Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 28, N° 2  - février 2005
pp. 185-189
Doi : JFO-02-2005-28-2-0181-5512-101019-200501708
Comparaison de deux formes d’application de médicaments : collyre versus lyophilisat
 

A. Lux [1], S. Dinslage [1], R. Süverkrüp [2], S. Maier [2], M. Diestelhorst [1]
[1] Département d’Ophtalmologie, Université de Cologne, Allemagne.
[2] Institut de Pharmacie et Technologie, Université de Bonn, Allemagne.

Tirés à part : M. Diestelhorst,

[3]  Département d’Ophtalmologie, Université de Cologne, Joseph Stelzmann Str. 9, 50931-Cologne, Allemagne. michael.diestelhorst@medizin.uni-koeln.de

Cet article a fait l’objet d’une présentation au 109e Congrès de la Société Française d’Ophtalmologie en mai 2003.


@@#100979@@
Comparaison de deux formes d’application de médicaments : collyre versus lyophilisat

But de l’étude : Le but de l’enquête est d’évaluer la biodisponibilité d’une seule application d’un triple dosage de sodium fluorescéine sous forme de lyophilisat au segment antérieur de l’œil humain.

Méthodes : Le lyophilisat contenait un dosage de fluorescéine de 204 µg, ce qui correspondait à trois gouttes de collyre liquide conventionnel de 40 µl de fluorescéine SE Thilo 0,17 % (68 µg chacune) (Alcon, Allemagne). Nous avons appliqué chez 22 patients volontaires le lyophilisat à l’un des yeux (+ 1 minute) et successivement trois gouttes de collyre liquide conventionnel dans l’autre œil (+ 1, 16, 31 minutes). La fluorophotométrie (Fluorotron Master II, Ocumetrics, USA) a été effectuée avant et 15 min, 30 min, 45 min, 60 min, 120 min, 180 min, 240 min, 300 min, 360 min et 420 minutes après l’application. Les concentrations de fluorescéine du stroma cornéen et de la chambre antérieure ont été déterminées par fluorophotométrie. et les mesures comparées par un test apparié t.

Résultats : Les concentrations moyennes retrouvées dans la cornée et la chambre antérieure étaient significativement plus élevées (p ≪ 0,018 test pair t) lors de l’utilisation du lyophilisat jusqu’à 7 heures après l’application, à l’exception de la mesure effectuée au bout de 45 minutes. Comparée à celle des trois gouttes de collyre sans conservateur, la biodisponibilité moyenne de la fluorescéine du lyophilisat était jusqu’à 11 fois plus élevée dans la cornée, et jusqu’à 8,7 fois plus élevée dans la chambre antérieure.

Conclusion : La première fois un triple dosage a été délivré en une seule application de lyophilisat à l’œil humain. Au moyen de l’application de médicaments par des lyophilisats, une biodisponibilité significativement meilleure, pour une durée allant jusqu’à 7 heures, a été obtenue dans la cornée et la chambre antérieure. Ce nouveau moyen de médication pourra améliorer, par exemple, le traitement du glaucome, des infections bactériennes, virales et mycosiques ainsi que du syndrome sec.

Abstract
Three conventional eye drops versus a single lyophilisate. A comparative bioavailability study

Purpose: The ocular bioavailability of a single application of a triple dose of sodium fluorescein to the human anterior segment of the eye was studied as a novel drug delivery device.

Methods: The lyophilisate contained a fluorescein dose of 204µg corresponding to three conventional, preservative-free eye drops of 40 µl Fluorescein SE Thilo™ 0.17% (68µg each) (Alcon). A single lyophilisate was applied to one eye of 22 healthy volunteers (+1min) and three conventional eye drops (+1, 16, 31 min) were applied to their fellow eye. In this randomized, open label study, fluorophotometry was performed (Fluorotron Master II™, Ocumetrics, Mountain View, California, USA) before and +15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420 min after application. The fluorescein concentrations of the corneal stroma (C), mid-anterior chamber (AC) were analyzed by paired t-test.

Results: Cornea and AC mean values (ng/ml) were significantly higher (p≪0.018, paired t-test) in the lyophilisate group up to 7 h after application, with the exception of +45 min. The mean fluorescein bioavailability from the lyophilisate was up to 11 times higher in the C and up to 8.7 times higher in the AC compared with the three preservative-free eye drops.

