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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 28, N° 9  - novembre 2005
p. 984
Doi : JFO-11-2005-28-9-0181-5512-101019-200506150
REVUE GÉNÉRALE

Pathogénie des lésions de la dégénérescence maculaire liée à l’âge à un stade avancé
 

A.C. Bird
[1] Moorfields Eye Hospital, City Road, London EC1V 2PD, United-Kingdom.

Tirés à part : A. Bird,

[2] à l’adresse ci-dessus.

Texte issu d’une conférence présentée dans le cadre de la seconde « Lecture Honorifique Gabriel Coscas » à la réunion « DMLA en pratique » organisée par S.Y. Cohen et G. Quentel à Paris, le 10 septembre 2004.

Traduit de l’anglais et adapté au Journal Français d’Ophtalmologie par S.Y. Cohen, d’après la publication « Holz FG, Pauleikhoff D, Klein R, Bird AC. Pathogenesis of lesions in late age-related macular disease. Am J Ophthalmol, 2004;137:504-510 » avec la permission des Éditions Elsevier.


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Pathogénie des lésions de la dégénérescence maculaire liée à l’âge à un stade avancé

La présente revue de littérature fait la synthèse des données portant sur la pathogénie des lésions de la dégénérescence maculaire liée à l’âge à un stade avancé. i) Il existe des éléments probants montrant que la néovascularisation choroïdienne est liée à une modification de l’équilibre des facteurs de croissance issus de la partie basale des cellules de l’épithélium pigmentaire. Les proliférations angiomateuses rétiniennes pourraient avoir une pathogénie similaire, mais impliquant le domaine apical de cellules de l’épithélium pigmentaire. ii) Les décollements de l’épithélium pigmentaire sont probablement la conséquence d’une augmentation de la résistance de la membrane de Bruch aux échanges aqueux, due à une augmentation des dépôts lipidiques. iii) L’atrophie géographique est habituellement précédée par l’accumulation de matériels auto-fluorescents au niveau de l’épithélium pigmentaire de la rétine et il existe une relation possible entre ces deux évènements. Ainsi, les séquences d’évènements aboutissant à la perte de la vision centrale dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge sont de mieux en mieux connues. Les approches thérapeutiques se basant sur le contrôle de ces mécanismes sous-jacents seront probablement plus à même de traiter la maladie que les traitements disponibles actuellement. Ces approches thérapeutiques s’adressant davantage à la pathogénie de la maladie sont actuellement en cours d’évaluation pour la néovascularisation choroïdienne.

Abstract
Pathogenesis of lesions in late age-related macular disease

To summarize the evidence that exists concerning the pathogenesis of lesions in late age-related macular disease (AMD), we reviewed both experimental evidence and clinical observations that address these problems. There is good evidence that choroidal neovascularization is due to a change in the balance of growth factors derived from the retinal pigment epithelial basolateral plasma membrane domain (RPE). Retinal angiomatous proliferation may also have a similar pathogenesis involving the apical domain. Detachment of the RPE is likely to be a consequence of increased resistance of Bruch’s membrane to water flow due to deposition of lipids. Geographic atrophy is preceded by accumulation of autofluorescent material in the RPE and possible causal relationships between the two have been demonstrated. There is increasing understanding concerning the sequence of events that lead to those lesions causing loss of central vision in AMD. Therapeutic approaches that address the underlying mechanisms are more likely to succeed than current treatment options. Such an approach has already been initiated in the management of choroidal neovascularization.


Mots clés : Dégénérescence maculaire liée à l’âge , pathogénie , néovascularisation choroïdienne , décollement de l’épithélium pigmentaire , atrophie géographique

Keywords: Age-related macular degeneration , pathogenesis , choroidal neovascularization , pigment epithelial detachment , geographic atrophy


