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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 27, N° 4  - avril 2004
pp. 346-351
Doi : JFO-04-2004-27-4-0181-5512-101019-ART2
Traitement des syndromes secs graves par sérum autologue
 

C. Creuzot-Garcher [1], P.-O. Lafontaine [1], F. Brignole [2], P.-J. Pisella [3], P. d'Athis [4], A. Bron [1], V. Lapierre [5], C. Baudouin [2]
[1]  Service d'Ophtalmologie, CHU, 3, rue du Faubourg Raines, 21000 Dijon.
[2]  Laboratoire de toxicologie, INSERM U598, Université Paris 5.
[3]  Service d'Ophtalmologie, CHU, Tours.
[4]  Service de Biostatistiques, CHU, Dijon.
[5]  EFS, Besançon.
[6]  CHNO des XV-XX, Paris.

Tirés à part : C. Creuzot-Garcher [6]

[7]  , à l'adressse ci-dessus. E-mail :

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Traitement des syndromes secs graves par sérum autologue

Introduction : Les syndromes secs par hyposécrétion liés au syndrome de Gougerot-Sjögren peuvent être traités par supplémentation lacrymale éventuellement associée à un traitement anti-inflammatoire local. Le sérum autologue permet l'apport de facteurs de croissance et de vitamines ayant un effet bénéfique sur la surface oculaire.

Patients et méthodes : Vingt et un patients atteints d'un syndrome de Gougerot-Sjögren sévère et non soulagé par les traitements habituels ont été traités par des instillations de sérum autologue (SA) dilué à 20 % pendant 2 mois. Un examen biomicroscopique associé à une exploration des éléments de la surface oculaire par test de Schirmer, et une mesure du break-up time, de l'imprégnation par la fluorescéine et le vert de Lissamine ont été effectués avant d'évaluer les signes subjectifs et le degré de satisfaction des patients avant et après traitement.

Résultats : L'imprégnation par la fluorescéine et par le vert de Lissamine est significativement diminuée (p < 0,05). Les patients signalent une amélioration significative des sensations de brûlures, de corps étranger et de sécheresse (p < 0,05) alors que la photophobie est inchangée. Les patients sont satisfaits de ce traitement, de façon significative (p < 0,05). Une patiente a présenté un épisode de surinfection d'un ulcère cornéen ayant nécessité une antibiothérapie locale. L'analyse bactériologique des collyres dispensés aux patients s'est avérée négative pour tous les prélèvements.

Discussion : Le traitement par SA permet d'apporter des facteurs de croissance et des vitamines bénéfiques à la trophicité de la surface oculaire. Si le traitement s'est globalement avéré efficace, certains problèmes se posent tels les risques de contamination, la concentration du SA et surtout l'absence de réglementation pour cette thérapeutique nécessitant une collaboration étroite entre les Etablissements de Transfusion Sanguine, dispensateurs du produit et les ophtalmologistes. Toutefois, l'efficacité de ce traitement, tant pour traiter les sécheresses oculaires graves que les défauts de cicatrisation épithéliale, en fait une arme incontournable des souffrances graves de la surface oculaire.

Conclusion : Le SA confirme son efficacité dans le traitement des affections sévères de la surface oculaire. Sa généralisation nécessite des règles d'asepsie rigoureuse et une définition précise des procédures permettant son utilisation dans des conditions sûres.

Abstract
Treating severe dry eye syndromes with autologous serum

Background: Dry eye syndrome with tear deficiency can be improved with artificial tears, which can be associated with topical anti-inflammatory agents. Autologous serum can provide the ocular surface with beneficial growth factors and vitamins.

Patients and methods: Twenty-one patients suffering from severe dry eye due to Sjögren's syndrome were treated with 20% autologous serum for 2 months. The Schirmer I test, break-up time, and fluorescein and lissamine green stainings were performed before and after treatment. Subjective complaints such as burning, foreign body sensation, dryness and photophobia were assessed by a questionnaire as well as a face score reflecting the current condition of patients' eyes.

Results: Lissamine green and fluorescein scores improved significantly as well as subjective symptoms of burning, foreign body sensation and dryness ( p <0.05). The face score was significantly improved. Bacterial culture of serum delivered to the patients all remained negative.

Discussion: Autologous serum provides growth factors and vitamins that are useful for an altered ocular surface due to Sjögren's disease. However, some problems still remain: risk of contamination, arbitrary dilution of autologous serum, and a current lack of regulations for use of autologous serum. A close collaboration between ophthalmologists and the Etablissement Français du Sang (French Blood Bank) is mandatory because autologous serum should be considered as a useful tool to treat severe ocular surface disorders.

