlures oculaires graves est caractérisée par une destruction progressive de la surface oculaire aboutissant en 4 à 6 semaines au tableau classique de déficit en cellules souches limbiques avec pannus cornéens conjonctivo-vasculaire. La mise en place précoce (au cours de la première semaine) d’une membrane amniotique a permis ces dernières années de révolutionner le pronostic de ces brûlures en inhibant la phase inflammatoire et la cascade de collagénases responsables de la destruction du limbe. Au stade de déficit limbique constitué, la reconstruction de la surface oculaire nécessite la réalisation d’une technique de greffe de cellules souches limbiques (autogreffe, allogreffe ou expansion cellulaire de cellules souches). À un stade tardif, la greffe de membrane amniotique peut néanmoins s’avérer utile en améliorant l’environnement stromal des cellules souches greffées ou lors de la chirurgie des symblépharons associés.

Abstract
Amniotic-membrane and limbic stem-cell transplantation in the management of ocular burns

Severe ocular burns are potentially blinding injuries. During the first month, ocular surface destruction is caused by a vicious circle of complications that may result in the pathological state of total limbal stem-cell deficiency. Amniotic membrane transplantation can be considered an early, if not immediate, surgical procedure to promote epithelialization and calm inflammation so that scarring-induced sequelae can be prevented in the chronic stage. However, when partial or total limbal stem-cell deficiency involves one or both eyes, corneal surface reconstruction relies on transplantation of autologous limbal stem cells, an allogenic source of limbal stem cells or corneal epithelial stem-cell transplantation. In this late stage, amniotic-membrane transplantation may improve prognosis of keratolimbal allograft and is useful in the treatment of symblepharons.


Mots clés : Brûlures oculaires , membrane amniotique , cellules souches , greffes limbiques

Keywords: Ocular burns , amniotic membrane , stem cells , limbal graft


INTRODUCTION

Les brûlures chimiques de la cornée nécessitant une prise en charge chirurgicale (certains grades 2, grades 3 et 4 de la classification de Ropper-Hall) sont rares. Elles sont caractérisées par une destruction de la surface oculaire dont l’origine est certes, l’agression chimique, mais surtout la mise en route d’un processus biologique destructeur tant au niveau de la cornée que de la conjonctive. La production de collagénases, l’ischémie conjonctivale, l’inflammation et l’afflux de polynucléaires neutrophiles, eux-mêmes générateurs d’enzymes protéolytiques, sont les éléments d’un cercle vicieux qui va aboutir en quelques semaines à la destruction définitive des cellules souches de l’épithélium cornéen et empêcher toute cicatrisation normale de la surface oculaire.

Une bonne prise en charge de cette pathologie nécessite de bien comprendre ses mécanismes et son évolution clinique habituelle. L’approche la plus pragmatique est de séparer schématiquement l’évolution de l’atteinte oculaire lors des brûlures chimiques en deux phases :

  • une phase précoce qui dure 4 à 6 semaines au cours de laquelle le limbe cornéo-conjonctival n’est pas encore détruit, mais est soumis à de multiples agressions venant principalement de la région conjonctivale périlimbique.
  • une 2e phase au-delà des six semaines qualifiée de séquellaire. À ce stade, l’inflammation a souvent diminué, l’ampleur de la destruction des cellules souches limbiques conditionne la gravité de l’altération de la surface cornéenne. Les patients présentent une instabilité épithéliale de la cornée puis une néovascularisation et une perte de transparence de la cornée. Une greffe de cornée ne peut pas restaurer la transparence perdue car elle est immédiatement colonisée par l’épithélium pathologique et la récidive du pannus vasculaire.

À la phase précoce, l’objectif principal est d’éviter la destruction du limbe cornéo-conjonctival en améliorant l’environnement péri-limbique. Le traitement médical institué dès le premier jour est capital et vise à diminuer l’inflammation par l’utilisation de corticoïdes locaux, à diminuer l’effet des collagénases (tétracyclines, inhibiteurs de collagénases) et à favoriser la cicatrisation stromale (acide ascorbique) et épithéliale. Mais le tableau clinique peut s’aggraver, compromettant la récupération de la fonction visuelle et rendant nécessaire une intervention chirurgicale rapide. C’est à ce stade que la greffe de membrane amniotique est importante. Son rôle est de diminuer l’inflammation locale et de favoriser la réépithélialisation normale de la cornée. La réalisation des greffes limbiques n’est pas indiquée à ce stade car l’environnement inflammatoire risque d’altérer la viabilité des cellules souches greffées.