INTRODUCTION

Dans sa monographie publiée en 1967, Gass [1] a été le premier à essayer de reconstituer la séquence d’événements aboutissant à la perte de vision centrale dans le cadre de la dégénérescence maculaire disciforme. Il est apparu dès lors évident que le développement de néovaisseaux qui franchissent la membrane de Bruch à partir de la choroïde représentait l’événement initial de la pathologie, et de nombreux traitement ont été proposés dans le but de détruire ces vaisseaux sanguins. Les traitements physiques reposent sur l’utilisation de la chaleur dégagée par la photocoagulation [2], [3] ou la formation de radicaux libres obtenus par une radiation ionisante ou par l’illumination d’une drogue photosensibilisante [4]. On a longtemps espéré qu’il serait possible de détruire le complexe néovasculaire sans atteindre l’épithélium pigmentaire rétinien dont dépendent la survie des photorécepteurs et la préservation de la vision. Les approches chirurgicales consistent soit en l’exérèse du tissu néovasculaire sous-fovéolaire, avec ou sans transplantation de cellules de l’épithélium pigmentaire, soit en une translocation de la macula et son déplacement sur un épithélium pigmentaire adjacent plus sain. Ces traitements sont toutefois décevants dans la mesure où la croissance néovasculaire se poursuit en règle générale, et le pronostic visuel demeure réservé. Récemment, des traitements qui reposent sur une meilleure connaissance des mécanismes biologiques responsables de la croissance des néovaisseaux sont apparus. On espère que ces traitements seront plus sélectifs dans leurs actions physiologiques et permettront un meilleur pronostic visuel que ceux qui sont actuellement utilisés.

Dans cet article de synthèse, notre but est de reconstituer les événements qui aboutissent aux lésions tardives entraînant une baisse d’acuité visuelle dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) : néovascularisation, décollements de l’épithélium pigmentaire et atrophie géographique.

NÉOVASCULARISATION

De nombreux éléments permettent de suggérer qu’un déséquilibre en facteurs de croissance serait la cause de la genèse de néovaisseaux à l’intérieur de la choroïde (fig. 1).

Le vascular endothelial growth factor (VEGF) qui stimule la croissante néovasculaire et le pigment epithelial derived factor (PEDF) qui supprime cette croissance néovasculaire ont fait l’objet de nombreuses études. Chez les patients présentant une néovascularisation choroïdienne, des niveaux élevés de VEGF et des niveaux réduits de PEDF ont été constatés. Dans la néovascularisation choroïdienne expérimentale causée par la photocoagulation intensive au laser, la croissance néovasculaire survient dans les premiers jours suivant la photocoagulation. En quelques semaines, l’épithélium pigmentaire rétinien couvre la surface interne de la lésion et aboutit à la fermeture de ces néovaisseaux. Pendant la phase de croissance, il y a augmentation à la fois des niveaux et de l’expression par l’épithélium pigmentaire du VEGF et une réduction concomitante du PEDF [5], [6]. En revanche, pendant l’involution du complexe néovasculaire, la situation est inversée. Le rôle de l’épithélium pigmentaire rétinien dans la réponse néovasculaire a été illustré par les travaux de Yamashi et al. [7]. Les auteurs ont injecté du iodate de sodium, qui entraîne la mort de l’épithélium pigmentaire, à des temps différents par rapport à la photocoagulation. Lorsque l’injection était effectuée en même temps que la photocoagulation, la formation des néovaisseaux ne survenait pas. Alors que si le iodate de sodium était injecté quelques jours après, les néovaisseaux continuaient à croître durant une période plus longue que ce qui aurait été attendu.

Les facteurs diffusibles dérivés de l’épithélium pigmentaire seraient donc responsables à la fois de l’initiation de la croissance néovasculaire et de son involution ultérieure.

En plus du VEFG et du PEDF, des études récentes ont montré que les angiopoïétines 1 et 2 (Ang-1 et Ang-2) avec leur récepteur Tie-2 jouent un rôle dans l’apparition des néovaisseaux choroïdiens. Ang-1 favorise l’intégrité vasculaire et sa maturation ; il inhibe l’apoptose et diminue la perméabilité. Ang-2 est un antagoniste de Ang-1 et favorise l’angiogénèse induite par le VEGF. Il a été prouvé que les récepteurs Tie-2 ainsi que Ang-1 et Ang-2 sont présents au niveau du tissu néovasculaire choroïdien [8]. On trouve aussi à ce niveau des récepteurs spécifiques d’une activité endothéliale, comme les αv-intégrines et le récepteur CD105 du TGF-β. Ces récepteurs pourraient un jour constituer une cible potentielle pour des traitements anti-angiogéniques. Dans un modèle animal de néovaisseaux choroïdiens, la croissance néo-vasculaire a pu être inhibée en ajoutant des anticorps monoclonaux contre les αv-intégrines [9]. De même, le blocage spécifique du récepteur CD105 du TGF-β est associé à une inhibition de la prolifération endothéliale [10].

