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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 27, N° 7  - septembre 2004
pp. 806-809
Doi : JFO-09-2004-27-7-0181-5512-101019-ART12
Orbitopathie dysthyroïdiennne : physiopathologie, équilibre hormonal
 

M.-P. Teissier, S. Lopez
[1] Service d’Endocrinologie, Diabétologie et Maladies Métaboliques, Centre Hospitalier Universitaire, Limoges.

Tirés à part : M.-P. Teissier,

[2] Service d’Endocrinologie, Diabétologie et Maladies Métaboliques, Hôpital Universitaire du Cluzeau, 23, avenue D. Larrey, 87042 Limoges cedex. E-mail : marie-pierre.teissier@chu-limoges.fr

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Orbitopathie dysthyroïdiennne : physiopathologie, équilibre hormonal

La physiopathologie de l’orbitopathie dysthyroïdienne reste encore méconnue. S’il est admis que le tableau clinique repose sur un processus inflammatoire touchant l’orbite et la paupière dans le cadre d’une hyperthyroïdie basedowienne. Cette réaction liée à la présence des anticorps n’est pas systématique chez tous les patients ayant développé une auto-immunité thyroïdienne. Si elle pathognomonique de la maladie de Basedow associée à un goitre homogène hyperthyroïdien, elle peut exister chez des sujets euthyroïdiens ou hypothyroïdiens. Les facteurs favorisant sa survenue pourraient être génétiques ou environnementaux comme le tabac, le stress. L’hypothèse d’un mécanisme dysimmunitaire, modulé différemment en fonction du terrain et de facteurs environnementaux propres, est vraisemblable.

Abstract
Thyroid-associated ophthalmopathy: physiopathology, endocrine status

The pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy remains uncertain. An inflammatory reaction is well established in orbital tissues in Graves’ thyrotoxicosis. This inflammation is associated with antithyroid antibody action, but is not systematic in autoimmune hyperthyroidism patients. If ocular manifestations are pathognomonic for Graves’ disease they can present in association with euthyroidism or hypothyroidism. Ophthalmopathy factors could be genetically determined but environmental parameters such as smoking and stress may also be involved, supporting the hypothesis that the autoimmune process in this ocular inflammation could be modulated in each patient based on personal and environmental factors.


Mots clés : Opthalmopathie , Basedow , anticorps anti-thyroïdiens , physiopathologie

Keywords: Graves’ ophthalmopathy , thyrotoxicosis , antithyroid antibodies , pathogenesis


Les premières observations d’orbitopathie dysthyroïdienne (OD) ont été associées à la maladie de Basedow. Sur le plan physiopathologique, il est admis que ce tableau représente une situation pathologique de type inflammatoire associant des signes orbitaires, oculaires et palpébraux en réponse à la production d’anticorps d’origine thyroïdienne et dirigés contre l’orbite [1]. Le mécanisme étiopathogénique responsable de cette manifestation clinique ophtalmologique reste cependant encore incertain. Par ailleurs, l’OD n’est pas systématiquement associée à des manifestations cliniques simultanées d’hyperthyroïdie. En effet, une orbitopathie dysthyroïdienne peut être découverte chez des sujets euthyroïdiens ou hypothyroïdiens [2]. Cependant, dans le contexte clinique d’une hyperthyroïdie, la présence de signes ophtalmologiques associés à un goitre hyperfonctionnel, est pathognomonique de la maladie de Basedow (appelée Graves’ disease par les anglo-saxons).

