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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 27, N° 7  - septembre 2004
pp. 773-778
Doi : JFO-09-2004-27-7-0181-5512-101019-ART5
Efficience des critères vidéokératographiques quantitatifs dans l’analyse familiale de patients atteints de kératocône
 

S. Claude [1], R. Verdier [2], B. Arnaud [3], C.-F. Schmitt-Bernard [1]
[1] Antigone Ophtalmologie, Montpellier
[2] Département de l’Information Médicale CHU, Montpellier
[3] Service d’Ophtalmologie, CHU Montpellier, France.

Tirés à part : C.-F. Schmitt-Bernard, [4]

[4] Antigone Ophtalmologie, 90, rue de l’Epire, F-34000 Montpellier, France. E-mail : cf.schmitt-bernard@antigone-ophtalmologie.fr

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Efficience des critères vidéokératographiques quantitatifs dans l’analyse familiale de patients atteints de kératocône

But : Analyse des données vidéokératographiques obtenues à partir de familles de patients atteints de kératocône afin de déterminer les critères statistiquement significatifs dans la détection des apparentés suspects.

Matériel et méthode : Douze familles (55 membres, 110 yeux) de 14 sujets atteints de kératocône ont été étudiées. Une analyse vidéokératographique qualitative et quantitative a été effectuée chez chaque membre. Les seuils vidéokératographiques standards utilisés comme référence ont été obtenus à partir de l’analyse de 30 sujets cliniquement sains, sans antécédents oculaires, non porteur de lentilles, et sans notion d’antécédent familial de kératocône.

Résultat : Deux critères basés sur les indices de Klyce et Maeda se sont montrés statistiquement significatifs dans la détection de sujets suspects de kératocône. Considérant ces critères, l’étude des pedigrees apparaît en faveur d’une transmission autosomique dominante. Deux pedigrees sont compatibles avec un mode récessif ou la survenue potentielle d’une mutation de novo.

Conclusion : L’existence d’un déterminisme génétique dans le kératocône est acceptée, mais l’analyse génétique se heurte à la difficulté de sélection des sujets atteints de formes infracliniques ou frustres. Nous avons déterminé des critères vidéokératographiques quantitatifs statistiquement significatifs pour la détection de sujets suspects de kératocône. La connaissance du statut clinique de chacun des membres d’une famille atteinte de kératocône est nécessaire pour effectuer des analyses de liaison génétique permettant d’affiner la localisation d’un locus lié à cette maladie.

Abstract
Accuracy of videokeratographic quantitative criteria for detection of keratoconus suspects in families with keratoconus

Aim: We statistically assessed the videokeratographic data obtained from families with keratoconus in order to determine reliable criteria for detecting keratoconus suspects.

Material and methods: Fourteen keratoconus patients from 12 families were enlisted. We investigated 55 relatives (110 eyes). Standard videokeratographic data were obtained by screening 30 individuals (60 eyes) with clinically normal eyes, with no history of ocular disorders, contact lens wear, or keratoconus individuals in their family. Videokeratographic qualitative and quantitative analyses were performed on every subject. The videokeratographic threshold values obtained from the control group were used as a reference.

Results: Two criteria based on the Klyce/Maeda indices proved their statistical significance in detecting keratoconus suspects. When considering the significant criteria ascertained by the statistical analysis, building pedigrees favored the autosomal dominant mode of inheritance. Two of the pedigrees corresponded to either a recessive mode of transmission or the potential occurrence of a de novo mutation.

Conclusion: We have determined videokeratographic criteria of statistical significance for detecting keratoconus suspects. The knowledge of the status of each member of families with keratoconus is a prerequisite to performing genetic linkage analyses, which may allow a precise locus linked with this disorder to be refined.