À la phase tardive, la greffe de cellules souches limbiques (autogreffe, allogreffe, cellules souches cultivées) reste la seule solution permettant d’espérer la récupération d’une surface oculaire normale. La greffe amniotique ne peut pas remplacer le limbe déficient et n’est plus indiquée seule à ce stade. Elle pourrait néanmoins être un facteur favorisant la réussite des greffes limbiques.

Au cours de cet exposé, nous rappellerons les propriétés de la membrane amniotique, puis nous détaillerons l’utilisation des greffes amniotiques et limbiques en fonction des différents stades d’évolution de l’atteinte de la surface oculaire.

RAPPEL SUR LA MEMBRANE AMNIOTIQUE

La membrane amniotique recouvre le placenta et le cordon ombilical et tapisse toute la cavité amniotique. La membrane amniotique est constituée d’un stroma avasculaire et d’une membrane basale épaisse composée de collagène IV et V, et de lamiline [1], [2], [3]. Les propriétés majeures de cette membrane basale sont de renforcer l’adhésion des cellules épithéliales basales, de faciliter la migration, la différentiation et l’adhésion des cellules épithéliales et de prévenir l’apoptose cellulaire épithéliale [4], [5]. La membrane amniotique contient des facteurs de croissance (EGF, KGF, HGF) capables de promouvoir la réépithélialisation cornéenne [6]. Par sa capacité à inhiber la synthèse de TGF-β [7], elle va réguler et diminuer la cicatrisation stromale ; elle présente également des propriétés anti-angiogéniques et anti-inflammatoires [8]. Enfin, la membrane amniotique n’exprime pas les antigènes d’histocompatibilité et n’entraîne de ce fait pas de réaction de rejet [9].

C’est De Rotth en 1940 qui fut le premier à l’utiliser en ophtalmologie dans le traitement des symblépharons et des défects conjonctivaux [10], mais depuis 1995 Kim et Tseng [11] et Tsubota et al. [12] ont réévalué cette technique dans le traitement des pathologies oculaires de surface et en particulier des brûlures cornéennes. En cas de destruction limbique importante, la greffe amniotique a montré qu’elle pouvait être un complément important des techniques d’auto ou d’allogreffe limbique [13], [14].

La greffe amniotique n’est pas intégrée à long terme en tant que tissu. Elle améliore la qualité de l’épithélialisation puis disparaît progressivement.

La membrane amniotique est prélevée lors d’un accouchement par césarienne après réalisation des tests sérologiques habituels. Elle peut être conservée en congélation à – 80 °C dans le laboratoire d’une banque de tissus pendant une durée de 4 à 12 mois. Elle sera délivrée après un nouveau contrôle des tests sérologiques chez la donneuse 4 mois après le prélèvement [15].

PRISE EN CHARGE CHIRURGICALE DES BRÛLURES CHIMIQUES AU STADE AIGU (1 SEMAINE)

L’utilisation de la membrane amniotique au stade aigu des brûlures chimiques est une notion récente. Elle n’est proposée qu’en l’absence d’amélioration clinique malgré un traitement médical bien conduit pendant une durée d’une semaine. L’afflux des polynucléaires se produisant en deux phases à J1 et J7, il est utile de ne pas attendre plus d’une semaine avant de réaliser une greffe amniotique si l’ischémie du limbe et l’inflammation conjonctivale persistent, et en l’absence de toute cicatrisation épithéliale.

La technique chirurgicale consiste à réséquer toute la conjonctive pathologique (fig. 1). La membrane amniotique est découpée aux dimensions de la zone mise à nu puis disposée épithélium vers le haut. Elle est suturée à la conjonctive avoisinante à l’aide de points séparés de vicryl 8/0. Il n’est à ce stade pas nécessaire de recouvrir la cornée désépithélialisée par la membrane amniotique. Lorsque la greffe permet d’améliorer l’environnement péri-limbique, l’épithélialisation de la cornée se fait en une à deux semaines, parallèlement à la diminution progressive de l’inflammation.