Discussion: For the first time a triple dose was delivered to the human eye with a single lyophilisate application. Significantly better bioavailability was achieved in the C and AC for up to 7h using this new device. The treatment of glaucoma, bacterial, viral, and fungal infections, as well as dry eye syndrome, for example, will be improved using lyophilisate.


Mots clés : Thérapie oculaire , biodisponibilité , moyen de médication , fluorophotométrie

Keywords: Ocular therapy , bioavailability , drug delivery , fluorophotometry


INTRODUCTION

Les collyres liquides conventionnels, qui représentent à peu près 90 % des formes du marché, sont une forme de dosage toujours problématique [1]. Leur faible viscosité entraîne, lors de l’application, la perte d’un petit volume de liquide qui s’écoule hors de l’œil et qui est responsable ainsi d’une diminution de la biodisponibilité à l’intérieur de l’œil. Par ailleurs, les patients trouvent difficile d’appliquer une seule goutte de collyre de manière précise. Des patients plus âgés ou des enfants pourraient blesser la surface de l’œil ou causer, par le contact avec l’extrémité du flacon, une contamination bactérienne. Les critères auxquels une forme d’application idéale devrait satisfaire sont : un maniement facile, une valeur de pH neutre, l’absence de conservateurs, une absorption constante par l’œil, la possibilité d’effectuer un seul dosage stérile, un inconfort minimal et une influence minimale sur l’acuité visuelle [1].

La sécurité et la tolérance du lyophilisat, nouvelle forme d’application de médicaments, ont été étudiées avec succès [2], [3].

Nous avons comparé, dans cette étude, la biodisponibilité oculaire d’un nouveau système lyophilisé d’application de médicaments ophtalmiques sans conservateurs, c’est-à-dire d’une triple dose de fluorescéine d’un seul lyophilisat (fig. 1), avec trois gouttes de collyre liquide conventionnel.

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Pour créer le lyophilisat fluorescéiné, de la fluorescéine a été dissoute dans une solution aqueuse à 1 % de hydroxypropylméthylcellulose (HPMC, Methocel E 50). Puis, elle a été filtrée à travers une membrane mixte cellulose/ester à 0,22 µm, et ensuite, déposée, sur un support laminaire, à la surface de bâtonnets porteurs poly-hydrophobes (tetrafluoréthylène) (PTFE), flexibles, stérilisés (épais de 0,1 mm). Les bâtonnets ont été surgelés à – 30 °C pendant 45 minutes et, ensuite, lyophilisés (Christ alpha 2-4, Osterode, Allemagne) pendant 2 heures, sous des conditions aseptiques à 1,2 mbar. Ils sont placés, de manière aseptique, dans des tubulures à test pré-stérilisées.

La population étudiée était composée de 22 personnes volontaires, de type caucasien, en bonne santé dont 13 hommes et 9 femmes. L’âge moyen était de 29 ± 5 ans [22 ans ; 45 ans]. Aucun des volontaires ne présentait de diabète, de maladie oculaire, d’antécédent chirurgical, de prise de médicament local ou systémique, de lentilles de contact, de myopie ou d’hypermétropie supérieure à 6 D. Le dosage de fluorescéine du lyophilisat était de 204 µg, ce qui correspond aux 40 µl de fluorescéine SE Thilo 0,17 % (68 µg) (Alcon, Allemagne) de chaque goutte de collyre liquide conventionnel. Tous les patients ont reçu une application de lyophilisat à l’un des yeux ; l’autre œil recevait successivement à 15 minutes d’intervalle, 3 gouttes de collyre liquide fluorescéiné conventionnel sans conservateur, ce qui correspond au même dosage dans les deux yeux. Pour des raisons de randomisation, les participants ont été divisés en deux groupes : l’un a reçu le lyophilisat dans l’œil droit et les trois gouttes de collyre dans l’œil gauche et l’autre vice et versa.