Mots clés : Dystrophie cornéenne , kératocône , vidéokératographie , analyse familiale , transmission

Keywords: Corneal dystrophy , keratoconus , pedigree , statistical analysis , videokeratography


INTRODUCTION

Une implication génétique dans le kératocône a été évoquée dès 1830 lorsque Von Ammon décrivit l’incidence familiale de cette maladie. Depuis, cette hypothèse a été renforcée par la description de familles dans lesquelles plusieurs membres étaient atteints [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], de même que par le caractère quasi exclusivement bilatéral de la maladie [10], [11], [12], [13]. Cependant, son mode de transmission reste incertain puisque les transmissions autosomique dominante, autosomique récessive, et liée au chromosome X ont été suspectées [14], [15], [16]. Il apparaît à travers ces rapports que le problème majeur reste la classification (atteint/sain) de chaque membre apparenté au sujet affecté. La difficulté vient des formes infracliniques du kératocône qui sont de diagnostic difficile, donnant des constructions incertaines des pedigrees.

Le développement de la vidéokératographie et sa capacité à détecter les formes précoces du kératocône [17], [18] ont ouvert de nouvelles possibilités diagnostiques. Quatre rapports utilisant les indices de Rabinowitz dans la détection des kératocônes infracliniques ont ainsi renforcé la notion de transmission autosomique dominante dans la plupart des cas étudiés [19], [20], [21], [22]. Néanmoins, le mode de transmission reste incertain dans certaines familles et est expliqué par une pénétrance incomplète et une expression clinique variable de la maladie. Ces familles non évocatrices d’un mode de transmission particulier peuvent être également les témoins d’un manque de fiabilité des critères vidéokératographiques, et également du caractère génétiquement hétérogène du kératocône.

Les indices de Klyce et Maeda, qui sont de grande spécificité dans la reconnaissance du kératocône [23], [24], restaient à être évalués dans la classification clinique des membres apparentés de patients atteints de kératocône. Dans ce but, nous avons effectué une analyse vidéokératographique dans 12 familles de 14 patients atteints de kératocône afin d’identifier les membres suspects de kératocône infraclinique. Nous avons déterminé des critères vidéokératographiques statistiquement significatifs après analyse des indices de Rabinowitz et de Klyce et Maeda susceptibles d’être informatifs pour la détection de sujets suspects de kératocône. Nous avons également comparé les résultats obtenus à ceux de 4 études antérieures qui étaient basées sur l’analyse des indices de Rabinowitz [19], [20], [21], [22].

PATIENTS, MATÉRIEL ET MÉTHODES
Patients

Nous avons contacté par courrier 100 familles dans lesquelles au moins 1 membre était atteint de kératocône et avait été suivi dans le service d’Ophtalmologie du CHU de Montpellier. Le courrier établissait les buts et méthodes de l’étude, en particulier la nécessité de réaliser un examen clinique et vidéokératographique chez chaque membre de la famille. Quatorze patients atteints de kératocône avéré cliniquement et par vidéokératographie (sous-groupe K) et leurs 12 familles respectives (A à L) ont répondu (familles A, B, C, D, E, G, H, I et K : 1 enfant mâle atteint ; famille F : 1 père et son fils atteints ; famille J : deux sœurs atteintes ; famille L : jumeaux monozygotes atteints) (fig. 1) .

Aucun de ces patients n’était atteint de pathologie sporadiquement associée au kératocône [25]. Cinquante-cinq apparentés (26 hommes et 29 femmes, 110 yeux) ont été inclus (groupe R). Aucune consanguinité apparente ne fut détectée dans ces familles. Aucun des apparentés ayant accepté de se soumettre à cette étude n’avait d’antécédent oculaire et ne portait de lentilles de contact, éliminant ainsi la possibilité de déformation cornéenne induite en vidéokératographie. Parmi ces apparentés, ceux reconnus comme étant suspects de kératocône furent inclus dans le sous-groupe KS et ceux ayant des cornées normales dans le sous-groupe N.

Afin d’obtenir des données vidéokératographiques standards, nous avons analysé 30 sujets (60 yeux) ayant un examen clinique normal, aucun antécédent oculaire, ni porteurs de lentilles de contact, et sans notion de kératocône dans leur famille (groupe contrôle C).

Matériel et méthodes

Tous les sujets inclus dans cette étude ont bénéficié d’un examen clinique et d’une analyse vidéokératographique.

