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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 27, N° 9-C2  - novembre 2004
pp. 57-64
Doi : JFO-11-2004-27-9-C2-0181-5512-101019-ART05
Thermothérapie transpupillaire et dégénérescence maculaire liée à l’âge
Transpupillary thermotherapy and age-related macular degeneration
 

T. Desmettre [1, 2 et 3], I. Meunier [4 et 5], C.-A. Maurage [6], S. Mordon [2]
[1] Centre d’Imagerie Laser et Réadaptation Basse Vision, Lambersart.
[2] UPRESS 2689, INSERM IFR 114, Pavillon Vancostenobel, CHU, Lille.
[3] Service d’Ophtalmologie, Hôpital Lariboisière, Paris.
[4] Fondation A. de Rothschild, Paris.
[5] Centre d’Imagerie et Laser, Paris
[6] Laboratoire de Neuropathologie, Hôpital Salengro, CHU, Lille.

Tirés à part : T. Desmettre

[7]  desmettre@lille.inserm.fr

Abstract
Transpupillary thermotherapy and age-related macular degeneration

Transpupillary thermotherapy (TTT) has been proposed over the last a few years for the treatment of subfoveal occult choroidal neovessels resulting from age-related degeneration (AMD) when they are symptomatic and associated with exudation. Several pilot studies have shown how this technique can decrease or slow down the progression of exudation related to choroidal neovessels. Based on these pilot studies, a randomized study (TTT4CNV) is in progress to evaluate the efficacy of TTT. While the inclusion of the patients in this study has come to an end, the therapeutic context of AMD has recently been changed with a permit to market Visudyn® for photodynamic therapy (PDT) for some types of subfoveal occult choroidal neovessels. Moreover, the clinical studies in progress on photodynamic therapy and antiangiogenic drugs now make it possible to consider combined treatments possibly including TTT. This paper aims to provide a report on the current place and potential of TTT within the therapeutics available or soon available for subfoveal occult choroidal neovessels of AMD.

Abstract
Thermothérapie transpupillaire et dégénérescence maculaire liée à l’âge

La thermothérapie transpupillaire (TTT) est proposée depuis quelques années pour le traitement des néovaisseaux occultes rétrofovéolaires de la DMLA lorsqu’ils sont symptomatiques et associés à des phénomènes exsudatifs. Plusieurs études pilotes ont, en effet, montré l’intérêt de cette technique pour diminuer ou ralentir l’évolution des phénomènes exsudatifs liés aux néovaisseaux choroïdiens. Sur la base de ces études pilotes, une étude randomisée (TTT4CNV) est en cours qui permettrait de démontrer l’efficacité de la technique. Alors que l’inclusion des patients dans cette étude arrive à son terme, le contexte thérapeutique de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) s’est récemment modifié avec l’accord d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) de la thérapie photodynamique (PDT) avec la Visudyne® pour certains néovaisseaux occultes. De plus, les essais en cours sur la thérapie photodynamique et sur les thérapeutiques anti-angiogéniques permettent actuellement de mieux envisager les traitements combinés qui feraient intervenir la thermothérapie transpupillaire. Cet article vise à faire le point sur la place actuelle et le potentiel de la TTT dans le contexte des thérapeutiques disponibles ou prochainement disponibles pour les néovaisseaux choroïdiens secondaires à la DMLA.


Mots clés : Thermothérapie transpupillaire , DMLA , rétine , laser , néovascularisation choroïdienne

Keywords: Transpupillary thermotherapy , macular degeneration , retina , laser , choroidal neovascularization


INTRODUCTION

La thermothérapie transpupillaire (TTT) est proposée depuis quelques années pour le traitement des néovaisseaux occultes rétrofovéolaires de la DMLA lorsqu’ils sont associés à un syndrome maculaire évolutif. Plusieurs études pilotes ont en effet montré l’intérêt de cette technique pour diminuer ou ralentir l’évolution des phénomènes exsudatifs liés aux néovaisseaux choroïdiens [1] [2] [3]. Sur la base de ces études pilotes, une étude randomisée est en cours qui permettrait de démontrer l’efficacité de la technique. Alors que l’inclusion des patients dans cette étude arrive à son terme, le contexte thérapeutique de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) s’est récemment modifié avec l’accord d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) de la thérapie photodynamique (PDT) avec la Visudyne® pour certains néovaisseaux occultes. De plus, les essais en cours sur la thérapie photodynamique et sur les thérapeutiques antiangiogéniques permettent actuellement de mieux envisager les traitements combinés qui feraient intervenir la thermothérapie transpupillaire.