Un concept a donc été développé, selon lequel la nature normale, non vasculaire, de la membrane de Bruch est en fait due à la suppression par l’épithélium pigmentaire de la croissance interne des vaisseaux choroïdiens et que cette suppression peut diminuer en réponse à des modifications dues à l’âge.

Le stimulus permettant d’expliquer ces modifications dans la production des facteurs de croissance par l’épithélium pigmentaire est inconnu, mais cela pourrait être dû à une diminution des apports métaboliques provenant du plasma eux-mêmes secondaires à une diffusion réduite de ces matériaux à travers la membrane de Bruch épaissie. Une autre hypothèse pourrait être la réduction en apport d’oxygène secondaire aux modifications dans les capillaires choroïdiens [11].

Un mécanisme similaire pourrait être responsable des proliférations rétiniennes angiomateuses (RAP). Cette affection apparaît aux stades précoces de la maculopathie liée à l’âge et correspond à une invasion de la rétine externe par des vaisseaux rétiniens, phénomène qui pourrait précéder ou survenir simultanément à la néovascularisation choroïdienne [12]. De même que les facteurs de croissance pourraient prévenir la vascularisation de la membrane de Bruch, ils pourraient aussi être la cause de la nature avasculaire de la rétine externe. Dans le premier cas, il s’agirait de facteurs de croissance sécrétés à partir du domaine basolatéral de la membrane plasmatique des cellules de l’épithélium pigmentaire et, dans le second cas, à partir du domaine apical. Donc, les « RAP » pourraient être secondaires à des modifications de la balance des facteurs de croissance provenant du domaine apical plutôt que du domaine basal.

La suppression des influences des facteurs de croissance modifie le comportement des cellules endothéliales in vitro et inhibe la croissance néovasculaire in vivo. Ces résultats confortent l’hypothèse que la modulation des facteurs de croissance pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique de la maladie [13], [14]. Il reste à établir que ces agents vont influencer la croissance néovasculaire sans réduire la capacité de l’épithélium pigmentaire à recouvrir la surface interne des complexes néovasculaires. Si c’est effectivement le cas, ces traitements seraient beaucoup plus sélectifs que les traitements physiques qui ont été utilisés ces dernières années.

Actuellement, différents essais thérapeutiques sont en cours. Il s’agit de deux approches utilisant les anti-VEGF avec des fragments d’anticorps capables d’inhiber les actions du VEGF [14], [15], [16]. Les études de phase IA/IB ont montré des résultats prometteurs. Des études randomisées contrôlées contre placebo, de phase II/III de ces deux composants sont en cours.

Dans la mesure où les concentrations de PEDF sont réduites à la fois chez les patients avec des néovaisseaux choroïdiens et dans les modèles animaux de néovaisseaux choroïdiens induits par la photocoagulation au laser [17], il est également admis que cette substance pourrait être utilisée pour modifier la néovascularisation choroïdienne chez l’humain. Une étude clinique de phase 1 utilisant la thérapie génique, employant des injections intra-vitréennes d’adénovirus contenant un gène du PEDF est programmée [18].

Les propriétés anti-inflammatoires des stéroïdes pourraient être également à l’origine de leurs activités anti-angiogéniques. Des stéroïdes dénommés « angiostatiques » qui ont une activité angiostatique indépendante de leur action glucocorticoïde ont été découverts depuis quelque temps [19]. Il a été montré que l’acétate d’anécortave possède une activité anti-angiogénique significative dans plusieurs modèles de néovascularisation, potentiellement par le biais d’une augmentation du « plasminogen activator inhibitor » [20]. Différentes études essayent de prouver l’efficacité de ce composant comme agent thérapeutique dans la DMLA [21].