Les analyses vidéokératographiques ont été effectuées par un seul examinateur (SC) utilisant le TMS-2 (Topographic Modeling System, Computed Anatomy Inc, New-York, USA). Les causes possibles d’erreur ont été éliminées : pas d’instillation de collyre avant l’examen, pas de pression digitale par l’examinateur, pas de dilatation de la pupille, un contrôle de la fixation par le système intégré de l’appareil et par l’examinateur.

Analyse qualitative

Un examinateur a interprété et classé qualitativement les sujets des groupes R et C en se référant à l’analyse de leur vidéokératographie tangentielle. Chaque image a été lue individuellement en utilisant l’échelle normalisée. La comparaison entre œil droit et œil gauche et entre les sujets a été effectuée en utilisant l’échelle absolue [26], [27]. Le statut « œil normal » (sous-groupe N) ou « suspect de kératocône » (sous-groupe KS) a été déterminé en accord avec la classification de Rabinowitz (fig. 2) [26].

Analyse quantitative

Nous avons utilisé les valeurs seuils déterminées à partir de l’analyse du groupe contrôle C. Les indices étaient considérés comme hors norme au-delà de 2 déviations standards au-dessus des valeurs moyennes calculées dans le groupe C.

Une première analyse statistique des différents groupes a permis de retenir les critères susceptibles d’être informatifs pour cette étude

  • au moins 1 indice de Rabinowitz anormal (puissance dioptrique centrale K, indice différentiel I-S, puissance dioptrique centrale différentielle OD/OG) ;
  • au moins 1 indice de Klyce/Maeda anormal (kératométrie simulée simK1 et simK2, indice d’asymétrie de surface SAI, indice d’astigmatisme irrégulier IAI, indice différentiel de secteurs DSI, indice différentiel de secteurs opposés OSI, indice différentiel centre/périphérie CSI, indice de prédiction du kératocône KPI) [24] ;
  • au moins un indice anormal parmi OSI, DSI, ou CSI, qui sont les indices les plus spécifiques pour la détection du kératocône [24].

Quand une différence statistiquement significative était objectivée entre les groupes R et C pour un des critères, nous l’avons utilisée pour classer les individus du groupe R dans les sous-groupes KS et N.

Méthodes statistiques

L’analyse statistique des données quantitatives a été effectuée selon l’hypothèse de l’indépendance des échantillons. La différence entre deux groupes était évaluée en utilisant le test du Chi-2 ou le test de Fisher lorsque les conditions du Chi-2 n’étaient pas remplies. Le seuil de signification était considéré comme atteint lorsque p ≤ 0,05. La comparaison des moyennes était effectuée par analyse de variance (comparaison de plus de 2 groupes). Quand une différence statistiquement significative était atteinte entre les valeurs moyennes, elles étaient comparées par paire en appliquant la correction de Bonferroni à la valeur p. La concordance entre les méthodes qualitatives et quantitatives a été déterminée en calculant l’indice Kappa qui varie de – 1 à + 1 où 0 correspond à une concordance nulle, + 1 à une parfaite concordance, et – 1 à une concordance opposée.

RÉSULTATS
Analyse du groupe C

L’âge moyen était de 34,7 ± 11,6 ans (18 à 59 ans). En accord avec les résultats de précédentes études vidéokératographiques sur populations saines [26], [28], toutes les cornées examinées montraient une forme prolate. Nous avons également observé de nombreux cas d’énantiomorphisme. La moyenne des indices de Rabinowitz et de Klyce/Maeda concordait avec celle des études antérieures [19], [20], [21], [22]. Les valeurs seuils obtenues à partir de l’analyse du groupe C sont présentées dans le tableau I .

Analyse qualitative

Parmi les 110 yeux analysés dans le groupe R, 14 yeux ont été classés dans le sous-groupe KS, 1 œil dans le sous-groupe K du fait de l’aspect typique de kératocône confirmé par les données vidéokératographiques (l’autre œil était normal indiquant un kératocône unilatéral), et 95 yeux dans le sous-groupe N. Ainsi, 13,6 % des yeux et donc 18,2 % des individus apparentés aux patients atteints de kératocône (groupe R) présentaient un kératocône suspect ou avéré.