Le but de cet article est de faire le point sur la place actuelle et le potentiel de cette technique dans le contexte des thérapeutiques disponibles ou prochainement disponibles pour les néovaisseaux choroïdiens secondaires à la DMLA.

PRINCIPE

Lorsqu’elle est proposée pour le traitement des néovaisseaux occultes de la DMLA, la TTT consiste en une élévation modérée de la température (5 à 10 °C) au niveau des couches chorio-rétiniennes, induite par une irradiation laser infrarouge (810 nm) de faible intensité sur un spot de grand diamètre (2 à 4 mm) et avec un temps long (60 secondes) [3], [4]. Des protocoles de réalisation un peu différents ont été proposés pour le traitement de certains mélanomes choroïdiens [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] pour le traitement de métastases choroïdiennes de cancers mammaires [15] ou pour le traitement des hémangiomes choroïdiens [16] [17] [18].

Plusieurs hypothèses complémentaires ont été présentées concernant le mécanisme d’action de la TTT. Elles sont basées sur le suivi angiographique rapproché après traitement et sur des études expérimentales relatives à l’hyperthermie.

Aspect vasculaires

Des angiographies réalisées au décours d’une TTT montrent une augmentation des phénomènes exsudatifs immédiatement après traitement, puis des occlusions capillaires, artériolaires et veinulaires limitées à la zone de traitement le lendemain de la procédure. Ces modifications vasculaires précoces ont le plus souvent disparu à 1 mois pour laisser place à une cicatrice qui prend en angiographie un aspect relativement caractéristique, en feston associant des zones hyper et hypofluorescentes [19] [20] [21]. Enfin, l’étude du flux sanguin oculaire avant et après TTT montre des variations jusqu’à 2 mois après le traitement [22]. Ainsi, la TTT produit des lésions vasculaires directes et des zones d’hypoperfusion plus ou moins transitoires, liées à l’élévation de température.

Hyperthermie, thermothérapie et heat shock proteins

Les Heat Shock Proteins (HSP) ou protéines de stress ont un rôle de maintien de l’intégrité cellulaire [23] [24] [25] [26]. Ces HSP ont été conservées tout au long de l’évolution phylogénétique et sont retrouvées quasi identiques chez les bactéries les plus primitives comme chez les organismes supérieurs, dans le règne végétal comme dans le règne animal. La conservation de ces protéines au cours de l’évolution rend bien compte de leur rôle essentiel. Elles sont présentes dans tous les tissus et sont retrouvées dans plusieurs compartiments cellulaires : la mitochondrie, le réticulum endoplasmique lisse ou le noyau. Une trentaine de HSP ont été découvertes ; elles sont classées en fonction de leur poids moléculaire. On distingue 4 familles présentées dans le tableau I.

Quelle que soit la cellule, une élévation de quelques degrés par rapport à la température basale déclenche une synthèse de HSP ; mais une multitude d’autres facteurs peuvent déclencher la production de protéines de stress : les oxydants, les radicaux libres, une carence en glucose ou en ATP. In vivo, ces protéines sont également induites par l’ischémie, la fièvre, certaines infections, un traitement par chimiothérapie [27] [28] [29]. Un point commun à tous les facteurs inducteurs de HSP est leur capacité à dénaturer les protéines tissulaires : l’accumulation de protéines anormalement repliées dans la cellule entraîne la production de HSP [30]. Les HSP reconnaîtraient des régions hydrophobes normalement enfouies au sein de la protéine et qui deviendraient accessibles au niveau des protéines non repliées ou dénaturées. Cette propriété confère deux fonctions aux HSP. La fonction de chaperon consiste à permettre aux protéines dénaturées de reprendre leur structure tertiaire. L’induction des HSP consécutive à un traitement thermique conduit à la modulation des processus apoptotiques associés avec une certaine protection des cellules vis-à-vis d’un nouveau stress thermique : il s’agit de la fonction de thermotolérance [31]. Les HSP présentes au niveau des mitochondries joueraient un rôle particulier concernant la survie, la mort cellulaire par nécrose et la mort par apoptose [32], [33]. On rappelle ici que les modulations de l’apoptose de la survie et de la nécrose cellulaire sont impliquées dans les processus inflammatoires chroniques : la nécrose amplifie l’inflammation par le relargage de cytokines [34].