Conclusion: The use of autologous serum improved symptoms and objective signs caused by severe Sjögren's syndrome. Currently, a lack of clear regulations prevents its widespread use in severe ocular surface disorders.


Mots clés : Sérum autologue , Syndrome de Gougerot-Sjögren , facteurs de croissance

Keywords: Autologous serum , Sjögren disease , growth factors


Le syndrome sec oculaire correspond à une altération du film lacrymal due soit à une évaporation excessive, soit à une diminution de la sécrétion lacrymale [1]. Cette dernière catégorie regroupe des affections variées s'accompagnant parfois d'une infiltration inflammatoire de la glande lacrymale [2].

Les possibilités thérapeutiques actuelles de la sécheresse oculaire reposent sur un certain nombre de principes [3]

  • supprimer les facteurs aggravants comme les médicaments asséchants, le tabac, la mauvaise ergonomie des postes de travail ;
  • apporter des facteurs lubrifiants permettant de limiter le manque de larmes (larmes artificielles, gels) [4], [5];
  • limiter l'évacuation des larmes (lunettes à chambre humide, clous méatiques) ;
  • traiter les réactions inflammatoires presque toujours associées (anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens, cyclosporine) [6];
  • traiter la surface oculaire par apport de facteurs spécifiques (facteurs de croissance, fibronectine, acide rétinoïque, membrane amniotique) [7].

L'administration de facteurs de croissance (FC) ( Epidermal Growth Factor (EGF), FibroblastGrowth Factor (FGF), Nerve Growth Factor (NGF)) permet d'entraîner une amélioration subjective mais également objective de la symptomatologie liée à la sécheresse oculaire [8]. La production par génie génétique de FC recombinants n'étant actuellement pas possible, les auteurs se sont tournés vers le sérum autologue. Celui-ci permet d'apporter des facteurs de croissance, des facteurs vitaminés ayant des effets bénéfiques sur la surface oculaire. Le sérum autologue s'est avéré efficace pour le traitement des syndromes secs graves liés aux syndromes de Gougerot-Sjögren (GS), aux GvH (rejet du greffon contre l'hôte) ou pour traiter certaines kératites épithéliales d'origine trophique [9], [10], [11], [12].

Dans cette étude prospective, nous avons cherché à évaluer l'efficacité du sérum autologue dans le traitement de kératoconjonctivites sèches liées à des syndromes de GS sévères en appréciant les symptômes objectifs et subjectifs présentés par les patients.

PATIENTS ET MÉTHODES
Examen des patients

Des patients souffrant d'un syndrome de Gougerot-Sjögren sévère, prouvé selon les critères définis par Fox [13], ont été inclus, après consentement éclairé et autorisation du CCPPRB de Dijon, selon les critères d'inclusion suivants

  • une sécheresse oculaire sévère définie par les critères sous-jacents : un test de Schirmer I inférieur à 5 mm à 5 minutes, une imprégnation cornéenne par la fluorescéine supérieure à 2 (selon le schéma d'Oxford qui définit 5 classes de 0 à 5) et un test au vert de Lissamine supérieur à 4 selon le schéma de Van Bijsterveld (somme des imprégnations par le vert de lissamine au niveau des quadrants nasaux, cornéens et temporaux, cotés chacun sur 3) [14];
  • et un syndrome sec présent depuis au moins 6 mois et non soulagé par les thérapeutiques habituelles.

Ont été exclus de l'étude les patient présentant des antécédents d'hépatite B ou C, ou une infection par le virus du SIDA, les patients présentant une affection systémique déséquilibrée nécessitant une modification du traitement général en cours de protocole, les patients porteurs de clous méatiques, les patients ne pouvant appliquer les règles d'asepsie nécessaires à l'utilisation d'un produit non conservé sans antibiotique ou ayant des conditions d'hygiène précaires et les patients ne possédant pas, chez eux, de congélateur.

Le traitement a duré 2 mois. Les instillations étaient faites à volonté durant cette période, les autres lubrifiants locaux ayant été stoppés.

Lors de la visite d'inclusion, le patient a bénéficié d'un examen de la surface oculaire comportant successivement un test de Schirmer I, des mesures du temps de rupture du film lacrymal, des imprégnations par la fluorescéine et le vert de Lissamine et enfin un test de Schirmer II. Lors de la visite, étaient colligés les symptômes subjectifs évoquant une anomalie de la surface oculaire : la sensation de corps étranger, de sécheresse, de brûlure, de photophobie, de démangeaison. Ces éléments étaient quantifiés de 0 à 3 selon les cas (0 : les symptômes ne gênent pas du tout la vie du patient, 1 : la gênent un peu, 2 : gênent le patient en permanence mais ne l'empêchent pas d'avoir une activité normale ou 3 : gênent le patient en permanence et l'empêchent d'avoir une activité normale). L'interrogatoire recueillait enfin un score de qualité de vie basé sur le choix d'un pictogramme parmi les 9 proposés, reflet de la satisfaction du patient dans son traitement oculaire (fig. 1).