Analyse quantitative

La proportion d’yeux KS était supérieure dans le groupe R par rapport au groupe C pour chacun des critères appliqués, démontrant que les deux populations ne sont pas identiques (tableau II) . Une différence statistiquement significative fut observée pour le critère « au moins un indice de Klyce/Maeda anormal » avec p = 0,034, et pour le critère « au moins 1 indice anormal parmi OSI, DSI ou CSI » avec p = 0,029. Le critère « au moins 1 indice de Rabinowitz anormal » ne montrait pas de différence significative avec p = 0,08, lequel fut utilisé dans les études antérieures [19], [20], [21], [22].

Analyse quantitative des sous-groupes qualitatifs KS et N issus du groupe R

Le pourcentage d’yeux hors normes était supérieur dans le sous-groupe KS par rapport au groupe N déterminé qualitativement (tableau III) . La différence était statistiquement significative pour le critère « au moins 1 indice de Rabinowitz anormal » avec p = 0,00001. Les indices de Klyce/Maeda reflétaient donc peu la classification qualitative des yeux KS. Ainsi, basés sur les données standards calculées sur le groupe contrôle, les indices de Rabinowitz apparaissaient hautement corrélés à la classification qualitative.

DISCUSSION

Le diagnostic de kératocône infraclinique repose sur l’analyse vidéokératographique recherchant un aspect inhabituel de la forme de la cornée. Son identification est aidée par l’utilisation d’indices mathématiques dont certains sont très sensibles mais peu spécifiques et d’autres plus spécifiques mais moins sensibles. Le concept de kératocône frustre vient de l’observation d’images vidéokératographiques atypiques stables chez des patients ne présentant pas de manifestations cliniques. Le postulat que de telles formes de cornée puissent représenter une expression phénotypique mineure de la maladie a conduit à étudier des familles de patients atteints de kératocône afin de construire des arbres généalogiques et montrer le type de transmission de ce caractère.

Cependant, l’absence de critères précis et fiables permettant de déterminer les patients suspects constitue un écueil majeur à la création des arbres généalogiques et à l’analyse du mode de transmission familial. En effet, la notion de kératocône frustre est très particulière puisque la limite entre un astigmatisme congénital banal et un kératocône précoce est difficile à déterminer. Le kératocône unilatéral illustre parfaitement cette particularité.

L’analyse qualitative des données vidéokératographiques est souvent subjective, même en utilisant la classification standardisée établie par Rabinowitz. Dans certains cas, nous avons dû faire face à la difficulté de classification d’individus dans le sous-groupe KS ou N sur de très subtiles caractéristiques vidéokératographiques. Les formes « D » « H », et « J » de Rabinowitz sont celles acceptées comme étant suspectes de kératocône. Néanmoins, il n’est pas déraisonnable de penser que d’autres formes pourraient être qualifiées de suspectes. Dans ce sens, la forme « G » (astigmatisme irrégulier symétrique) de même que les formes « I » et « C » (bombement supérieur) pourraient correspondre à des formes suspectes de kératocône, même si le kératocône supérieur est très rare. Ces observations soulignent la nécessité de développer des indices mathématiques objectifs pour la détection des kératocônes infracliniques.

Tous les individus du sous-groupe qualitatif K ont été identifiés par les critères quantitatifs prouvant ainsi leur efficacité en cas de kératocône avéré. L’analyse quantitative de la distribution des indices hors normes dans les groupes K, KS et N, déterminés qualitativement à partir des membres du groupe R, montre que les sujets KS apparentés aux patients atteints de kératocône ont proportionnellement plus d’indices hors normes que les apparentés classés N. Ce résultat valide le mode de classification qualitatif. La différence entre les sous-groupes KS et N est significative pour le critère « au moins 1 indice de Rabinowitz anormal », suggérant que ce critère quantitatif est celui-ci qui se rapproche le plus de la classification qualitative.