DÉCOLLEMENTS DE L’ÉPITHÉLIUM PIGMENTAIRE RÉTINIEN

Depuis 1986, a été introduit le concept selon lequel l’accumulation de liquide dans les décollements de l’épithélium pigmentaire pourrait provenir des mouvements aqueux ayant leur origine de l’épithélium pigmentaire plutôt que de la choroïde. L’hypothèse était qu’une réduction de la conductivité hydraulique de la membrane de Bruch gênerait le passage d’eau vers la choroïde et favoriserait son accumulation dans l’espace sous-épithélial (fig. 2) [22].

En effet, si la membrane de Bruch devenait hydrophobe, il existerait une résistance significative aux mouvements aqueux à ce niveau. Cette explication est apparue plausible dans la mesure où elle était compatible avec les évolutions spontanées potentielles des décollements de l’épithélium pigmentaire, telles les déchirures de l’épithélium pigmentaire ou le mauvais pronostic associé à la résolution de ces décollements. Cette hypothèse a été confortée par des observations histopathologiques, biochimiques, biophysiques ou cliniques. Une relation directe entre le vieillissement et l’épaisseur de la membrane de Bruch a été établie à la fois par microscopie optique et électronique [23], [24], mais, dans une étude, le R2 était seulement de 0,57 et 0,32, respectivement, avec une grande variation au cours du vieillissement [24]. R2 est le carré du coefficient de corrélation entre les deux variables et donne la proportion de la variation totale du modèle. Il est calculé en considérant la somme des carrés obtenus par la régression comme étant le pourcentage de la somme totale des carrés. Donc, environ la moitié de la modification de l’épaisseur pourrait être expliquée par des facteurs autres que l’âge comme des influences génétiques ou environnementales.

La constitution chimique de la membrane de Bruch est probablement aussi importante pour déterminer l’influence du vieillissement par la conductance aqueuse [25]. Si la membrane de Bruch a une forte concentration en lipide, cela devrait augmenter la résistance aux mouvements liquidiens. Une étude sur des tissus congelés a été menée en utilisant des techniques de coloration histochimique sur des yeux humains d’âge compris entre 1 et 95 ans. Elle a montré une accumulation des lipides avec l’âge, variant beaucoup selon la quantité et la forme des lipides au cours du vieillissement [26]. Certains yeux présentaient des lipides neutres isolés, d’autres avaient des phospholipides prédominants et d’autres enfin comportaient autant de lipides neutres que de phospholipides. Pour confirmer ces conclusions, des échantillons provenant de banques des yeux ont été analysés en couches fines, puis par chromatographie gazeuse. Après séparation, les espèces chimiques ont pu être identifiées grâce à une spectroscopie de masse. Ils incluaient des acides gras, du cholestérol, des triglycérides et des phospholipides (phosphatidylcholine, phosphatidylinosytol, phosphatidylserine et phosphatidyléthnolamine). Cette étude a confirmé la conclusion selon laquelle la quantité de lipides totaux augmentait avec l’âge. En particulier, peu ou pas de lipides ont été extraits d’échantillons provenant de donneurs âgés de moins de 50 ans. Chez les donneurs âgés de plus de 50 ans, l’accroissement était exponentiel. Les yeux provenant de donneurs âgés de plus de 60 ans montraient une grande variation des lipides extraits lorsque les donneurs étaient d’âges similaires. De plus, les ratios de phospholipides sur les graisses neutres étaient différents d’un échantillon à l’autre pour des donneurs du même âge. Ce ratio était indépendant de la quantité totale de lipides. Le fait que les espèces majoritaires étaient les phospholipides et les acides gras plutôt que le cholestérol et les esters de cholestérol, et que seuls 50 % des phospholipides étaient de la phosphatidylcholine, impliquait que ces lipides étaient d’origine cellulaire (probablement épithélium pigmentaire) plutôt que d’origine plasmatique [27].