Pour éviter un drainage immédiat des trois gouttes de collyre liquide conventionnel, les gouttes ont été appliquées à des intervalles de 15 minutes, c’est-à-dire à 1 min, 16 min et 31 min. Le dosage total de 204 µg dans les deux yeux était ainsi atteint au bout de 45 minutes. Les concentrations de fluorescéine du stroma cornéen (C) et de la chambre antérieure (CA) ont été mesurées pour chaque patient par fluorophotométrie (Fluorotron Master II, Ocumetrics, Palo Alto, CA, USA) avant et 15 min, 30 min, 45 min, 60 min, 120 min, 180 min, 240 min, 360 min et 420 minutes après la première application. Le lyophilisat fluorescent est déposé dans le cul-de-sac inférieur. Au contact de la conjonctive, il s’hydrate rapidement à partir du film lacrymal. Grâce aux clignements de la paupière, et, diluée dans le film lacrymal, la fluorescéine est distribuée sur la cornée et la conjonctive (fig. 2) [1]. Au contraire des collyres liquides conventionnels, moins de produit actif est ainsi perdu par le clignement et le larmoiement.

La tolérance des deux formes d’application a été évaluée au moyen d’une l’échelle analogue étalonnée de 0 mm (aucun inconfort) à 100 mm (le plus haut degré d’inconfort). Tous les participants ont constaté un inconfort immédiat les premières minutes suite à l’application des deux formes de traitement. Une seconde sensation de gêne plus tardive a été rapportée lors de l’application du collyre liquide conventionnel. Les concentrations de fluorescéine mesurées au niveau de la cornée et de la chambre antérieure ont été comparées par des tests appariés t (SPSS 10.0 pour Windows, test statistique pour des études sociales, Chicago, IL, USA).

RÉSULTATS

Le protocole de l’étude a été rempli par tous les volontaires. Les résultats de deux des candidats n’ont pas été pris en compte car ils n’ont pas bien appliqué le lyophilisat ; celui-ci était resté sur le bord du cul-de-sac sans atteindre la cornée. Avant l’application des collyres conventionnels ou du lyophilisat, le profil d’autofluorescence des deux groupes était sans différence significative au niveau de la chambre antérieure (moyenne 3,6 ± 1,5 ng/ml versus 3,7 ± 1,7 ng/ml ; p ≪ 0,474). Toutefois, une différence significative était notée au niveau de la cornée (moyenne 10,8 ± 2,6 ng/ml versus 9,7 ± 2,8 ng/ml ; p ≪ 0,047). Ces résultats sont une conséquence de la randomisation et non des valeurs anormales d’autofluorescence (tableau I).

Concentration dans la cornée

Excepté les résultats retrouvées lors de la mesure effectuée après 45 minutes, toutes les concentrations moyennes de fluorescéine dans la stroma cornéenne étaient significativement plus élevées dans le groupe du lyophilisat, et ce jusqu’à 7 heures après l’application (p ≪ 0,02). Au temps t + 45 minutes, la concentration de fluorescéine du groupe de collyres conventionnels était 1,6 fois plus élevée (moyenne 139,3 ng/ml versus88,0 ng/ml) que dans le groupe du lyophilisat (tableau I). Après les applications du lyophilisat, les concentrations moyennes de fluorescéine étaient plus élevées (tableau I, fig. 3) :

  • de 11,3 fois à + 15 minutes, en partie à cause des dosages inégaux (2 193,1 ng/ml versus 193,5 ng/ml) ;
  • de plus de 2,8 fois à + 120 minutes (60,6 ng/ml versus 21,3 ng/ml) ;
  • de 1,7 fois à + 360 minutes (36,2 ng/ml versus 21,4 ng/ml).

Concentrations dans la chambre antérieure

Toutes les concentrations moyennes de fluorescéine de la chambre antérieure étaient plus élevées dans le groupe du lyophilisat. À t + 45 minutes, toutes les valeurs étaient statistiquement significativement plus élevées (p ≪ 0,018) dans le groupe du lyophilisat. Après l’application du lyophilisat, les concentrations moyennes de fluorescéine étaient plus élevées de 8,7 fois à + 15 minutes, en partie à cause des dosages inégaux (64,7 ng/ml versus 7,4 ng/ml), de plus de 2,7 fois à + 120 minutes (17,9 ng/ml versus 6,8 ng/ml), à 2,0 fois à + 420 minutes (12,8 ng/ml versus 6,3 ng/ml) (tableau I, fig. 4).

