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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 27, N° 4  - avril 2004
pp. 409-411
Doi : JFO-04-2004-27-4-0181-5512-101019-ART14
Fluoroquinolones de quatrième génération : amélioration de l'antibiothérapie prophylactique et thérapeutique
Fourth-generation fluoroquinolone antibiotics: improving antibacterial prophylaxis and treatment
 

O. Serdarevic
[1]  New York, USA

Tirés à part : O. Serdarevic

[2]  103 Cast 84 th street (84 th street and Park Avenue), New York 10028, USA.

Les fluoroquinolones de quatrième génération, la gatifloxacine et la moxifloxacine, permettent une amélioration de l'antibiothérapie prophylactique et thérapeutique. Depuis une dizaine d'années, l'augmentation de la résistance aux fluoroquinolones est devenue inquiétante [1], [2]. L'utilisation à large échelle de ciprofloxacine et de lévofloxacine, tant aux États-Unis qu'en Europe, a permis l'émergence de souches bactériennes plus ou moins résistantes aux fluoroquinolones de deuxième et de troisième génération, particulièrement des souches Gram positives responsables des endophtalmies et des kératites infectieuses.

Chen et al. [3], et Maher et Serdarevic [4]ont mis en évidence ces tendances dès 1993, montrant l'augmentation de la prévalence des germes Gram positifs au niveau des ulcérations de la cornée. Lors de l'étude sur la vitrectomie et l'endophtalmie conduite en 1998, Han et al. [5]ont démontré que 90 % des agents pathogènes responsables des endophtalmites étaient des germes Gram positifs. L'enquête ASCRS de 2002 sur la kératite infectieuse après LASIK a montré une prédominance similaire des organismes Gram positifs (dont des souches résistantes à la méticilline et aux fluoroquinolones de deuxième génération) dans les cas d'infections non opportunistes. De multiples rapports [6], [7], [8], [9]ces dernières années soulignent l'importance des mycobactéries atypiques comme origine des infections opportunistes après LASIK.

La gatifloxacine et la moxifloxacine sont des C8-méthoxy-fluoroquinolones montrant une activité in vitro et in vivo accrue, par rapport à la ciprofloxacine, à l'ofloxacine et à la lévofloxacine, contre les bactéries Gram positives et les mycobactéries atypiques [10]. Long et al. [11]ont observé que la concentration minimale inhibitrice (CMI90) de gatifloxacine est 4 à 16 fois celle de la ciprofloxacine et de la lévofloxacine.

Afin d'obtenir une réponse thérapeutique optimale, des concentrations efficaces et prolongées sont nécessaires au niveau du site d'infection. L'activité in vivo d'une fluoroquinolone n'est pas toujours corrélée à son activité in vitro car l'efficacité clinique est fonction de l'absorption, de la pénétration tissulaire et du métabolisme.

Dans une étude comparant la pharmacocinétique oculaire de la gatifloxacine 0,3 % et de la ciprofloxacine 0,3 % après application topique 4 fois par jour pendant 3 jours chez le lapin, Botoosingh et al. [12]ont observé une augmentation significative de la pénétration de la gatifloxacine comparée à la ciprofloxacine avec une concentration de gatifloxacine supérieure au niveau de l'humeur aqueuse (p < 0,001).

Les formes galéniques plus concentrées de fluoroquinolones pourraient permettre des concentrations plus élevées au niveau des tissus oculaires cibles, s'il n'y avait pas le problème de la faible solubilité des fluoroquinolones. La solubilité de la ciprofloxacine, par exemple, proscrit des concentrations plus élevées que les formulations actuelles de 0,3 % [1]. La lévofloxacine est plus soluble que la ciprofloxacine, et une nouvelle forme pour application topique (1,5 %) est actuellement en phase de développement. Elle permettra une concentration de substance active 3 fois plus élevée que dans la forme actuelle dosée à 0,5 %. L'objectif est d'augmenter les concentrations oculaires pour un effet antibactérien plus efficace et une réduction de l'émergence des organismes résistants.