Enfin, des mesures de la conductivité hydraulique de la membrane de Bruch ont montré qu’elle était réduite avec l’âge [28], [29], et qu’après l’âge de 50 ans, il y avait une relation directe et étroite entre la résistance aux mouvements liquidiens et le contenu lipidique. Des observations cliniques ont été recherchées pour renforcer le concept que la nature biochimique, de même que l’épaisseur de la membrane de Bruch, influençaient le comportement clinique. Une hypothèse a été formulée selon laquelle les drusen qui étaient hyperfluorescents en angiographie à la fluorescéine devaient être hydrophiles permettant une diffusion facile du fluorescéinate de sodium soluble dans l’eau à l’intérieur des dépôts anormaux, permettant de plus la liaison du fluorescéinate du sodium à des molécules polaires. En revanche, si les drusen étaient hypofluorescents, cela impliquerait qu’ils sont hydrophobes en raison de la présence de lipides neutres [22]. Cette conclusion a été renforcée par les observations histologiques selon lesquelles la liaison du fluorescéinate de sodium in vitro, était bien corrélée à la composition biochimique des drusen [30]. Les drusen riches en lipides neutres ne retiennent pas la fluorescéine alors que ceux qui ne contiennent pas beaucoup de phospholipides retiennent facilement et fortement la fluorescéine. Ces études ont suggéré que la résistance accrue aux mouvements liquidiens au niveau de la membrane de Bruch était prédominante dans les yeux qui présenteraient par la suite des déchirures de l’épithélium pigmentaire. En effet, il y aurait alors une traction tangentielle suffisante dans le tissu décollé pour favoriser sa rupture. Le fait que la survenue d’une déchirure à un œil implique un risque important d’événement similaire dans l’autre œil [31] a permis de tester ce concept. Une comparaison des drusen a été effectuée au niveau du deuxième œil des patients présentant une déchirure de l’épithélium pigmentaire ou une baisse de vision due à la néovascularisation sous-rétinienne. Il a été montré que les drusen étaient plus larges, plus confluents et moins fluorescents en angiographie dans le premier groupe que dans le deuxième [32]. De même, l’évolution clinique des différents types de décollements de l’épithélium pigmentaire, à savoir vasculaires, avasculaires ou associés à la vasculopathie polypoïdale choroïdienne est compatible avec le concept de barrières hydrophobes entraînant une accumulation de liquides provenant de l’épithélium pigmentaire rétinien, entre cet épithélium pigmentaire et la membrane de Bruch [33]. Quelle que soit la cause du décollement de l’épithélium pigmentaire, il semble se comporter d’une manière identique, ce qui renforce l’idée que la pathogénie initiale est la même.

Il y a donc aujourd’hui des éléments suffisants pour suggérer que le décollement de l’épithélium pigmentaire puisse être relié à des modifications de la résistance aux transports aqueux à travers la membrane de Bruch et que cet état de fait est causé essentiellement par l’accumulation de lipides provenant de l’épithélium pigmentaire rétinien. Actuellement, il n’existe pas de méthode thérapeutique cherchant à modifier ce mécanisme pathologique.

ATROPHIE GÉOGRAPHIQUE

Dans l’atrophie géographique, on observe une disparition de la rétine sensorielle externe, de l’épithélium pigmentaire et de la choriocapillaire sans que les lésions n’aient été précédées par un décollement de rétine. Jusqu’à peu, la séquence d’événements aboutissant à la formation de l’atrophie géographique n’avait pas fait l’objet de beaucoup de débats ou de recherches. Il apparaît actuellement que le processus est précédé par une accumulation excessive de lipofuscine dans l’épithélium pigmentaire, ce qui peut être observé in vivo par l’autofluorescence de l’épithélium pigmentaire rétinien [34](fig. 3). La quantité de lipofuscine dans l’épithélium pigmentaire rétinien est essentiellement liée à un équilibre entre son accumulation, qui est le résultat de l’activité métabolique elle-même secondaire au besoin de renouvellement des segments externes des photorécepteurs, et sa résorption qui pourrait être due à sa dégradation intracellulaire ou sa sortie de la cellule vers les couches plus internes ou plus externes. Il a été montré que la perte des photorécepteurs était suivie d’une diminution de l’autofluorescence de l’épithélium pigmentaire rétinien [35]. Une augmentation de l’autofluorescence impliquerait plutôt soit un dysfonctionnement de l’épithélium pigmentaire rétinien ou une augmentation de son métabolisme.