Tolérance

La valeur moyenne d’inconfort, pour l’application du lyophilisat, était de 52 mm. La valeur moyenne d’inconfort, pour la première et la dernière application des collyres conventionnels, était de 19 mm. L’application du lyophilisat à triple dosage s’est montrée moins confortable que l’application du lyophilisat à simple dosage, récemment étudiée par Diestelhorst et al. [1] et Dinslage et al. [2], [3]. Étant donné que tous les participants ont reçu trois applications de collyres conventionnels d’une valeur de 19 mm chacune, nous avons calculé la valeur totale d’inconfort des applications de collyres conventionnels, soit 57 mm, ce qui représente 5 mm de plus que la valeur de l’application simple à triple dosage du lyophilisat.

DISCUSSION

Pour la première fois, une étude portant sur une seule application à triple dosage d’un principe actif dans l’œil de l’être humain vivant, est proposée sous forme de lyophilisat. Actuellement, on ne connaît aucun système de délivrance médicamenteuse qui permette d’appliquer, en une seule fois, une si grande dose de principe actif dans l’œil de l’être humain vivant.

Ces résultats correspondent à ceux de Dinslage et al. [2]. Dans leur article, le lyophilisat contenait un dosage de 68 µg de fluorescéine, ce qui correspond à une seule goutte de collyre liquide conventionnel de 40 µl de fluorescéine 0,17 % (Alcon, Allemagne). Les auteurs ont trouvé, en comparaison avec les collyres conventionnels, dans la cornée et la chambre antérieur, des valeurs moyennes significativement plus élevées du lyophilisat. Ils ont noté dans la chambre antérieure des concentrations moyennes de fluorescéine toujours croissantes, même 3 heures après l’instillation du lyophilisat [1]. Cette étude confirme leurs résultats. Dans cette série, la concentration moyenne de fluorescéine atteint son maximum 3 heures après l’instillation et diminue ensuite lentement (tableau I, fig. 4). Comme des mesures directes, non invasives et objectives, de médicament antiglaucomateux ou d’antibiotiques dans la chambre antérieure de l’œil humain vivant n’étaient pas possibles, nous avons utilisé la fluorophotométrie de la chambre antérieure (Fluorotron Master II ; Ocumetrics, Palo Alto, CA, USA) pour comparer les deux systèmes de délivrance médicamenteuse de façon non invasive et indépendante de l’observateur. En ce qui concerne les résultats, l’absorption du médicament de la nouvelle forme d’application semble supérieure à celle des gouttes de collyre conventionnel.

Les résultats soulignent la possibilité d’effectuer, au moyen d’une seule application du lyophilisat, des dosages plus importants dans l’œil humain vivant. Le lyophilisat est un système de délivrance médicamenteuse, hydrophobe, au pH neutre et sans conservateur, qui empêche la dilution rapide du principe actif dans le film lacrymal. Grâce à sa meilleure biodisponibilité, son maniement facile, sa sécurité, il pourrait améliorer le traitement médical de pathologies nécessitant une application régulière des médicaments telles le glaucome, les infections bactériennes, virales ou mycosiques, le syndrome sec. Lors de l’utilisation des collyres conventionnels, la plus grande partie du principe actif se perd dès l’application à cause du volume du liquide, du larmoiement et du clignement de l’œil, et de la sensation de corps étranger causée par le conservateur. Cela a été confirmé dans l’étude de Dinslage et al. [2] au cours de laquelle les auteurs ont trouvé des concentrations cornéennes de fluorescence à peine plus importantes que les valeurs de l’autofluorescence, 15 minutes après l’application d’une goutte de collyre fluorescéiné de 40 µl 0,17 %. Les concentrations retrouvées dans la chambre antérieure n’ont augmenté à aucun moment de manière statistiquement significative, 3 heures après l’application.

L’absorption d’un médicament appliqué localement dans le cul-de-sac conjonctival commence par la dilution de ce dernier au moment où il se mélange au liquide lacrymal. L’efficacité de l’absorption du médicament dépend du temps passé dans le film lacrymal pré-cornéen [4], temps disponible pour la diffusion du médicament dans l’œil. L’un des grands inconvénients des solutions et suspensions ophtalmiques traditionnellement hydratées est la perte précornéenne rapide et importante, qui est causée par le drainage et la circulation rapide du liquide lacrymal. La plus grande partie du médicament disparaît rapidement par voie nasolacrymale. [5], [6], [7]. Tandis que l’œil non irrité a une circulation lacrymale moyenne de 16 % par minute, l’instillation d’une goutte de collyre augmente la circulation à 30 % par minute. Par ailleurs, le larmoiement réflexe, causé par la douleur irritative due au conservateur, entraîne une augmentation de cette perte [8]. Tous ces facteurs conduisent à une biodisponibilité de moins d’1 % du dosage appliqué à l’humeur aqueuse et entraînent l’utilisation de concentrations élevées dans la thérapie ophtalmique traditionnelle.

