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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 27, N° 7  - septembre 2004
pp. 825-827
Doi : JFO-09-2004-27-7-0181-5512-101019-ART17
Place de la radiothérapie dans l’orbitopathie dysthyroïdienne
 

C. Jaulerry
[1] Service de Radiothérapie B, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75231 Paris cedex.

Tirés à part : C. Jaulerry, à l’adresse ci-dessus.

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Place de la radiothérapie dans l’orbitopathie dysthyroïdienne

La radiothérapie est un des traitements bien établi de l’orbitopathie dysthyroïdienne depuis les années 1970. Son efficacité s’explique par son action anti-inflammatoire et par l’extrême radiosensibilté du lymphocyte T et du fibroblaste orbitaire qui jouent un rôle majeur dans les processus auto-immuns au niveau de l’orbite. La dose classique couramment utilisée est de 20 Gy en 10 fractions et 2 semaines aux photons de 5/6 Mv. Le taux global de réponses favorables est voisin de 60 %. La radiothérapie est surtout efficace à la phase active de la maladie, sur les signes inflammatoires et sur les troubles de la motilité oculaire d’apparition récente. À la dose classique, la radiothérapie est bien tolérée. Afin de prévenir toute complication, elle est contre-indiquée chez les sujets jeunes, et les patients aux antécédents de rétinopathie et de diabète. De nouvelles études, si possible randomisées, sont nécessaires pour évaluer de nouveaux schémas d’irradiation et les associations aux autres traitements corticoïdes et immunosuppresseurs.

Abstract
The role of radiotherapy in Graves’ ophthalmopathy

Radiotherapy is a well-established method of treatment for Graves’ ophthalmopathy. The main rationale is its anti-inflammatory effect and the high radiosentivity of T lymphocytes and orbital fibroblasts, which are important effectors in the immune reactions characterizing this disorder. Most centers use a dose of 20Gy, ten daily doses of 2Gy given over a period of 2 weeks. Overall favorable responses have been reported in 60% of cases. The best responses were noted for inflammatory signs and recent onset of extraocular muscle involvment. Radiotherapy is well tolerated and safe. A careful selection of patients is necesssary. New randomized studies will have to evaluate new radiotherapy protocols with or without corticosteroids or medical immunosuppression.


Mots clés : Radiothérapie , orbitopathie dysthyroïdienne

Keywords: Radiotherapy , Graves’ ophthalmopathy


RADIOTHÉRAPIE ET MODALITÉS

La place de la radiothérapie dans le traitement et ses modalités techniques ont été établies dans les années 70 grâce aux travaux de Donaldson et al. [1].

Le rationnel de la radiothérapie est solide, fondé sur l’effet anti-inflammatoire direct de la radiothérapie, et sur l’extrême radiosensibilité du lymphocyte T et du fibroblaste orbitaire, dont les rôles majeurs dans le processus auto-immun de l’orbitopathie dysthyroïdienne sont bien établis.

Le protocole « classique » de radiothérapie, adopté par la grande majorité des équipes de radiothérapie, est le suivant : irradiation de haute énergie des 2 régions orbitaires par une dose totale de 20 Grays, fractionnée en 2 Gy, 5 fois par semaine pour une durée totale du traitement de 2 semaines. Ce protocole impose des exigences technniques précises : immobilisation du patient par un masque de contention, définition du volume cible à partir d’un scanner en position de traitement, évaluation de la dose reçue aux principaux organes à l’intérieur du volume cible et aux organes environnants par dosimétrie prévisionelle. La dose délivrée aux cristallins doit être inférieure à 2 Gy et celle à la glande pituitaire inférieure à 6 Gy.

La tolérance à ce schéma de radiothérapie est presque toujours très bonne. Dans 10 % des cas, on observe une recrudescence modérée des signes inflammatoires qui régressent sous corticothérapie.

COMPLICATIONS
Cataractes

Il s’agit d’une complication dose-dépendante bien connue de l’irradiation du cristallin. La dose classique de tolérance d’un cristallin se situe aux environs de 3 Gy en 1 fraction et/ou de 10 Gy à 12 Gy en irradiation plurifractionnée classique, bien au-delà des 2 Gy en 10 fractions du protocole « classique ». Il est très difficile d’apprécier chez ces patients, qui ont souvent reçu des traitements de corticoïdes au long cours, la responsabilité des différents traitements dans l’apparition des cataractes.

Rétinopathies radiques

Cette complication, comme pour la cataracte, est très dose-dépendante. Dans la littérature, il n’a été décrit aucun cas de rétinopathie chez les patients traités avec des doses de 20 Gy en 10 fractions. En revanche, des cas ont été décrits pour des doses de 30 Gy ou plus. Le risque de cataracte et de rétinopathie étant élevé chez les patients diabétiques, la radiothérapie leur sera donc déconseillée.