DONNÉES PHYSIOPATHOLOGIQUES

Le substrat étiopathogénique de l’orbitopathie dysthyroïdienne est celui d’une infiltration lymphocytaire des muscles orbitaires et de la graisse péri-orbitaire liée à une dysthyroïdie [3]. Cet infiltrat (d’intensité variable), situé au niveau du tissu cellulo-graisseux et musculaire de la cavité orbitaire, est responsable de la protrusion du globe orbitaire et des troubles oculomoteurs plus ou moins intenses, objectivés par l’examen clinique (voir diagnostic clinique). Le processus immunitaire évoqué implique les lymphocytes T activés qui, envahissant le tissu orbitaire, relarguent des cytokines et provoquent la prolifération des fibroblastes, entraînant une production accrue de glycosaminoglycanes (GAG) et de collagène [1], [3]. Cette synthèse accrue de GAG agirait aussi sur la différenciation cellulaire de fibroblastes en pré-adipocytes puis adipocytes péri-orbitaires entraînant une hypertrophie cellulo-graisseuse [4]. Des lymphokines produites localement, via des spécificités fonctionnelles des fibroblastes orbitaires, participent vraisemblablement à la réaction inflammatoire et à une cascade immunologique complexe [5]. À ce stade, les fibres musculaires paraissent intactes ; le processus lésionnel concerne les fibroblastes [3]. Cependant, les agents hydrophiles produits localement (GAG) et l’acide hyaluronique en particulier, sont responsables d’un œdème qui infiltre aussi les muscles orbitaires [3]. L’importance de l’infiltrat cellulaire orbitaire pourrait, d’après certains auteurs, conditionner l’intensité clinique de l’ophtalmopathie dysthyroïdienne [6]. En tout cas, cette infiltration lympho-plasmocytaire, également retrouvée au niveau du corps thyroïde, signe le caractère dysimmunitaire de l’OD [5], [6], [7]. Le rôle prépondérant des lymphocytes T, évoqué depuis plusieurs années, est maintenant confirmé par des techniques d’imagerie scintigraphique par la somatostatine marquée, montrant la richesse de l’orbite en récepteurs de la somatostatine [8], récepteurs dont les lympocytes T sont riches [9]. Pour la plupart des auteurs, le processus histologique lésionnel de l’OD, de type immuno-inflammatoire, indique une pathogénie commune avec la dysthyroïdie basedowienne, comme avec l’atteinte parenchymateuse auto-immune thyroïdienne décrite dans la thyroïdite de Hashimoto. Ainsi, l’association de réponses immunitaires d’origine humorale et d’origine cellulaire au niveau de l’orbite, pourrait déclencher une orbitopathie dans le cadre des dysthyroïdies auto-immunes [10]. Au décours de la phase initiale caractérisée par une réaction de type inflammatoire avec œdème des tissus cellulo-graisseux, une fibrose se constitue au niveau des muscles orbitaires, capable de fixer les lésions de façon durable. Parmi les facteurs auto-immuns évoqués, les anticorps anti-thyroïdiens impliqués dans l’hyperthyroïdie basedowienne, à savoir les anticorps anti-récepteur de la Thyroid-Stimulating Hormone (TSH) encore appelés Thyroid Stimulating Antibodies (TSAb) ou Thyroid Stimulating Imunoglobulin (TSI), semblent constituer un élément déterminant dans la physiopathologie de l’orbitopathie, s’appuyant sur la notion d’un antigène commun au tissu thyroïdien et orbitaire : le récepteur de la TSH [11], [12]. La combinaison de la présence de cet antigène et de la production de facteurs humoraux circulant dans le sérum de patients basedowiens serait à la base de la réponse immune provoquant une cascade inflammatoire thyroïdienne et extra-thyroïdienne d’intensité variable [12]. Certains auteurs ont ainsi analysé la relation entre les taux d’anticorps anti-récepteur de la TSH et la sévérité de l’ophtalmopathie [13].

Cependant, le caractère parfois dissocié entre les signes ophtalmologiques et les signes endocriniens de la maladie de Basedow, caractérisé par la présence isolée de l’exophtalmie (précédant ou suivant de plusieurs mois, parfois de plusieurs années, les manifestations cliniques d’hyperthyroïdie) et à l’inverse le fait que 30 % des maladies de Basedow ne présentent pas d’orbitopathie patente, ont fait évoquer deux autres notions physiopathologiques complémentaires à ces données immunologiques.

Si l’auto-immunité est certainement impliquée dans l’orbitopathie dysthyroïdienne, l’antigène reste à confirmer. Est-ce le récepteur de la TSH dont l’expression a été localisée dans l’orbite, la thyréoperoxydase (TPO), la thyroglobuline, un autre antigène commun à la thyroïde et à l’orbite [11], [14] ? Les processus dysimmunitaires, impliqués au plan pathogénique, pourraient en fait résulter d’une antigénicité tissu-spécifique (thyroïde et tissu orbitaires) [15]. Enfin, cette hétérogénéité immunitaire de l’orbitopathie dysthroïdienne (anticorps anti-TSH-R, anti-TPO) laisse entrevoir l’existence de facteurs de vulnérabilité ophtalmologiques propres à chaque patient, qui pourrait également expliquer la notion de présentations cliniques « variables ». Ainsi, le rôle éthiopathogénique de la présence de facteurs génétiques et/ou de facteurs environnementaux capables de moduler la survenue (ou non) de l’ophtalmopathie, dans le cadre d’une dys-immunité thyroïdienne, a été évoqué.