L’implication d’une hyper expression de heat shock proteins (HSP) induite par une élévation modérée de la température au niveau choriorétinien a été montrée dans des conditions expérimentales [35]. Des relations ont, par ailleurs, été établies entre la notion d’inflammation et les processus d’angiogenèse impliqués au cours de la DMLA (fig. 1). Comme l’ont envisagé Mainster et Reichel, les HSP interviendraient dans le mécanisme d’action de la thermothérapie transpupillaire dans des phénomènes de modulation de la mort cellulaire en favorisant les phénomènes de survie ou d’apoptose par rapport à la nécrose [36]. Ainsi, la TTT serait assimilable à une hyperthermie non létale mais supra physiologique ce qui permettra de discuter plus loin des possibilités de modulations du protocole de cette hyperthermie.

RÉSULTATS ET INDICATIONS

Les pourcentages de stabilisation, d’amélioration ou d’aggravation évalués 1 an après thermothérapie transpupillaire sont relativement homogènes d’une série pilote à l’autre malgré l’utilisation de paramètres quasi identiques chez des patients dont la pigmentation du fond d’œil ou la transparence des milieux diffère. On observe en règle générale après 1 an de suivi 20 à 25 % d’amélioration fonctionnelle, 40 à 60 % de stabilisation et 20 à 25 % d’aggravation [1] [2] [3] [4], [37]. En l’absence d’étude randomisée, il reste difficile de déterminer si ces chiffres sont liés au traitement et dans quelle mesure intervient l’évolution spontanée. De même, l’évolution anatomique serait plus souvent favorable que l’évolution fonctionnelle (fig. 2et3).

Les indications découlent de ces résultats : la TTT est actuellement proposée pour le traitement de néovaisseaux occultes évolutif, c’est-à-dire associés à une baisse d’acuité visuelle d’au moins 2 lignes Snellen au cours des 3 derniers mois et à des métamorphopsies qui témoignent des phénomènes exsudatifs. En biomicroscopie et en angiographie, la présence d’hémorragies au sein de la lésion ou d’exsudats autour de celles-ci représentent également des critères d’évolutivité. Le niveau d’acuité visuelle à partir duquel on propose une thermothérapie est généralement de 3/10e de loin mais l’évolutivité du syndrome maculaire reste l’élément clinique principal.

EFFETS SECONDAIRES ET INDÉSIRABLES

Au cours des études pilotes qui ont suivi l’étude de Reichel dans l’expérience des praticiens, de rares cas de surdosage ont été rapportés. Sur une série de 107 cas, Benner et al. [38] ont rapporté deux cas de brûlure maculaire, mais Currie et al. [19], sur une série de 29 cas, ont montré des altérations vasculaires fovéolaires provoquant des baisses d’acuité qui n’étaient pas toujours des brûlures maculaires dans 6 cas. Auer et al. [1] ont montré dans 5 cas sur 38, la présence de zones d’atrophie choriorétiniennes au cours du suivi de patients ayant bénéficié d’une thermothérapie. Ainsi, la fréquence des surdosages avec brûlure maculaire est d’estimation difficile probablement de l’ordre de 2 % avec, dans ces cas, des baisses d’acuité visuelle survenant immédiatement après le tir laser. La fréquence de survenue de migrations pigmentaires au cours du suivi est probablement plus importante pouvant avoisiner 20 % dans certaines séries [1], [19].

Quelques facteurs favorisent ces surdosages : une myopie forte, une pression intraoculaire élevée, une pigmentation importante du fond d’œil, un antécédent de chirurgie de la cataracte. La notion de pression intraoculaire élevée ou de glaucome incite à ne pas réaliser de TTT [39]. En revanche, dans les autres cas, la puissance du laser sera diminuée de 20 % (tableau II). Il est également demandé au patient d’avertir le praticien d’une éventuelle sensation d’échauffement au cours du tir qui inciterait alors à diminuer la puissance de 20 % pour finir le tir laser ou arrêter le tir.

L’émergence de néovaisseaux visibles au sein de la cicatrice de traitement d’une plage de néovaisseaux occultes par thermothérapie a été décrite par plusieurs auteurs [40]. Cet effet indésirable pourrait survenir alors que le tir laser a été relativement sous-dosé. Lorsqu’il s’agit d’un petit bouquet de néovaisseaux visibles, l’attitude pratique consiste souvent à réaliser une surveillance simple pour observer la régression spontanée de ce contingent visible. En revanche, lorsque ce contingent visible occupe plus de 50 % de l’ensemble de la lésion, un traitement complémentaire par thérapie photodynamique pourrait être proposé [41].