Tumeurs radio-induites

Ce risque, qui est un problème majeur de l’irradiation du rétinoblastome de l’enfant, n’a jamais été rapporté dans le cadre de l’irradiation pour orbitopathie dysthyroïdienne. Toutefois, ce risque existe. Il a été calculé à partir de modèles mathématiques à 0,3 %-0,6 %. Il doit être réduit par l’exclusion des sujets jeunes de moins de 35 ans.

En résumé, les complications sont rares et doivent être prévenues par une technnique rigoureuse et une exclusion des patients à risque.

EFFICACITÉ DE LA RADIOTHÉRAPIE
Études rétrospectives

Très nombreuses, elles donnent une moyenne de résultats favorables de 60 %.

Une analyse de 23 publications, parues entre 1973 et 2000 et portant sur 624 patients traités par radiothérapie de haut voltage, a été faite récemment par Bartalena et al. [2]. Le nombre de réponses favorables est de 59 %. L’amélioration obtenue par la radiothérapie est d’abord fonction de la sélection des patients.

Donaldson et son équipe de Stanford ont présenté les résultats à long terme de 197 patients traités avec un recul minimum de 1 an et un recul médian de 5 ans [3]. Dans cette étude, l’amélioration objective (mesure des différents paramètres) est surtout marquée pour l’infiltration des tissus mous (80 %), l’exophtalmie (62 %) et les troubles de la motilité oculaire (60 %). L’amélioration subjective, résultat d’un questionnaire de satisfaction rempli par les patients, montre une bonne corrélation entre les résultats subjectifs et objectifs. L’un des résultats majeurs de cette étude a été de montrer que les patients irradiés à un stade précoce de leur maladie avaient beaucoup plus de chance d’avoir une réponse complète ou subcomplète que les patients traités à un stade avançé.

Des résultats comparables ont été retrouvés par l’équipe de Nancy qui a traité, entre 1977 et 1996, 199 patients avec un protocole identique de radiothérapie.

Si toutes les études rétrospectives confirment, sans exception, la bonne efficacité de la radiothérapie, il est souvent difficile dans l’interprétation des résultats, évalués en général à 6 mois, de savoir ce qui revient à la radiothérapie, aux corticoïdes donnés souvent en association, aux autres traitements médicaux, enfin et surtout à l’évolution spontanée de la maladie. Il faut aussi noter que globalement, parmi les bons répondeurs de la radiothérapie, un tiers devra avoir ultérieurement recours à la chirurgie. Le malade devra donc bien avoir été prévenu que la radiothérapie n’est pas une alternative à la chirurgie, mais s’intègre dans une stratégie pluri-disciplinaire à côté des autres traitements majeurs.

En résumé, il ressort des ces études rétrospectives que la radiothérapie a d’autant plus de chance d’être efficace qu’elle sera délivrée tôt lors de la phase active, précoce, inflammatoire de la maladie, et non durant la phase tardive fibreuse. La détermination objective de l’état inflammatoire, qui n’était pas toujours facile sur les seuls critères cliniques, est maintenant rendue possible grâce aux nouvelles technniques d’imagerie par résonance magnétique nucléaire.

Études prospectives

Deux études randomisées, prospectives ont remis en cause l’efficacité et la place de la radiothérapie dans le traitement de l’orbitopathie dysthyroïdienne.

Mourits et al. [4] comparent dans une étude randomisée bien conduite et rigoureuse une radiothérapie « classique de 20 Gy en 10 fractions et 2 semaines » avec une radiothérapie placebo. Les résultats à 6 mois montrent une amélioration de la motilité oculaire à 82 % groupe traité versus27 % dans le groupe placebo. En revanche, l’efficacité de la radiothérapie sur les autres signes oculaires n’est pas démontrée.

La 2e étude randomisée a été menée par Gorman et al. [5]. Cet essai prospectif, randomisé, compare chez le même patient une irradiation « classique » sur un oeil versus une irradiation placebo sur l’autre œil. Six mois plus tard, l’œil irradié reçoit une iradiation placebo, et l’œil placebo reçoit une irradiation « classique ». Le défaut de cette étude, qui ne retrouve pas de différence significative entre côté traité et non traité, est la grande hétérogénéité des patients inclus.