Nous rapportons dans notre expérience, 14 cas de brûlures chimiques entraînant une ischémie du limbe comprise entre 180 et 240°, traitées efficacement par cette technique (fig. 2).

Meller et al. [16] rapportent 13 yeux présentant une brûlure chimique de grade II et III traités par une greffe amniotique au stade aigu. Onze yeux ont présenté une épithélialisation satisfaisante, évoluant entre 2 et 5 semaines. Dans certains cas, ils proposent d’utiliser la greffe amniotique comme un patch recouvrant toute la surface oculaire, les culs-de-sac conjonctivaux et la conjonctive palpébrale.

PRISE EN CHARGE CHIRURGICALE À UN STADE SUBAIGU (ENTRE 3 ET 6 SEMAINES)

À ce stade, certains patients présentent une ulcération épithéliale n’évoluant pas vers la cicatrisation. Les signes de déficit limbique avéré ne sont pas évidents. Le renouvellement par les cellules souches est insuffisant pour permettre une cicatrisation normale de la cornée. La mise à nu prolongée du stroma participe au cercle vicieux d’aggravation de la destruction de la surface oculaire.

La membrane amniotique peut être greffée seule et sera fixée sur la surface de la cornée. La technique chirurgicale consiste à désépithélialiser la cornée pathologique puis à suturer la membrane amniotique sur la cornée face épithéliale vers le haut. Celle-ci est maintenue à la cornée par points séparés de monofilament 10/0 (fig. 3).

Lorsque la conjonctive péri-limbique est inflammatoire à ce stade, il est possible de la réséquer et d’associer à la première greffe amniotique, un recouvrement amniotique par une deuxième membrane positionnée face épithéliale vers le bas, et suturée à l’épisclère en arrière du limbe par des points séparés de nylon 8/0.

Dans une étude personnelle de 8 cas de brûlures chimiques traitées à ce stade, nous avons rapporté 37 % de succès [17](fig. 3). La membrane amniotique ne peut en effet pas toujours éviter l’évolution vers une néovascularisation progressive de toute la surface cornéenne, lorsque le limbe est atteint sur plus de 180°.

PRISE EN CHARGE DES BRÛLURES OCULAIRES AU STADE D’INSUFFISANCE LIMBIQUE SÉQUELLAIRE (AU-DELÀ DE 6 SEMAINES)

Les patients présentent un tableau de néovascularisation de la cornée soit localisée en périphérie, soit allant jusqu’au centre de la cornée. Dans certains cas, il existe une ulcération persistante, ne cicatrisant pas spontanément. Il est alors nécessaire de reconstruire le limbe en apportant un pool suffisant de cellules souches limbiques afin de reconstituer un épithélium cornéen phénotypiquement normal. C’est la place de la greffe de cellules souches limbiques, éventuellement associée à une greffe amniotique. Lorsque la brûlure est unilatérale, l’indication d’une autogreffe limbique, prélevée sur l’œil adelphe sain, est posée. Lorsque la pathologie est bilatérale, il n’est pas possible de prélever chez le même patient. Le recours à une allogreffe limbique prélevée soit sur un donneur décédé, soit sur un donneur apparenté, permet de diminuer les risques de rejet.

Greffe amniotique isolée au stade d’insuffisance limbique [13], [18]

Anderson et al. [18] ont proposé d’utiliser une simple greffe de membrane amniotique chez 17 patients présentant un syndrome de déficience limbique partielle. Ils constatent une évolution vers une épithélialisation cornéenne stable avec un recul de 25,8 mois. Les conclusions de cette étude semblent conférer à la membrane amniotique un effet bénéfique sur les cellules souches encore viables à la surface de la cornée. Nous ne l’avons cependant jamais retrouvé au cours de notre pratique clinique.