Le principal inconvénient de la technique reste la difficulté à prédire l’élévation de température provoquée par l’absorption du laser et l’effet thermique qui s’en suit. Cette difficulté est en particulier liée à la durée d’irradiation qui fait intervenir de multiples mécanismes d’échange thermique, notamment la convection [42]. Les échanges thermiques par convection sont dépendants des variations de débit sanguin choroïdien, difficilement modélisables. Il semble que le seuil thérapeutique de la TTT soit très proche du seuil de surdosage c’est-à-dire du seuil de photocoagulation [35], [36], [43].

Enfin, un autre « effet indésirable » dont la fréquence reste difficile à évaluer pourrait être un sous-dosage en TTT, la possibilité d’un surdosage ayant incité les praticiens à diminuer la dose de laser, parfois de façon importante.

Ces effets indésirables et complications incitent d’une manière générale à la prudence concernant les indications et l’information au patient. L’intervention du mécanisme de convection dans les échanges thermiques incite à ne pas appuyer sur le verre d’examen lors de la réalisation du traitement pour ne pas modifier les conditions locales de perfusion choroïdienne. Ces effets indésirables incitent également à réaliser une surveillance attentive, clinique et angiographique après une thermothérapie transpupillaire. On recommande généralement de réaliser un premier contrôle clinique et angiographique un mois après la procédure.

RÉALISATION PRATIQUE

Il est impératif d’informer le patient qu’à l’heure actuelle, en l’absence de résultat d’une étude randomisée en double insu, la thermothérapie transpupillaire garde un caractère relativement expérimental. La possibilité d’effets indésirables doit être abordée avec le patient, de même que celle du contexte thérapeutique actuel avec la possibilité de mise en route d’une thérapie photodynamique actuellement hors remboursement mais avec une AMM.

L’évolutivité habituellement modérée des néovaisseaux occultes permet de laisser au patient quelques jours pour lire la fiche d’information concernant le traitement. Parfois, on pourra même proposer un contrôle clinique et angiographique à 1 mois pour vérifier l’évolutivité des néovaisseaux choroïdiens.

Immédiatement avant de réaliser la thermothérapie, on rappelle au patient la nécessité d’informer le médecin en cas de sensation d’échauffement du globe oculaire pendant la procédure. On utilise un laser infrarouge (810 nm) continu, adapté sur une lampe à fente. Le diamètre du spot rétinien est choisi en fonction de la taille de la lésion, de façon à dépasser un peu les bords de cette lésion. La puissance est choisie suivant l’abaque proposée par le fabriquant du laser et présentée dans le tableau I. On utilise habituellement soit le verre à 3 miroirs, soit le verre centralis direct. L’utilisation d’un autre verre, au pouvoir grossissant différent, impose de modifier la puissance du laser. Enfin, on rappelle ici l’impératif de ne pas exercer une pression trop importante sur l’œil du patient avec le verre d’examen.

Le premier contrôle clinique est habituellement réalisé 4 semaines après le traitement.

LE CONTEXTE THÉRAPEUTIQUE ACTUEL
Tentative de comparaison PDT TTT ?

En l’absence de groupes de patients homogènes, il est difficile de comparer les résultats du sous-groupe concernant les néovaisseaux occultes des études sur la thérapie photodynamique et les groupes d’études pilotes concernant la thermothérapie transpupillaire. L’AMM de la PDT concerne les néovaisseaux occultes de petite taille (moins de 4 diamètres papillaires) et les vaisseaux occultes de grande taille avec acuité visuelle effondrée [44]. C’est dans ce cadre qu’une comparaison pourrait être tentée. La distribution des acuités visuelles dans le groupe traité par PDT et dans le groupe placebo de l’étude TAP à un an et à deux ans peut être comparée aux études pilotes de la TTT.

Concernant le groupe néovaisseaux occultes de l’étude TAP, l’acuité visuelle initiale est comparable dans les deux groupes traité et placebo. À un an, l’acuité visuelle moyenne est de 20/100e (groupe traité) versus 20/126e (groupe placebo) : la différence n’est pas significative. A deux ans, l’acuité visuelle est respectivement de 20/126eversus 20/160e. Cette différence est ici significative. L’acuité visuelle finale du groupe traité reste toutefois « médiocre » puisque chiffrée à 20/126e. Au cours de cette étude TAP, au-delà des variations d’acuité visuelle, les patients traités ont une amélioration ou une stabilisation dans 34 % des cas à un an (versus 23 %), et dans 28 % des cas à deux ans (versus 20 %). Dans cette population, 4 % des patients auront au décours du traitement une baisse sévère et irréversible de l’acuité visuelle (la moitié de ces baisses d’acuité visuelles sont régressives). Par ailleurs, dans ce groupe PDT, un patient sur trois développe des néovaisseaux visibles au sein de la plage de néovaisseaux occultes au cours de la première année.