Recueil du sérum autologue

Le patient bénéficie d'un prélèvement de 36 ml (6 tubes secs gélatinés) qui est ensuite centrifugé pour recueil du sérum (tableau I). On s'est auparavant assuré, avec leur accord, de la séro-négativité des patients pour les virus des hépatites B et C et le virus du SIDA.

Reconstitution de la solution

Après centrifugation, la reconstitution de la solution est effectuée sous une hotte à flux laminaire ; des compte-gouttes stérile et opaques (pour la bonne conservation des facteurs vitaminés) sont remplis après dilution avec du sérum physiologique. Cette dilution permet d'obtenir une solution à 20 % de sérum autologue (tableau I). Après reconstitution, une partie du prélèvement est acheminée pour contrôle bactériologique. Chaque flacon est identifié par l'étiquette du patient.

Délivrance du sérum autologue

Le sérum est distribué dans une boite isotherme pour le mois de traitement suivant, en s'assurant de la non rupture de la chaîne du froid. Le patient doit ramener impérativement, dans le service d'Ophtalmologie, les flacons utilisés au bout de quinze jours pour analyse bactériologique. Chaque flacon ne doit pas être utilisé plus de 8 jours.

Tests statistiques

Les variables quantitatives et non quantitatives ont été analysées par le test non paramétrique de Friedman. Les résultats sont considérés comme significatifs si les valeurs de p sont inférieures à 0,05.

RÉSULTATS

Vingt et un patients (20 femmes et 1 homme) avec une moyenne d'âge de 56 ans (36-76 ans) souffrant de syndromes de GS graves (9 GS primitifs, 12 GS secondaires) ont été traités par sérum autologue pendant 2 mois entre septembre 2000 et janvier 2002.

Les résultats ont montré une amélioration significative des tests d'imprégnations par la fluorescéine et par le vert de Lissamine alors que les tests de Schirmer I ou II et le temps de rupture du film lacrymal (BUT) restaient inchangés. Les tests subjectifs ont montré une amélioration des symptômes ressentis par le patient que ce soit pour la sensation de corps étranger, de brûlure, de sécheresse mais la sensation de photophobie est restée identique. L'indice de satisfaction basé sur le choix du pictogramme (reflet du ressenti du patient dans les 8 jours précédant l'interrogatoire quant à son état oculaire), a montré également une diminution des plaintes exprimées par les patients (tableau II).

Une patiente a présenté un abcès cornéen au bout d'un mois de traitement. Elle est venue en consultation immédiatement après l'apparition d'une rougeur oculaire importante, unilatérale et d'une baisse de l'acuité visuelle, l'abcès étant paracentral inférieur. Les contenus et les embouts des flacons de sérum ont été mis en culture de même que les recueils du grattage cornéen. Un traitement par collyres renforcés (Vancomycine ® (50 mg/ml) et Fortum ® (50 mg/ml)) a été mis en route et le traitement par sérum autologue immédiatement stoppé. Les cultures du contenu des flacons se sont avérées négatives alors que les embouts et les prélèvements cornéens ont montré la présence d'un staphylocoque doré sensible au traitement. L'ulcère s'est détergé en 2 jours avec cicatrisation progressive en 8 jours mais persistance d'une petite taie cornéenne para centrale inférieure. Un traitement par Ciloxan ® a été maintenu pendant 8 jours en association à des lubrifiants locaux. L'acuité visuelle de la patiente n'a pas été altérée par cet épisode infectieux. Cette patiente avait déjà présenté auparavant un épisode d'ulcère non infecté dans le cadre de sa polyarthrite rhumatoïde qui avait nécessité un traitement lubrifiant par pommade et gels associé à une augmentation de son traitement immunosuppresseur pour sa polyarthrite rhumatoïde.