Autogreffe limbique

Les principes de l’autogreffe limbique ont été émis par Kenyon et Tseng en 1989 [19] et sont rappelés sur la figure 4. Il s’agit de réaliser dans un premier temps un débridement de tout le tissu épithélial pathologique et néovascularisé sur l’œil atteint puis de réséquer la conjonctive en regard jusqu’à 2 mm en arrière du limbe. Dans un 2e temps, le prélèvement d’un (ou deux) greffon(s) limbique(s) sur l’œil sain au niveau du limbe supérieur et du limbe inférieur est réalisé. Cette dissection commence par une incision cornéenne parallèle au limbe à 0,5 mm en cornée, d’une profondeur de 0,3 mm et sur une longueur correspondant à 2 quadrants horaires (soit 6 mm). Une dissection lamellaire centrifuge est ensuite réalisée allant jusqu’à la sclère superficielle. Une dissection aux ciseaux de Vannas permet d’isoler un lambeau conjonctival à charnière limbique sur une largeur de 2 mm. Les deux fragments limbiques disséqués peuvent être transférés à leur place correspondante sur l’œil adelphe, puis suturés par du monofilament nylon 10/0 sur le versant cornéen et au vicryl 8/0 sur le versant conjonctival. Les soins postopératoires consistent en l’instillation de collyres antibiotiques et corticoïdes jusqu’à épithélialisation cornéenne complète, en général 10 à 15 jours.

L’autogreffe limbique permet une épithélialisation de qualité. Mais, elle ne permet pas de corriger les opacités stromales sous jacentes en raison de la chronicité de l’atteinte de la surface oculaire. Une kératoplastie est souvent nécessaire secondairement.

Selon les études, le pourcentage de succès des autogreffes limbiques va de 75 à 100 % [19], [20], [21], [22], [23](fig. 5). Le site du prélèvement sur l’œil sain cicatrise en général normalement. Il arrive cependant que certains patients développent à cet endroit une ptérygoïde (fig. 6).

Le premier facteur limitant la réussite de l’autogreffe limbique est la faible quantité de limbe greffé. Il n’est pas possible de prélever plus du 1/3 de la circonférence sur l’œil sain sans risque d’insuffisance limbique secondaire. Lorsque le limbe est détruit sur 360°, l’autogreffe limbique n’est donc pas toujours suffisante pour reconstituer à elle seule une surface cornéenne normale.

Le second facteur limitant est la qualité de l’environnement péri-limbique et en particulier l’inflammation et la fibrose conjonctivale qui altèrent la viabilité des cellules souches greffées.

Shimazaki et Tsubota [12] ont proposé d’améliorer l’environnement autour du limbe greffé en y associant une greffe amniotique. Ils rapportent une série de 7 patients traités avec succès par cette technique. L’épithélium cornéen et la conjonctive pathologiques sont débridés, puis recouverts par une greffe amniotique ; la greffe limbique est positionnée en avant de la greffe amniotique de façon à l’épithélialiser secondairement (fig. 7).

Dans la mesure où les séries sont limitées et en l’absence de séries comparatives, il est encore difficile d’affirmer l’effet bénéfique de la greffe amniotique dans cette indication.

Allogreffe limbique

Le principe de l’allogreffe limbique est de prélever les cellules souches limbiques chez un patient décédé. Cette technique permet de greffer une grande quantité de cellules limbiques car elle peut être réalisée sur toute la circonférence de la cornée. Mais il existe un risque de rejet et qui impose la mise en route d’un traitement par cyclosporine par voie orale (2 à 5 mg/kg/j) ou locale. Une autre possibilité est de prélever le limbe chez un donneur apparenté [21] et diminuer ainsi le risque de rejet, tout en ne prélevant qu’une petite quantité de limbe afin de ne pas provoquer chez le donneur de déficit limbique secondaire.

La technique chirurgicale du prélèvement consiste à réaliser une trépanation circulaire sur 360° à 1 mm en avant du limbe et d’une profondeur de 200 à 300 µm, permettant une dissection lamellaire complète passant sous les arcades limbiques. L’ensemble du limbe cornéo-conjonctival est ensuite isolé aux ciseaux de Vannas. Au niveau de l’œil receveur, la conjonctive pathologique et le pannus vasculaire sur la cornée sont débridés, et le prélèvement mis en place est suturé par des points séparés de monofilament 10/0 (fig. 8).