La proportion d’indices anormaux dans le sous-groupe N était logiquement inférieure par rapport au sous-groupe KS, mais plus élevée que dans le groupe C. Deux hypothèses peuvent expliquer ce résultat : 1) les indices quantitatifs peuvent avoir détecté des anomalies kératographiques chez des apparentés ayant une forme cornéenne normale, 2) une sélection qualitative hautement spécifique mais peu sensible peut échouer dans le diagnostic de kératocône frustre par ailleurs effectué par les critères quantitatifs, confirmant ainsi que des formes cornéennes autres que « D », « H » et « J » peuvent appartenir au kératocône frustre.

Ces données confirment à nouveau qu’une large part de la difficulté rencontrée dans la compréhension de cette maladie peut être liée à la complexité de détection des formes infracliniques de kératocône.

Nous avons déterminé des critères vidéokératographiques susceptibles d’être des marqueurs informatifs de kératocône frustre. La connaissance du statut de chaque individu dans une famille pour une maladie donnée est le pré-requis à l’analyse de liaison génétique pour mettre en évidence un locus génétique lié à la maladie. L’homogénéité de la maladie est également nécessaire pour de telles analyses.

L’analyse quantitative du groupe R et du groupe C, réalisée avec les valeurs seuils élaborées à partir du groupe témoin, a montré une différence statistiquement significative entre ces deux groupes pour différents critères, avec plus de sujets suspects de kératocône dans le groupe R dans tous les cas. Ce résultat montre qu’il existe une différence kératographique entre ces deux populations, ce qui est en faveur du caractère héréditaire de la maladie. Nous avons trouvé des évidences cliniques d’une implication génétique dans 3 familles : la famille « L » avec des jumeaux monozygotes atteints, la famille « F » avec un père et son fils atteints, et la famille « J » avec deux sœurs atteintes.

Concernant les arbres généalogiques construits à partir des données de l’analyse qualitative avec le critère « au moins 1 indice de Rabinowitz anormal », la fréquence des sujets K et KS était de 31,8 %. Celle-ci est inférieure au taux théorique si on considère l’affection comme autosomique dominante avec pénétrance complète. Cette donnée a déjà été mise en avant et expliquée par l’hypothèse de la pénétrance incomplète. À l’opposé, en utilisant le critère statistiquement significatif « au moins 1 indice anormal parmi OSI, CSI, ou DSI », cette fréquence est estimée à 45,5 % compatible avec une possible transmission autosomique dominante.

En accord avec les résultats de Wang et al. [29] montrant la transmission autosomique récessive comme la moins probable, nous avons trouvé 2 familles (A et L) dans lesquelles aucun des ascendants n’était classé KS quel que soit le critère considéré. Dans ces cas, une autre hypothèse génétique peut être la survenue d’une mutation méiotique de novo au niveau d’un gamète d’un(des) parent(s) ou d’une mutation mitotique précoce chez l’embryon. Ces évènements génétiques sont connus pour d’autres affections telles que le rétinoblastome [30].

La forte hétérogénéité phénotypique du kératocône peut être le témoin d’une pénétrance incomplète et de l’expression variable de cette maladie. Mais l’hétérogénéité génétique peut aussi en être responsable tout comme les divers modes de transmission suspectés à travers l’analyse des familles étudiées ici.

CONCLUSION

La participation de facteurs génétiques dans le kératocône est envisagée depuis la découverte de familles dans lesquelles plusieurs membres avaient un kératocône avéré ou un aspect vidéokératographique de kératocône frustre. Cette étude renforce cette notion puisque l’analyse vidéokératographique de telles familles montre un taux significatif d’indices quantitatifs et d’éléments qualitatifs suspects en comparaison d’une population contrôle. Ces résultats confortent l’hypothèse du rôle majeur de l’hérédité dans la survenue de cette pathologie. Les facteurs environnementaux et les maladies systémiques peuvent aussi entrer en compte dans le développement de la maladie. Cependant, nous n’avons trouvé aucun de ces facteurs dans les 12 familles étudiées.

Les avancées récentes dans la connaissance des perturbations biochimiques impliquées dans le kératocône ouvrent de nouvelles perspectives. La stratégie des gènes candidats constitue une autre approche qui pourrait révéler les facteurs génétiques impliqués dans le kératocône [31].

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