DISCUSSION

Fox et Michelson [15]ont proposé pour la première fois en 1984 l'utilisation du sérum autologue lors des sécheresses oculaires survenant dans le syndrome de GS. Plus récemment, Tsubota et son équipe [10]ont évalué ce traitement lors des déficits chroniques de l'épithélium cornéen et lors des syndromes de GS. Conscients des risques de contaminations potentielles de la solution, les auteurs ont étudié la stérilité de la solution de SA à 20 % conservée au réfrigérateur pendant 8 jours et au congélateur pendant 3 mois. Ils ont constaté une parfaite conservation des différents FC (l'EGF et le TGF-ß) et de la vitamine A avec le temps et une bonne stérilité de la solution. Le syndrome de Gougerot-Sjögren n'est pas le seul syndrome sec grave à pouvoir bénéficier d'un tel traitement : les atteintes conjonctivales lors de certaines GvH ont pu être traitées positivement par du SA [12], [16]. D'autres auteurs ont proposé le traitement par SA, seul ou en association avec des adjuvants, pour traiter les affections graves de la surface oculaire : les défauts de cicatrisation épithéliale rencontrés lors du diabète, après kératite herpétique, dans certains déficits limbiques, après greffe de cornée ou kératite limbique supérieure peuvent bénéficier de ce traitement [9], [17]. Le traitement serait efficace même en l'absence de déficit sensitif [9]. Certains auteurs ont utilisé le SA comme traitement dans les suites d'érosions récidivantes de la cornée avec une diminution du nombre de récurrences [18]. Cependant, le sérum autologue n'est qu'un adjuvant qui peut être utilisé avec les autres moyens que sont les membranes amniotiques ou les immunosuppresseurs dans certaines affections cornéennes comme les perforations sur ulcère de Mooren, au décours de polyarthrite rhumatoïde ou de certains syndromes de Stevens-Johnson [19], [20].

Notre étude montre une amélioration clinique objective et subjective indéniable même si certains marqueurs restent inchangés : le test de Schirmer n'est pas un bon reflet de l'état de la surface oculaire et il ne fait que mesurer la sécrétion lacrymale totale. On peut néanmoins être surpris de la non amélioration du BUT qui est généralement un bon reflet de l'état de la couche muqueuse du film lacrymal. En revanche, l'amélioration du marquage par le vert de Lissamine reflète assez bien l'efficacité du SA sur la couche muqueuse [21]déjà évoquée par Tsubota et al. [10]. L'amélioration indéniable des critères subjectifs présentée par les patients est très encourageante mais souligne, une fois de plus, la difficulté de l'évaluation des symptômes présentés par les patients, l'intérêt porté à un patient qui souffre étant lui-même source de mieux-être…

Le mode d'action du SA reste encore controversé mais s'avère probablement multifactoriel et repose sur les facteurs de croissance, les facteurs vitaminés, la fibronectine. Les facteurs de croissance, que ce soit l'EGF, le TGF-ß ou le NGF, participent à la cicatrisation cornéenne et leur effet cellulaire in vitro et in vivo est bien connu [10]. Présents à concentrations plus ou moins fortes dans le SA, ils facilitent la migration épithéliale en maintenant le caractère indifférencié des cellules épithéliales. Les facteurs de croissance recombinants n'étant actuellement pas disponibles, les auteurs se sont tournés vers leur forme naturelle, disponible dans le sérum autologue. Dans le SA, l'EGF, le FGF et la vitamine A existent aux concentrations adaptées [22]contrairement au TGF-ß, présent à une concentration supérieure à celle des larmes. Son action délétère sur la croissance fibroblastique impose donc une dilution du sérum autologue à 20 %. La vitamine A, dont le déficit entraîne un xérosis, participe également au maintien de l'homéostasie de la surface oculaire. Présente en concentration importante dans le sérum, elle peut contribuer à la cicatrisation épithéliale. Plus discutés sont les rôles du NGF, de la fibronectine, de la substance P et de l'IGF (Insulin Growth Factor) [8]. L'effet du sérum autologue d'origine humaine a été évalué sur des lignées de cellules conjonctivales immortalisées en culture [10]. Le SA entraîne une augmentation de l'expression des MUC-1, gènes des mucines membranaires dont le déficit participe aux altérations de la surface oculaire. Poon et al. [23]ont comparé la toxicité du SA et d'une solution d'hydroxypropylméthylcellulose sur des cellules épithéliales cornéennes. Le SA entraînerait une meilleure viabilité des cellules conjonctivales même si la différence reste non significative.

Nous avons utilisé, dans ce travail, la concentration de sérum préconisée par Tsubota et son équipe. D'autres auteurs ont employé des concentrations plus élevées atteignant, pour certaines études, 100 % [23]. Nous avons constaté dans des essais précédant cette série, que des concentrations élevées augmentaient les intolérances au traitement en raison de la viscosité de la solution instillée. Cette observation semble confirmée par certains auteurs [11].