NOUVEAUX PROTOCOLES DE RADIOTHÉRAPIE

L’efficacité et l’innocuité du schéma de radiothérapie classique ont fait que la grande majorité des équipes de radiothérapie l’ont adopté d’autant qu’en 1990, Petersen et Donaldson [6] présentaient les résultats d’une étude rétrospective, non randomisée de 311 patients traités entre 1968 et 1988 selon 2 shémas de radiothérapie : 20 Gy/2 semaines et 30 Gy/3 semaines. Les auteurs ne constataient pas de différence significative d’efficacité entre les 2 schémas.

Récemment, des auteurs ont remis en cause ce schéma « classique » et testé des nouveaux protocoles : 20 Gy en 20 semaines, à raison d’1 fraction de 1 Gy par semaine ; 10 Gy en 1 semaine en 5 fractions de 2 Gy ; 24 Gy en 2 semaines et demi via 12 fractions ; 21 Gy en 7 fraction de 3 Gy ; etc…

Toutes ces études confirment que la radiothérapie est efficace et que le protocole de référence reste le schéma de radiothérapie classique.

RADIOTHÉRAPIE ET CORTICOÏDES

Plusieurs études randomisées [7], [8], [9], [10] montrent que

  • la radiothérapie classique et la corticothérapie orale ont une efficacité égale dans le traitement de la phase inflammatoire de la forme sévère de la maladie ;
  • l’association de la radiothérapie et de la corticothérapie orale est plus efficace que la corticothérapie seule ;
  • la corticothérapie intraveineuse à haute dose ou pulsée est plus efficace que la corticothérapie orale ;
  • l’association de la radiothérapie et des corticoïdes intraveineux est plus efficace que l’association de la radiothérapie et des corticoïdes oraux.

Les traitements associant la radiothérapie et la prescription d’immunosuppresseurs sont en cours d’évaluation.

CONCLUSION

Seuls de nouveaux essais randomisés, nécessairement pluri-centriques et pluri-disciplinaires, permettront de répondre aux questions concernant l’efficacité de la radiothérapie et la détermination des doses optimales. La caractéristique majeure de ces essais devra être, avec les schémas d’irradiation, une sélection rigoureuse des patients : âge supérieure à 40 ans, non diabétique, sans antécédent de rétinopathie ou de cataracte, ayant une durée d’installation des signes oculaire courtes inférieure ou égale à 6 mois voire 1 an et une maladie à son stade inflammatoire mesuré grâce aux nouvelles technniques IRM.

Références

[1]
Donaldson SS, Bagshaw MA, Kriss JP. Supervoltage orbital radiotherapy for Graves’ ophtalmopathy. J Clin Endocrinol Metab, 1973;37:276-85.
[2]
Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML, Rocchi R, Mazzi B, Barbesino G et al. Orbital radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy. Thyroid, 2002;12:245-50.
[3]
Marquez SD, Lum BL, McDougall IR, Levin PS, MacManu S, Donaldson SS. Long term results of irradiation with progressive Graves’ ophthalmopathy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001;51: 766-74.
[4]
Mourits MP, Van Kempen-Harteveld ML, Garcia MBG, Koppeschaar HPF, Tick L, Terwee CB. Radiotherapy for Graves’ orbitopathy: randomized placebo-controlled study. Lancet, 2000;355:1505-9.
[5]
Gorman CA, Garrity JA, Fatourechi V, Bahn RS, Petersen IA, Stafford SL et al. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controled study of orbital radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy. Ophthalmology, 2001;108:1523-34.
[6]
Petersen IA, Kriss JP, McDougall IR, Donaldson SS. Prognostic factors in the radiotherapy of Graves’ ophtalmopathy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1990;19: 259-64.
[7]
Bartalena L, Marcocci C, Chiovato L, Laddaga M, Lepri G, Andreani D et al. Orbital cobalt irradiation combined with systemic corticosteroids for Graves’ ophtalmopathy: comparison with systemic corticosteroids alone. J Clin Endocrinol Metab, 1983;56:1139-44.
[8]
Prummel MF, Mourits M, Blank L, Bergout A, Koornef L, Wiersinga WM. Randomised double blind trial of prednisone versus radiotherapy in Graves’ ophtalmopathy. Lancet, 1993;342:949-54.
[9]
Marcocci C, Bartalena L, Tanda ML, Manetti L, Dell’Unto E, Rocchi R et al. Comparison of the effectiveness and tolerability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves’ ophthalmopathy: results of a prospective, single blind, randomized study. J Clin Endocrinol Metab, 2001; 86:3562–7.
Tsujino K, Hirota S, Hagiwara M, Fukada S, Takada Y, Hishikawa Y et al. Clinical outcomes of orbital irradiation combined with or without systemic high-dose or pulsed corticosteroids for Graves’ ophthalmopathy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000;48:857-64.




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