Données actuelles sur les facteurs génétiques de l’OD

Il est maintenant admis qu’une prédisposition génétique existe pour les pathologies thyroïdiennes auto-immunes. Cette prédisposition génétique serait plus marquée chez les femmes [2]. De même, on retrouve pour l’ophtalmopathie dysthyroïdienne une prédominance féminine avec un sex-ratio de 2,5 femmes pour 1 homme [2]. Le rôle du système HLA a été évoqué dans le cadre de l’OD ; plusieurs autres gènes candidats ont été aussi étudiés [16]. Mais, les résultats de cette étude de prédisposition génétique à développer une orbitopathie ne montrent pas de facteurs propres qui se distinguent de ceux de la maladie de Basedow [16]. La notion de transmission familiale de l’orbitopathie n’est donc pas du tout certaine. Des facteurs environnementaux apparaissent en fait plus prépondérants que les marqueurs génétiques, pour rendre certains patients, atteints de dysthyroïdie auto-immune, vulnérables au développement des manifestations ophtalmologiques. Certains sont maintenant partiellement démontrés.

Données sur les facteurs environnementaux de vulnérabilité de l’OD

Le tabac est apparu comme un facteur facilitant la survenue d’une orbitopathie [16] ; il n’est pas reconnu de tous les auteurs [2]. Son action pourrait être médiée soit par un effet toxique direct, irritatif, soit par une exacerbation du système immunitaire dans l’espace rétro-orbitaire, viaune action de type hypoxique. In vivo, la réponse de fibroblastes orbitaires à l’action des cytokines est en effet accrue en condition de culture hypoxique [10]. Par ailleurs, le tabac pourrait modifier l’efficacité des traitements glucocorticoïdes et radiothérapiques [17].

Le stress serait également un facteur aggravant [12]. Leclere et al. [18] ont déjà rapporté l’influence du stress dans le déclenchement des maladies auto-immunes thyroïdiennes ; ils ont souligné le rôle de ce facteur environnemental comme étant un paramètre capable de moduler la survenue de l’OD et sa réponse au traitement.

EFFET DE L’ÉQUILIBRE HORMONAL

À côté du rôle de l’auto-immunité thyroïdienne, le rôle du déséquilibre hormonal thyroïdien est aussi remarquable dans l’orbitopathie dysthyroïdienne, même si les perturbations endocrines ne sont pas constantes.

Chez le lapin, il a été démontré expérimentalement que l’hyperthyroïdie entraîne une diminution du nombre de myofibrilles dans le muscle orbitaire. Le contexte endocrinien d’hyperthyroïdie s’accompagnerait donc d’une modification de la composition de la myosine, expliquant les phénomènes de rétraction musculaire observés dans la maladie de Basedow [19].

Par ailleurs, il est bien établi que l’hypothyroïdie induite au cours du traitement de la maladie de Basedow risque d’aggraver l’orbitopathie.

La plupart des auteurs s’accordent également pour contre-indiquer le traitement par l’iode radio-actif au cours de l’hyperthyroïdie avec OD, en raison de son effet néfaste au plan orbitaire (contesté) qui semble majoré si le patient est en hypothyroïdie [20], [21].

Il est classiquement admis que le contrôle hormonal thyroïdien le plus méticuleux est souhaitable pour obtenir une amélioration de l’OD [22].

CONCLUSION

La physiopathogénie de l’orbitopathie dysthyroïdienne reste encore méconnue. L’hypothèse d’un mécanisme dysimmunitaire exprimé (ou modulé) différemment en fonction de facteurs environnementaux particuliers, propres à chaque patient, est vraisemblable. Ce polymorphisme étiopathogénique explique les variantes cliniques comme les échecs thérapeutiques rencontrés dans le cadre des manifestations extra-thyroïdiennes des maladies auto-immunes de la thyroïde.

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