Les travaux publiés sur des séries de 5 à 16 yeux, font état de bons résultats à un an avec une épithélialisation dans 75 à 100 % des cas [21], [24], [25], [26], [27], [28](fig. 9). Ces résultats publiés après allogreffe limbique doivent être discutés car le taux de succès passe à 50 % à 3 ans pour Tsubota et al. [29] ou Tseng et al. [13] en raison de l’apparition de rejet des allogreffons ou de défaillance des cellules germinatives greffées [30](fig. 10).

Il est nécessaire de trouver des solutions pour diminuer le risque de rejet de ces allogreffes limbiques, soit en réalisant des greffes HLA compatibles, soit en mettant au point une immuno-suppression plus efficace.

Il est également vraisemblable que la persistance d’une inflammation chronique conjonctivale périlimbique explique la perte progressive des cellules limbiques greffées. C’est dans ce but que Tseng et al. [13] proposent d’associer une greffe amniotique afin d’améliorer l’environnement de la greffe limbique et retrouvent un taux de succès de 83 % à 15 mois. La participation de la greffe amniotique est encore mal définie dans ce type d’indication.

Greffe d’épithélium cornéen cultivé

Depuis quelques années, des espoirs apparaissent dans le traitement des destructions de la surface oculaire retrouvées lors des brûlures chimiques de la cornée avec les premiers cas rapportés de greffe d’épithélium cornéen cultivé [31], [32], [33].

Le principe est de prélever un petit fragment de limbe au niveau de l’œil sain d’1 mm sur 2, puis de le transférer sur un support (membrane amniotique ou fibrine) afin de le cultiver. Après quelques jours de culture, on obtient une expansion cellulaire de 2 à 3 cm de diamètre. Il est alors possible de greffer cet épithélium cornéen ainsi que les cellules souches sur l’œil pathologique après avoir débridé toute la surface oculaire.

Tsai et al. [32] rapportent le cas de 6 patients traités avec succès par cette technique. Rama et Pellegrini [33] constatent en 2001 la réussite du traitement chez 14 patients sur 18 opérés par ce type de technique. Ils retrouvent une épithélialisation en 7 jours et une diminution de l’inflammation en 3 à 4 semaines.

L’intérêt de cette technique est qu’il s’agit d’une greffe autologue. Il n’existe pas de rejet et il n’est pas nécessaire d’instituer de traitement immuno-suppresseur. De plus le prélèvement sur l’œil adelphe est minime et n’entraîne qu’un traumatisme faible. Il est ainsi possible de le réaliser même si l’œil adelphe est partiellement atteint. En cas d’atteinte bilatérale empêchant tout prélèvement autologue, il est possible de réaliser un prélèvement minime chez un donneur vivant apparenté.

Reconstruction conjonctivale et greffe amniotique

Une autre utilisation possible de la greffe amniotique est son intérêt dans la reconstruction conjonctivale au stade séquellaire car elle peut permettre de traiter certains symblépharons cicatriciels. La technique est de disséquer le symblépharon puis de juxtaposer un greffon amniotique qui va être suturé par points séparés de vicryl 8/0. Selon les cas, le cul-de-sac conjonctival sera maintenu par des sutures extériorisées à la peau, ou par l’interposition d’un conformateur troué en son centre.

La greffe amniotique ne permet de traiter que des symblépharons localisés lorsque l’inflammation de la surface oculaire est modérée. Dans le cas contraire, une synéchie réapparaît imposant alors une chirurgie par greffe de muqueuse buccale.

CONCLUSION

Nous confirmons l’intérêt de la greffe amniotique à la phase aiguë ou subaiguë des brûlures chimiques de la surface oculaire. Elle permet, à un stade où le limbe n’est pas encore totalement détruit, de diminuer rapidement la réaction inflammatoire, d’éviter sa destruction définitive et de normaliser alors la surface oculaire.

Au stade séquellaire, il est nécessaire de réaliser une greffe de cellules souches limbiques après diminution de l’inflammation conjonctivale, en y associant ou non une greffe amniotique. On réalisera si possible une autogreffe limbique dont les résultats sont souvent meilleurs plutôt qu’une allogreffe limbique en raison du risque important de rejet.

L’avenir et les espoirs reposent sur les greffes de cellules souches cultivées dont les premiers résultats semblent prometteurs.

Quelles que soient les techniques chirurgicales proposées, le pronostic est encore très réservé pour les brûlures sévères de grade 4.

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