L’instillation habituelle de solutions ophtalmiques est basée sur une « entrée pulse » ou « entrée à pulsation », qui est caractérisée par une augmentation rapide, suivie d’une diminution rapide de la concentration du médicament oculaire. Aujourd’hui, une thérapie peut ainsi s’appuyer sur un niveau élevé d’« entrée pulse » ou sur un effet de délivrance prolongée. Les collyres conventionnels sont utilisés, aujourd’hui, avec des inconvénients et la possibilité d’irritations itératives. Le lyophilisat est une nouvelle forme d’application de médicaments dont la biodisponibilté et la précision du dosage sont les avantages majeurs.

La réhydratation du lyophilisat est immédiate après sa pose. Il n’existe pas de volume additionnel instillé à la surface précornéenne ni de fuite médicamenteuse hors de l’œil. La totalité du médicament reste dans le cul-de-sac. Grâce aux concentrations plus élevées du médicament dans le film lacrymal et au volume lacrymal invariable, la délivrance est prolongée et un meilleur flux est disponible aux tissus de surface oculaire et à l’humeur aqueuse. Par conséquent, on peut obtenir, en comparaison aux collyres conventionnels, un dosage plus précis.

Dans le traitement des infections cornéennes, où une thérapie intensifiée est nécessaire, des lyophilisats, contenant des antibiotiques ou des antimycosiques, rendront possible une concentration beaucoup plus élevée dans la stroma cornéenne. Des lyophilisats contenant des médicaments antiglaucomateux seront capables de maintenir dans la chambre antérieure une concentration relativement élevée et invariable de produit actif pendant une plus longue période. Ainsi, la pression intraoculaire sera maintenue à un niveau plus constant, avec moins de fluctuation journalière. Les intervalles d’application pourront être plus longs. Le confort des patients sera amélioré et se traduira par une meilleure compliance thérapeutique.

CONCLUSION

Le lyophilisat est une nouvelle forme d’application qui a une biodisponibilité supérieure à celle des collyres liquides conventionnels. Avec un seul lyophilisat, un triple dosage peut être administré à l’œil humain et aboutir à des concentrations significativement élevées dans la cornée et la chambre antérieure, pendant une durée de 7 heures après l’application. Ces données confirment que les lyophilisats représentent une alternative préférable aux collyres conventionnels. Ce moyen thérapeutique, très bien toléré, présente une remarquable efficacité pharmaceutique au niveau de la surface oculaire et une excellente biodisponibilité intra-oculaire.

Références

[1]
Diestelhorst M, Krieglstein GK. The ocular tolerability of a new ophthalmic drug delivery system (NODS). Int Ophthalmol, 1994;18: 1-4.
[2]
Dinslage S, Diestelhorst M, Weichselbaum A, Sueverkruep R. Lyophilisates for drug delivery in ophthalmology. Pharmacokinetics of fluorescein in the human anterior segment. Br J Ophthalmol, 2002;86:1114-7.
[3]
Diestelhorst M, Grunthal S, Süverkrüp R. Dry drops: a new preservative-free drug delivery system. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 1999;237:394-8.
[4]
Maurice DM, Mishima S. Ocular Pharmacokinetics. In: Sears M.L.(ed), Pharmacology of the eye. Handbook of Exp Pharmacol, Springer-Verlag, New York 1984; p. 19.
[5]
Sugrue MF. The pharmacology of antiglaucomatous drugs. Pharmacol Ther, 1989;43:91-138.
[6]
Patton TF, Francoeur M. Ocular bioavailability and systemic loss of topically applied ophthalmic drugs. Am J Ophthalmol, 1978;85: 225-9.
[7]
Chrai SS, Makoid MC, Eriksen SP, Robinson JR. Drop size and initial dosing frequency problems of topically applied ophthalmic drugs. J Pharm Sci, 1974;63:333-8.
[8]
Farris RL, Stuchell RN, Mandell ID. Basal and reflex human tear analysis. I Physical measurements: osmolarity, basal volumes, and reflex flow rate. Ophthalmology, 1981;88:8527.




© 2005 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline