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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 27, N° 7  - septembre 2004
pp. 747-753
Doi : JFO-09-2004-27-7-0181-5512-101019-ART2
La photokératectomie thérapeutique dans le traitement de la dystrophie grillagée de type I
 

F. Chiambaretta [1], B. Rozier [1], F. Pilon [1], M. Gérard [2], L.M. Coulangeon [1], I. Creveaux [3], D. Rigal [1]
[1] Service d’Ophtalmologie, Hôpital Gabriel Montpied, CHU, Clermont-Ferrand, France.
[2] Service d’Ophtalmologie, Hôpital de Cayenne, Cayenne, Guyane Française, France.
[3] Unité Fonctionnelle de Biologie Moléculaire, CHU Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France.

Tirés à part : F. Chiambaretta, [4]

[4] Service d’Ophtalmologie, Hôpital Gabriel Montpied, CHU, BP 69, Clermont-Ferrand cedex.

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La photokératectomie thérapeutique dans le traitement de la dystrophie grillagée de type I

But : La dystrophie cornéenne grillagée de type I est due à des mutations du gène BIGH3 et se caractérise par la présence de dépôts stromaux linéaires superficiels et profonds entraînant une baisse de l’acuité visuelle et/ou des épisodes d’érosions récidivantes. Dans les formes évoluées, une kératoplastie transfixiante était classiquement indiquée. Actuellement, la photo-ablation thérapeutique au laser excimer est une alternative à la chirurgie classique, utilisée pour traiter les opacités cornéennes superficielles.

Patients et méthodes : Les auteurs présentent les résultats d’une série de 19 yeux atteints d’une dystrophie grillagée de type I (13 dystrophies primaires et 6 récidives sur greffons) et traités par cette technique (après avoir établi leur génotype et mesuré la profondeur des opacités centrales en caméra Scheimpflug).

Résultats : La profondeur centrale des dépôts mesurée avec la caméra Scheimpflug est en moyenne de 74,14 ± 31,03 µm dans les dystrophies primaires et de 30,1 ± 10 µm dans les récidives. Nous avons noté une nette amélioration de l’acuité visuelle corrigée de loin, qui a progressé de 0,257 ± 0,120 à 0,600 ± 0,178 dès le troisième mois et s’est stabilisé à 0,684 ± 0,257 jusqu’au 36 mois. La profondeur d’ablation centrale moyenne est de 69 µm et l’hypermétropisation induite est de + 0,71 ± 1 D à 36 mois. Une disparition des ulcérations récidivantes est observée jusqu’au 30e mois. Nous avons trouvé une corrélation statistiquement significative (r = 0,6776 ; p = 0,0109) entre le gain d’acuité visuelle (en lignes) et la profondeur des opacités (avec la caméra Scheimpflug).

Conclusion : Ces résultats confirment que la photokératectomie thérapeutique est efficace dans la dystrophie grillagée de type I.

Abstract
Phototherapeutic keratectomy in the treatment of lattice corneal dystrophy type I

Purpose: Lattice corneal dystrophy type I is an autosomal dominant corneal dystrophy caused by allelic mutations of the BIGH3 gene. Type I dystrophy is recognized clinically by the characteristic net of linear opacities within the corneal stroma that results from an accumulation of amyloid. This study was designed to evaluate the therapeutic potential of phototherapeutic keratectomy (PTK) for the treatment of lattice corneal dystrophy type I.

Patients and methods: PTK was performed with the Chiron Technolas Chiron Keracor 217c on a series of 19 eyes of 13 patients with lattice dystrophy type I. Mean patient age was 38.9 years. The mean follow-up period was 36 months. Localization of central opacities was determined by analyzing Scheimpflug images. The changes in spherical equivalent and best corrected visual acuity were evaluated at 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 and 36 months.

Results: The central depth of the deposits measured with the Scheimpflug camera was on average 74.14±31.03µm in the primary dystrophies and 30.1±10µm in graft recurrence. We noted a clear improvement in visual acuity, which increased by 0.257±0.120 to 0.600±0.178 as of the 3rd month and stabilized at 0.684±0.257 until the 36th month. A disappearance of repeating ulcerations was observed at month 30. We found a statistically significant correlation (R=0.6776; p=0.0109) between the improvement in vision (in lines) and the depth of opacities (with the Scheimpflug camera). The mean hyperopic shift caused by photoablation (69±15µm) was +0.71±1 D at 36 months.

Conclusion: These results confirm that PTK is an effective method of managing corneal lattice dystrophy type I.


Mots clés : Dystrophie grillagée de type I , photokératectomie thérapeutique , laser excimer , caméra Scheimpflug

Keywords: Corneal lattice dystrophy type I , phototherapeutic keratectomy , excimer laser , Scheimpflug camera


INTRODUCTION

La dystrophie grillagée de type I ou dystrophie de Biber-Haab-Dimmer est une dystrophie autosomique dominante rare, bilatérale et symétrique. Elle se caractérise par la présence au niveau du stroma cornéen de dépôts linéaires opaques, à contours irréguliers, orientés de façon radiaire et se croisant pour former un réseau grillagé. Ces opacités cristallines sont la conséquence d’une amylose cornéenne pure sans atteinte d’autre tissu (fig. 1). Elle apparaît classiquement vers la fin de la première décennie, puis progresse lentement pour se traduire cliniquement par des épisodes d’érosions récidivantes et une baisse d’acuité visuelle. Histologiquement, il existe des dépôts ovalaires, acellulaires, anhistes qui écartent les lamelles stromales.

La dystrophie grillagée de type I appartient au groupe des dystrophies cornéennes amyloïdes, causées par une mutation du gène BIGH3, dénommé ainsi car il est induit par le « transforming growth factor β » [1]. Découvert en 1992, il comporte 17 exons. Il est transcrit en un ARN messager de 2,6 kb qui est traduit en une protéine de 683 AA, la kératoépithéline. BIGH3 est exprimé au niveau de la cornée et dans plusieurs autres tissus comme la peau, les poumons, le tube digestif et le foie [1].

Différentes mutations de ce même gène sont associées à quatre phénotypes distincts de dystrophies cornéennes amyloïdes (les dystrophies grillagées de type I, IIIA, IV [2] et la dystrophie d’Avellino). La kératoépithéline anormale se dépose dans la matrice extracellulaire cornéenne, et les opacités ont un aspect clinique qui varie en fonction de la mutation, avec une corrélation entre le phénotype et génotype. Le phénotype de la dystrophie grillagée de type I est associé à ce jour à de nombreuses mutations de BIGH3 : la plus fréquente est la Arg124Cys où l’arginine est remplacée par la cystéine au codon 124 [3], [4], [5], [6], [7], [8], mais aussi plus rarement la Ala546Asp, la Pro551Gln [8] et la Leu518Pro. Bien que le gène soit exprimé largement dans l’organisme, ces mutations ne s’accompagnent pas de phénotypes extra-oculaires.

Le traitement est d’abord symptomatique vis-à-vis des érosions récidivantes par des lubrifiants ou l’utilisation de lentille thérapeutique. Mais lorsque l’état fonctionnel s’aggrave, une kératoplastie lamellaire ou transfixiante était proposée en première intention avant l’avènement du laser excimer. Pour la dystrophie grillagée de type I, la photokératectomie thérapeutique (PTK) constitue une alternative qui reste à évaluer. Nous rapportons les résultats de PTK réalisées sur 19 yeux atteints de dystrophie grillagée de type I dont 13 primaires et 6 cas de récidives sur greffon. Après avoir établi leur génotype, nous nous sommes intéressés aux résultats fonctionnels et aux modifications du dioptre cornéen.

MATÉRIEL ET MÉTHODE
Patients et examens

Nous présentons les résultats d’une étude rétrospective menée sur 19 yeux, appartenant à 11 patients (4 femmes et 7 hommes) ayant été traités par PTK pour une dystrophie grillagée de type I, dans le service d’Ophtalmologie du CHU de Clermont-Ferrand entre 1997 et 1999. L’âge des patients se situe entre 24 et 59 ans avec un âge moyen de 38,9 ans.

Tous les patients présentaient une fatigue visuelle, une baisse d’acuité visuelle et une symptomatologie de kératalgie récidivante, toutes invalidantes.

Deux indications de dystrophie grillagée de type I ont été traitées : des atteintes primaires (groupe 1 : 13 yeux de 7 patients), et des dystrophies récidivantes sur greffon (groupe 2 : 6 yeux de 4 patients) (tableau I) .

Un examen de biologie moléculaire a été réalisé pour établir le génotype de ces patients appartenant à quatre familles différentes. Dans ce but, 10 ml de sang total sont prélevés après information et obtention d’un consentement éclairé pour étude génétique. Après extraction de l’ADN, une réaction de Polymerase Chain Reaction permet, à l’aide d’amorces spécifiques, une amplification génique de l’exon 4 de BIGH3, siège de la principale des mutations décrites, [1]. Après purification, les produits de la PCR sont séquencés. Les séquences obtenues sont alignées et comparées à la séquence normale du gène BIGH3 au moyen du logiciel Sequence Navigator (Applied Biosystems), déterminant la mutation portée par les patients.

Tous ces patients ont eu un bilan ophtalmologique classique, avec une mesure de l’acuité visuelle de loin (Snellen) et de près (Parinaud), une étude de la réfraction avec et sans cycloplégique, un examen biomicroscopique, un examen du segment antérieur et la réalisation d’une topographie cornéenne (TMS). Un examen en caméra Scheimpflug a permis de localiser les opacités cornéennes. Le calendrier organisait un contrôle à J5, puis à 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 et 36 mois.

Procédure de photokératectomie thérapeutique

Une photo-ablation transépithéliale (avec lissage de la surface cornéenne par un masque de méthylcellulose) a été réalisée par un laser excimer Chiron Technolas Keracor 217c, qui émet une longueur d’onde de 193 nm, et qui réalise une zone de transition périphérique de 3 mm. L’anesthésie topique est obtenue avec 2 gouttes d’oxybuprocaïne à 0,4 % et de tétracaïne, 5 minutes avant l’intervention. L’intervention s’effectue après la mise en place d’un blépharostat et l’activation du système de centrage du traitement (ou eye tracker) du laser.

On pratique une photo-ablation en transépithélial, basée sur la réfraction pré-opératoire (sphère et cylindre). La profondeur d’ablation est modulée (en faisant varier le diamètre de la zone optique entre 5 et 6 mm) pour être supérieure à la profondeur des opacités centrales mesurées en caméra Scheimpflug. De plus, un traitement périphérique d’hypermétropie est associé pour diminuer l’aplatissement cornéen induit.

Le traitement postopératoire comporte localement un collyre anti-inflammatoire (indométhacine) et une pommade ophtalmique antibiotique (tobramycine pommade ophtalmique) associés à une occlusion oculaire. Par voie générale, il est prescrit des antalgiques de niveau II (dextropropoxifène et paracétamol). Après cicatrisation épithéliale, les patients reçoivent localement du fluorométholone à 0,1 % pendant un mois.

Analyse statistique

Elle a été conduite sur les 13 yeux du groupe 1 en utilisant le test t de Student et le test de Wilcoxon en particulier dans la comparaison des moyennes des acuités visuelles (en LogMar) sur 36 mois, et dans celle des moyennes des épaisseurs centrales cornéennes (caméra Scheimpflug) sur 36 mois. Les études de corrélation (avec calcul de la droite de régression) sont réalisées avec l’évaluation du coefficient de corrélation de Pearson et celui de Spearman. Les résultats sont considérés comme significatifs si p ≪ 0,05 en situation bilatérale.

RÉSULTATS

Chez tous les patients, nous avons mis en évidence la présence de la mutation Arg124Cys à l’état hétérozygote, confirmant le diagnostic clinique de dystrophie grillagée de type I. La cicatrisation épithéliale a été complète en 5 jours pour tous. Grâce à la PTK, les opacités stromales superficielles ont été enlevées avec succès dans l’axe optique, et la régularité du dioptre cornéen a été améliorée. La profondeur d’ablation moyenne a été de 69 µm (de 30 à 110 µm).

Pour le groupe 1, la meilleure acuité visuelle corrigée de loin (en LogMar) progresse et passe de 0,631 ± 0,218 (2,57 ± 1,20/10e) à 0,235 ± 0,117 (6,00 ± 1,78/10e) dès le troisième mois (tableau I) . Elle se stabilise à + 0,164 ± 0,088  (6,92 ± 1,32/10e) en moyenne au 6e mois et se maintient à cette valeur jusqu’au 36e mois (fig. 2) . L’œil gauche du patient n° 1 a bénéficié d’une amélioration fonctionnelle à + 0,30 (5/10e) jusqu’à 24 mois, mais l’apparition d’une cataracte sénile est responsable d’un retour à l’état fonctionnel initial (fig. 2) . La vision de près de tous les patients opérés a été améliorée dès le premier mois pour se maintenir à Parinaud 2 tout au long du suivi (tableau I) . Les patients n’ont pas présenté de récidive douloureuse.

Les indices de régularité de la surface cornéenne (SAI et SRI) s’améliorent et passent de 2,41 ± 0,67 en moyenne (en pré-opératoire) à 0,80 dès le troisième mois. Ils se stabilisent à ces valeurs jusqu’à 36 mois (fig. 3) . Cette amélioration de la qualité du dioptre cornéen participe à l’amélioration fonctionnelle et nous retrouvons une corrélation (r = 0,9475 avec p = 0,0012 et rho = 0,955 avec p = 0,0200) entre les moyennes MAVLC (calculées en LogMar) et les moyennes des SRI considérées à chaque période de suivi (fig. 4).

Le bilan pré-opératoire par caméra Scheimpflug a permis de déterminer la localisation des opacités dystrophiques des patients (fig. 2) (fig. 5) , mais aussi d’évaluer la profondeur des dépôts au centre de la cornée et enfin l’épaisseur centrale cornéenne. La profondeur moyenne de dépôts au centre de la cornée est de 74,14 ± 31,03 µm (avec un minimum à 32,7 µm et un maximum à 135 µm) par rapport à la surface de l’épithélium. Les lésions plus périphériques radiaires sont plus éloignées dans le stroma antérieur. L’épaisseur moyenne centrale pré-opératoire cornéenne était de 499,4 ± 29,8 µm (imagerie Scheimpflug). L’amincissement cornéen objectivé sur les photos enregistrées lors des bilans postopératoires est statistiquement observé dès 3 mois comparativement au bilan pré-opératoire et jusqu’à 36 mois (test t de Student : p = 0,0010 à 3 mois ; p = 0,0012 à 6 mois ; p = 0,0002 à 12 mois ; p = 0,0022 à 18 mois ; p = 0,0021 à 24 mois ; p = 0,0013 à 36 mois). Cet amincissement moyen cornéen égal à 62,26 ± 37,68 µm (en caméra Scheimpflug) semble bien correspondre à la profondeur moyenne d’ablation du groupe I égale à 65,61 ± 18,92 µm. Nous avons trouvé une corrélation positive significative (r = 0,6776 avec p = 0,0109 et rho = 0,630 avec p = 0,0210) entre le gain d’acuité visuelle de loin exprimé en lignes et la profondeur des dépôts (fig. 6).

Pour le groupe 2, le délai moyen de récidive significative de cette dystrophie après kératoplastie transfixiante est 131 mois (de 84 à 204 mois), dont la meilleure acuité visuelle corrigée moyenne était de +0,488 (3,25/10e) (de + 1 à + 0,39) (de 1 à 4/10e). L’acuité visuelle de loin s’améliore pour tous les patients pendant une durée de 30 mois. Mais deux récidives significatives ont été observées après ce délai (patient 10 et 11) (tableau I) . L’analyse statistique des données semble délicate du fait du petit nombre de patients du groupe 2. L’œil gauche du patient 11 a cumulé une récidive de la dystrophie et un astigmatisme important. Dans les 6 greffons traités, aucun épisode inflammatoire n’est survenu.

Pour tous les patients, le traitement est responsable d’un aplatissement cornéen, mais cette hypermétropisation induite a été limitée à une variation de la réfraction de + 0,71 ± 1 D à 36 mois.

Au cours de l’étude, nous avons observé 9 cas de Haze stade 2, mais diminuant à un stade 1 après 6 mois. Aucune récidive d’érosion épithéliale n’est survenue dans le groupe 1 pendant le suivi. Pour le groupe 2, nous avons observé la survenue de deux épisodes d’ulcérations douloureuses chez les patients 10 et 11 avec la récidive des dépôts après 30 mois.