L’accumulation des déchets fluorescents pourrait être utilisée comme un index de vieillissement de l’épithélium pigmentaire rétinien. En effet, il existe une relation entre l’âge et, d’une part, l’autofluorescence et, d’autre part, la quantité de déchets mesurée par l’imagerie en autofluorescence, comme cela est observé en microscopie optique et électronique [35]. La diminution de l’accumulation au cours du vieillissement n’est pas surprenante dans la mesure où le nombre des photorécepteurs diminue aux âges les plus tardifs de la vie [36]. Cependant, la relation entre âge et autofluorescence n’est pas extrêmement linéaire. Le R2 était de 0,45 pour l’autofluorescence et de 0,50 pour les déchets [25]. Ce résultat est dû à une grande variation observée au niveau des yeux provenant de donneurs âgés. Donc, 50 % de cette variation, soit dans l’autofluorescence, soit dans les déchets, n’est pas expliquée par l’âge. Il est donc suspecté que des facteurs génétiques ou environnementaux joueraient un rôle pour expliquer cette variation. De façon plus surprenante, une relation est observée entre l’autofluorescence et le volume des déchets. Cette relation est linéaire, ce qui aurait été compréhensible si l’autofluorescence dérivait des déchets eux-mêmes. Cependant, le R2 a été mesuré à seulement 0,26. En fait, la variation entre les échantillons n’est pas si surprenante dans la mesure où seule une petite proportion des déchets sont fluorescents et dans la mesure où cette proportion pourrait être influencée par des circonstances comme l’importance de la vitamine A contenue dans le régime alimentaire [37]. Si des rongeurs reçoivent un régime faible en vitamine A, les déchets ne sont pas fluorescents. Dans d’autres modèles animaux, avec régime riche en vitamine A, le volume de déchets est comparable, mais ces déchets sont fortement fluorescents.

La pertinence clinique de ces observations est soulignée par la possibilité actuelle de visualiser l’autofluorescence de l’épithélium pigmentaire in vivo grâce aux travaux de Fitzke et de von Rükmann [38]. Cela a pu être obtenu grâce à un scanning laser ophthalmoscope confocal avec une longueur d’ondes d’excitation de 488 nm générée par un laser argon. L’émission est enregistrée au-dessus de 500 nm grâce à l’interposition d’un filtre barrière. Le fait que le signal soit dû à l’accumulation de lipofuscine au sein de l’épithélium pigmentaire est connu depuis les travaux de Delori et al. [39]. Récemment, il a été montré que dans les formes précoces de DMLA (maculopathie liée à l’âge), la distribution de l’autofluorescence variait considérablement d’un patient à l’autre. Dans environ la moitié des cas, elle est homogène alors que dans l’autre moitié la fluorescence est irrégulière, apparaissant augmentée soit de façon irrégulière, soit de façon focale [40]. Les drusen ne semblent pas expliquer ces différences dans la mesure où, en dehors des drusen séreux granulaires de la fovéa, il ne donne pas lieu à une autofluorescence significative. Il a été également montré que dans la maculopathie liée à l’âge bilatérale, l’aspect de l’autofluorescence est symétrique, ce qui suggère que cet aspect reflète la forme de maladie qu’un individu serait amené à présenter, en fonction d’influences génétiques ou environnementales. Chez les patients ayant une DMLA entraînant une baisse de vision unilatérale, une autofluorescence irrégulière du bon œil est en règle générale associée avec l’atrophie géographique de l’autre œil et peut prédire le développement de cette atrophie géographique. Ces conclusions ont été obtenues grâce aux observations montrant un très haut niveau d’autofluorescence observée au voisinage de l’atrophie géographique avec extension secondaire de cette atrophie en 1 an [34].

Les mécanismes moléculaires permettant d’expliquer pourquoi des niveaux élevés de lipofuscine au sein de l’épithélium pigmentaire précèdent le développement de l’atrophie géographique sont encore débattus. Il a été proposé que le volume cytoplasmique occupé par les déchets puisse interférer avec le métabolisme cellulaire. Il est connu que la lipofuscine est un générateur de radicaux libres qui peuvent entraîner des dommages cellulaires [41]. De plus, certains composants de la lipofuscine peuvent avoir des effets toxiques directs. A2-E, un produit du rétinaldéhyde et de l’éthanolamine, a des propriétés comparables aux surfactants sur les biomembranes dont on sait qu’elles augmentent le pH intralysosomal de la pompe à proton lysosomale ATP-dépendante. Ceci entraîne une modification dupH lysosomal, qui est physiologiquement acide, vers la neutralité, ce qui pourrait induire une diminution de l’activité des hydrolases lysosomales [42]. De plus, A2-E peut provoquer des fuites lysosomales in vitro [43]. Le relargage du contenu lysosomal peut générer des dysfonctions supplémentaires de l’épithélium pigmentaire et aboutir à la mort cellulaire.