Concernant les études pilotes évaluant l’intérêt de la TTT, une stabilisation ou une amélioration de l’acuité visuelle est obtenue dans 70 à 75 % des cas en une séance unique (pas uniquement dans le cas des NVO purs) quelle que soit la série publiée. De même, une occlusion complète des néovaisseaux est rapportée dans 75 % des cas sans récidive à 6 mois. Le risque de brûlure maculaire est relativement faible (2 % des cas). La thermothérapie permet de stabiliser plus d’un patient sur deux à 9 mois, et ceci en une seule session thérapeutique.

Le tableau III permet de comparer certains résultats des études concernant la PDT et la TTT.

Enfin, il faut bien préciser la difficulté d’une tentative de comparaison entre ces études et l’absence d’étude randomisée comparant la thérapie photodynamique et la thermothérapie transpupillaire.

En pratique

Deux groupes de patients présentant des néovaisseaux occultes rétrofovéolaires secondaires à la DMLA peuvent être distinguées :

  • les patients présentant des néovaisseaux occultes rétrofovéolaires évolutifs avec au moins un des deux critères suivants : (a) acuité visuelle inférieure à 4/10e, (b) surface de la lésion inférieure à 4 diamètres papillaires ;
  • les patients présentant des néovaisseaux occultes évolutifs ne répondant pas à l’un des critères précédents.

Dans le premier groupe, la thérapie photodynamique est à proposer en première intention puisqu’il existe une AMM. Cette thérapie reste actuellement à la charge du patient. En cas de refus du patient, une TTT pourra alors être proposée (tout en prévenant le patient du risque iatrogène de la thermothérapie transpupillaire).

Dans le deuxième groupe, la thérapie photodynamique n’a pas démontré son efficacité à un an ni à deux ans. La thermothérapie transpupillaire peut alors être considérée comme le traitement de référence mais seulement sur la base des études pilotes en attendant que le traitement soit validé par l’étude TTT4CNV. Dans ce cadre, le choix d’une limite d’acuité visuelle à 4/10e est habituel.

PERSPECTIVES
Modulation des paramètres de tirs, traitements combinés

Si, comme l’ont proposé certains auteurs, la TTT consiste en l’induction de HSP par la chaleur sans atteindre le seuil de photocoagulation, d’autres modalités de réalisation du traitement pourraient être envisagées. La figure 4 permet de situer la TTT parmi d’autres modes d’induction de HSP, qu’il s’agisse de temps courts (avec des températures relativement élevées) ou de temps longs (avec des températures plus basses). L’utilisation de temps d’irradiation plus courts que 60 secondes permettrait de mieux contrôler l’élévation de température produite au cours du tir. Au plan expérimental, l’induction de HSP a été observée au niveau choroïdien pour des tirs de 15 s et de 30 s [45]. D’une manière plus générale, les modulations de la mort cellulaire, la promotion de l’apoptose ou de la survie cellulaire par rapport à la nécrose pourraient être relayées lors de traitements combinés avec la thérapie photodynamique et/ou avec des injections intravitréennes d’anti-VEGF ou de corticostéroïdes.

Par ailleurs les modulations vasculaires avec occlusions qui sont observées au décours du traitement pourraient être relayées par exemple par le traitement de néovaisseaux nourriciers (feeder vessels) des néovaisseaux choroïdiens.

L’étude TTT4CNV

En pratique l’avenir de la TTT est surtout conditionné par les résultats de l’étude américaine en cours. L’étude « thermothérapie transpupillaire des néovaisseaux occultes » (TTT4CNV) est une étude réalisée au plan national aux USA. Vingt-deux centres de recrutement ont permis d’inclure 336 patients présentant des néovaisseaux occultes symptomatiques avec des signes exsudatifs. Deux tiers des yeux inclus ont été traités et 1/3 a reçu un « sham treatment » (placebo de l’irradiation laser). Actuellement plus de 70 % des patients ont un recul de plus d’un an. Au début de l’étude, un risque de surdosage avait été détecté chez les patients ayant une pression intraoculaire élevée. Depuis qu’une pression intraoculaire supérieure à 26 mmHg est un critère de non-inclusion, aucun autre facteur de surdosage ni autre effet secondaire n’a été reporté.

Remerciements

Les auteurs remercient Jim Mercereau et Dave Buzzawa (Iridex) pour les informations concernant l’étude TTT4CNV.

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