Discussion

L’intérêt de la photo-ablation au laser excimer a dépassé le simple cadre de la chirurgie réfractive. Le versant thérapeutique permet de supprimer les opacités superficielles acquises ou héréditaires, les irrégularités de la surface épithéliale et les érosions récurrentes [9], [10]. La prise en charge des dystrophies cornéennes liées au gène BIGH3 avec des dépôts superficiels passe en premier lieu par la photokératectomie thérapeutique. Dans le cadre de la dystrophie de Groenouw de type I, différentes études ont établi le bénéfice de ce traitement avec des effets secondaires modérés [11]. En ce qui concerne la dystrophie grillagée de type I, nous avons retrouvé dans la littérature 4 publications qui traitent de cette pathologie (9 yeux) et de son traitement par PTK, ces cas étant inclus dans des séries de dystrophies cornéennes [12], [13], [14], [15]. Nous présentons une série de 19 yeux, avec un recul supérieur à 36 mois en moyenne, objectivant une amélioration significative de l’acuité visuelle et la disparition des érosions récidivantes pour une durée minimale de 30 mois.

Les résultats obtenus après PTK en première intention, conformes avec ceux, plutôt rares, de la littérature, retrouvent une amélioration constante de l’acuité visuelle de loin et de près. Même appliquée à une dystrophie grillagée de type I évoluée comme celle du patient de 59 ans, la PTK permet une amélioration fonctionnelle majeure.

Lors de récidive sur greffon, l’amélioration fonctionnelle a été obtenue pour tous pendant une durée minimale de 30 mois, sans épisode de rejet. Dans 50 % des cas, les résultats montrent qu’à 36 mois, l’état fonctionnel est toujours satisfaisant. Le délai de 30 mois des trois récidives observées est comparable aux délais rapportés dans la littérature.

Comme l’ont décrit Fasano et al. [16], un élément clé du succès du traitement des opacités cornéennes au laser excimer est de déterminer correctement la profondeur des lésions. Pour certains, une évaluation per-opératoire à la lampe à fente permet de contrôler le niveau suffisant de l’ablation. Dans cette étude, l’utilisation de la caméra Scheimpflug pour établir la profondeur des opacités centrales permet d’optimiser leur traitement. En effet, l’ablation déterminée et réalisée à partir de cette valeur biométrique a permis dans tous les cas une suppression efficace des opacités centrales en un temps. De plus, cet examen permet de mieux apprécier la cinétique de la récidive et sa localisation essentiellement superficielle.

La modification de la réfraction dans le sens de l’hypermétropisation est retrouvée par tous les auteurs. Elle varie de + 4 en moyenne (+ 0,75 à + 5,75) avec une profondeur d’ablation moyenne de 45 µm (de 25 à 90 µm) dans l’étude de Orndahl et al. [13], à + 7,5 pour un cas de Nassaralla et al. [12] avec profondeur d’ablation de 110 µm. Pour réduire cet aplatissement cornéen, nous avons systématiquement réalisé une ablation périphérique, ce qui explique en partie la faible hypermétropisation constatée, de + 0,71 ± 1 D à 36 mois.

La cicatrisation épithéliale est classiquement bonne et n’a pas dépassé quatre jours dans les séries publiées [12], [13], [14], [15]. Le haze, secondaire à la synthèse du néocollagène par les kératocytes activés, est retrouvé dans toutes les études de PTK comme effets indésirables, avec peu de retentissement fonctionnel.

Ces résultats très encourageants confirment l’intérêt thérapeutique de la PTK dans la prise en charge des dystrophies grillagée de type I, supprimant les opacités stromales centrales et améliorant la régularité du dioptre cornéen. Les avantages sont nombreux : son anesthésie topique évite les risques d’une anesthésie locale ou générale ; sa réalisation évite les complications de chirurgie à globe ouvert de la kératoplastie transfixiante.

La dystrophie grillagée de type I (liée à la mutation R124C) apparaît comme étant source d’une gêne fonctionnelle précoce avec un âge moyen de premier traitement de 30,8 ans chez nos patients. La prise en charge thérapeutique se fait donc sur une longue durée, et devant le caractère obligatoire de la récidive et le risque de rejet qui augmente à chaque greffe, la PTK semble pouvoir constituer une alternative efficace. Même lorsque les dépôts cornéens sont superficiels et profonds (patient de 59 ans), la PTK permet une amélioration fonctionnelle majeure et doit être proposée. Chaque cornée pouvant être traitée deux à trois fois (en fonction de la pachymétrie et de la profondeur d’ablation), on devrait pouvoir repousser l’âge de la première kératoplastie transfixiante d’une décennie grâce à la PTK.

Remerciements :

Nous tenons à remercier Sylvie Michel et Hélène Desquiens, orthoptistes pour leur aide très efficace dans la réalisation de ces examens complémentaires.

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