Les conséquences possibles de toutes ces données ont été testées in vivo. Une dégradation des lysosomes a pu être obtenue chez des rats Spraque-Dawley âgés de 11 semaines, en injectant dans le vitré 5 µl d’un inhibiteur des protéases lysosomales E-64 [44]. Une injection unique d’E-64 a conduit à l’accumulation transitoire de structures ressemblant au phagosome à l’intérieur de l’épithélium pigmentaire rétinien. De plus, deux ou trois injections effectuées un jour sur deux ont provoqué une accumulation progressive de ces inclusions, suivie par des modifications des organelles intracellulaires, comme une perte du réticulum endoplasmique lisse, et des modifications de la forme des cellules épithéliales. Ces modifications ont été accompagnées par un raccourcissement et une perte des segments externes des photorécepteurs sans que ces modifications n’aient été précédées de modifications de la forme ou du nombre des photorécepteurs, d’altérations de capillaires choroïdiens ou d’invasions de la membrane de Bruch par des fibroblastes ou des péricytes. Il a été vérifié que des injections témoins sans E-64 n’entraînaient pas de modification structurale similaire.

Il a donc été déduit de ces expériences, que le raccourcissement et la perte des segments externes des photorécepteurs étaient dus à une morphogenèse imparfaite des disques membranaires, plutôt que par un effet direct du E-64 sur les photorécepteurs, car il n’y avait pas de vésiculation des membranes des disques. Il a été considéré comme plus probable que le raccourcissement des segments externes était le reflet de l’incapacité de l’épithélium pigmentaire à effectuer son travail de recyclage en raison soit d’une dégradation phagosomale réduite, soit d’une altération du métabolisme lipidique. Ces constatations montrent que le renouvellement des segments externes dépend de la disponibilité des produits de dégradation phagosomale et que l’acquisition de matériel à partir du plasma est insuffisante pour maintenir ce processus complètement. La capacité de l’épithélium pigmentaire à recycler les lipides a été bien illustrée [45], [46]. Ces données pourraient également être pertinentes pour comprendre l’effet de A2-E sur l’efficacité lysosomale [42].

Les modifications observées sont similaires à celles observées lors du vieillissement de l’épithélium pigmentaire, des photorécepteurs et de la choroïde, bien qu’il existe des différences majeures entre ce type d’expériences et les conséquences de l’activité métabolique observée sur une durée plus longue, tout au long de la vie. De même, il existe probablement des différences entre le rat et l’humain.

Au total, les preuves expérimentales et les observations cliniques illustrent le mécanisme pathogénique potentiel de l’atrophie géographique et permettent d’expliquer l’association de l’atrophie géographique avec l’augmentation focale de l’autofluorescence au moins dans la mesure où l’augmentation de lipofuscine est un témoin de l’incapacité à recycler le contenu phagosomal. Il reste à savoir si ces constatations peuvent avoir des conséquences thérapeutiques. Si la présence de A2-E ou l’augmentation de lipofuscine est importante dans la genèse de l’atrophie géographie, cela plaiderait en défaveur d’une supplémentation diététique en vitamine A. La restriction en apport quotidien de vitamines A ou le ralentissement du recyclage du rétinoïde pourrait être utile comme cela a été proposé en traitement de la maculopathie de Stargardt [47].

CONCLUSION

De nouveaux concepts permettent de comprendre les mécanismes pathogéniques de la néovascularisation, des décollements de l’épithélium pigmentaire et de l’atrophie géographique en tant que complications tardives de la DMLA. Ces données pourraient être modifiées en fonction d’expériences futures. Les modèles ont besoin d’être précisés et nous espérons que de futures recherches pourraient révéler l’implication d’autres mécanismes fondamentaux. Les approches thérapeutiques cherchant à corriger ces mécanismes fondamentaux pourraient être davantage couronnées de succès que les moyens thérapeutiques actuels.

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