La gatifloxacine et la moxifloxacine ont une activité comparable contre les bactéries Gram positives [13]. La gatifloxacine est néanmoins plus efficace contre les Nocardia et les bactéries Gram négatives. La comparaison directe entre les CMI rapportée par Ramirez et al . [13]a montré que la moxifloxacine est 2 à 6 fois plus active contre les isolats oculaires de germes Gram négatifs.

Bien que les germes Gram positifs soient responsables de la majorité des cas d'endophtalmie, les séquelles d'une endophtalmie à germes Gram négatifs sont beaucoup plus dévastatrices. Eifring et al. [14]ont constaté un mauvais résultat visuel, même après un traitement précoce, en cas d'endophtalmie à Pseudomonas aeruginosa . Une activité plus importante de gatifloxacine (p = 0,23) contre Pseudomonas aeruginos , comparée à la moxifloxacine, est démontré dans l'étude de Ramirez [13].

Les formes galéniques actuellement disponibles de gatifloxacine (Zymar, Allergan, Inc.) et de moxifloxacine (Vigamox, Alcon, Inc.) sont dosées respectivement à 0,3 % et à 0,5 %. La concentration et la solubilité plus élevées de la moxifloxacine donneraient, en théorie, des concentrations tissulaires plus fortes. Mais, en raison de l'absence de conservateur, le chlorure de benzalkonium (BAK), dans la formulation de la moxifloxacine et de la présence de 0,005 % de BAK (permettant une pénétration de l'antibiotique dans les cellules épithéliales) dans la formulation de la gatifloxacine, cette dernière pourrait avoir une concentration et une solubilité plus élevées.

Les avantages et les inconvénients de l'adjonction de BAK restent un sujet de controverse et dépendent des conditions oculaires du patient. Il faut prendre en considération à la fois l'effet toxique éventuel au niveau des tissus épithéliaux et l'effet antiseptique du BAK.

L'effet antiseptique du BAK est bien documenté [15], [16]contre les bactéries, les virus, les levures et les agents mycotiques. Ceci évite la contamination du flacon, et favorise une action synergique et plus rapide de la stérilisation de la surface oculaire. La gatifloxacine avec BAK supprime mieux que la moxifloxacine sans BAK la croissance des aspergilli, des levures et des champignons – satisfaisant les critères de l' European Pharmacopoeia Antimicrobial Preservative Efficacy Criteria .

Les structures chimiques des C8-méthoxy-fluoroquinolones ajoutent une protection contre la résistance bactérienne en plus d'un effet antibactérien accru. La substitution méthoxy au niveau du 8 e atome de carbone du cycle basique de gatifloxacine et de moxifloxacine limite la probabilité de résistance d'un pathogène oculaire à ces antibiotiques.

De plus, le groupe méthoxy favorise la liaison des antibiotiques à deux enzymes bactériennes, la gyrase de l'ADN et la topoisomérase IV [7]. Aussi, il est suggéré que deux mutations seraient nécessaires pour l'émergence d'une résistance aux C8-méthoxy-fluoroquinolones tandis qu'une seule mutation est suffisante pour les générations précédentes de fluoroquinolones. La taille de la chaîne latérale au niveau du carbone 7 de ces antibiotiques les rend difficiles à éliminer pour les bactéries.

À partir des données actuellement disponibles, la gatifloxacine sera préférée pour l'antibiothérapie prophylactique après chirurgie réfractive, de la cataracte et cornéenne, sauf chez les patients ayant un épithélium altéré. D'autres études et expériences cliniques, avec des comparaisons une à une, seront nécessaires pour définir avec précision les avantages des fluoroquinolones de quatrième génération et leurs différentes formulations galéniques.

La gatifloxacine et la moxifloxacine sont actuellement commercialisées aux Etats-Unis. La gatifloxacine (Zymar, Allergan, Inc.) a reçu son autorisation de mise sur le marché pour le traitement des conjonctivites bactériennes au mois de mars 2003. La FDA a donné son autorisation pour la moxifloxacine (Vigamox, Alcon, Inc.) pour la même indication un mois plus tard.

Ni la gatifloxacine ni la moxifloxacine ne sont actuellement disponibles en Europe. Nous espérons que les autorisations seront délivrées prochainement afin d'améliorer le traitement et des infections bactériennes.

Références

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