Dans cette série, nous avons été confrontés à une complication infectieuse : une patiente atteinte d'un syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire à une polyarthrite rhumatoïde a présenté un ulcère trophique paracentral secondairement surinfecté ; toutefois, cette patiente ayant déjà eu un tel épisode auparavant, il semble difficile d'incriminer le sérum dans la genèse de l'ulcération et l'aspect clinique était plutôt en faveur d'une surinfection. En revanche, la surinfection peut parfaitement avoir été favorisée par le SA même si l'examen bactériologique du contenu des flacons de collyre de la patiente s'était avéré négatif. Le résultat de l'examen bactériologique des sérums délivrés à l'ensemble des patients fut également toujours négatif, ce qui est probablement lié à l'effet bactériostatique du sérum. On peut d'ailleurs s'interroger sur l'absence d'infection alors que l'on supplémente la surface oculaire avec du sérum autologue, milieu propice à la croissance cellulaire, comme l'atteste l'utilisation de sérum de veau dans de nombreux milieux de culture cellulaire. La forte concentration en lysozyme et en IgA sécrétoires participe probablement efficacement à la défense de la surface oculaire. Toutefois, le risque infectieux reste préoccupant. On peut tenter d'y remédier en diluant le SA dans une solution d'antibiotiques. Poon et al. [23]proposent l'utilisation de choramphénicol. Ce produit pose toutefois des problèmes : il peut entraîner des anomalies médullaires et ne peut être conservé plus d'un mois sans conservateur. Il est en revanche peu toxique pour l'épithélium. Par ailleurs, si la qualité du sérum dilué dans du sérum physiologique a été évaluée et prouvée pour des conservations de 3 mois, il est impossible actuellement d'affirmer que l'adjonction d'antibiotiques ne dénaturera pas le SA [10]. Quoiqu'il en soit, un enseignement très rigoureux, quasiment alarmiste, et des conditions d'asepsie permettant la conservation du produit et son utilisation sont indispensables, et restent le meilleur garant contre l'infection. Les patients doivent être avertis des risques infectieux afin de consulter immédiatement en cas de surinfection, en rapportant leur flacon de collyre pour mise en culture et analyse bactériologique. Les autres problèmes liés à l'emploi du SA sont rares. Mc Donnel et al. [24]rapportent un cas de dépôts d'immunoglobulines dans les suites d'un ulcère persistant après kératite herpétique.

Les différentes études évaluant l'effet du SA dans les affections de la surface oculaire et cette étude en particulier, n'évaluent presque jamais le SA en comparaison à un placebo. Seule l'étude de Tananuvat et al. [25]a comparé, pour chaque patient, l'efficacité du SA d'un côté et du sérum physiologique dans l'oeil controlatéral. Les auteurs ont retrouvé une amélioration de la symptomatologie sans toutefois parvenir à mettre en évidence de différence significative entre les 2 traitements. Il est très difficile de comparer de façon fiable le SA à un autre traitement étant donné les différences de viscosité et d'aspect des 2 solutions. Le problème du suivi thérapeutique reste entier : environ 30 % des patients ont demandé une poursuite de ce traitement mais la quasi totalité des patients a arrêté celui-ci au bout d'un an en raison de la lourdeur des procédures de prélèvement, du manque de souplesse de l'emploi du produit et enfin car ils avaient constaté une réelle amélioration de leur troubles, leur permettant d'alléger les traitements. Nous plaçons donc actuellement cette thérapeutique dans l'arsenal des traitements des formes graves de GS, en particulier lors des crises résistantes aux solutions habituelles mais ce, de façon temporaire (durant 2 à 4 mois).

Toutefois, le vide juridique permettant l'emploi de ce traitement reste un frein majeur à la mise en application du SA. Il n'existe, en effet, aucun réglementation pour effectuer ces préparations, même dans le cadre des Établissements de Transfusion Sanguine. L'utilisation du SA relève actuellement de la bonne volonté (ou de l'audace diront certains…) des différents acteurs de santé que sont les ophtalmologistes, les infirmières et les équipes des Centres de Transfusion Sanguine pour réaliser un geste interdit car non codifié. Les pronostics anatomique et fonctionnel de certaines maladies cornéennes comme les syndromes de Stevens-Johnson ou les ulcères lors de certaines polyarthrites rhumatoïdes sont absolument catastrophiques. L'adjonction de SA en association avec les greffes de membrane amniotique et un traitement immunosuppresseur adapté peuvent permettre de résoudre des problèmes qui, autrefois, se soldaient par la perte de l'oeil. Il est donc de notre responsabilité et de celle de nos tutelles de favoriser l'utilisation de ce type de traitement en France.

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