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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 28, N° HS2  - juin 2005
pp. 35-40
Doi : JFO-06-2005-28-HS2-0181-5512-101019-200506347
Le glaucome du sujet jeune
Problèmes thérapeutiques
 

P. Denis
[1] Service d’Ophtalmologie Pavillon C, Hôpital Édouard Herriot, Place d’Arsonval, 69437 Lyon Cedex 03.

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Le glaucome du sujet jeune. Problèmes thérapeutiques

Le contrôle de la pression intra-oculaire (PIO) est essentielle dans la prise en charge des enfants présentant un glaucome juvénile. Le traitement médical est souvent insuffisant pour contrôler la PIO dans le glaucome juvénile. Malgré leur utilisation, l’emploi des collyres anti-glaucomateux n’est généralement pas approuvé en pédiatrie. Bien qu’ils soient souvent bien tolérés, l’emploi prolongé des collyres hypotonisants oculaires posent souvent des problèmes liés aux effets indésirables systémiques et à la mauvaise observance. La chirurgie filtrante avec application d’antifibrotiques (particulièrement, la mitomycine C), les implants de drainage et les techniques de cyclodestruction sont proposés chez les patients présentant un glaucome juvénile. La chirurgie filtrante est moins efficace en cas de glaucome juvénile et le taux plus élevé d’échec chirurgical est lié à la cicatrisation plus importante, aboutissant à une fibrose sous-conjonctivale.

Abstract
Glaucoma in the young patient. Therapeutic problems

Achieving an adequate intraocular pressure (IOP) is critical to the successful management of children affected with juvenile glaucoma, in whom medical therapy is often insufficient to control IOP. Anti-glaucoma eyedrops are usually not approved for use in children but, however, are frequently used in pediatrics. Although ocular hypotensive eyedrops may be well tolerated in young patients, their chronic use is often problematic because of systemic side effects or noncompliance. Glaucoma filtering surgery with adjunctive antifibrosis therapy (particularly with mitomycin C), aqueous shunt surgery and cyclodestructive procedures are currently undertaken in patients with juvenile glaucoma. Filtration surgery is usually less successful in patients with juvenile glaucoma: the higher failure rate stems from the excessive wound healing response in younger patients, resulting in subconjunctival fibrosis.


Mots clés : Glaucome , enfant , pédiatrie , chirurgie filtrante anti-glaucomateuse , médicaments hypotonisants oculaires

Keywords: Glaucoma , childhood , pediatrics , glaucoma filtering surgery , ocular hypotensive drugs


INTRODUCTION

Le traitement d’un glaucome juvénile est essentiellement chirurgical, du fait de l’exigence d’une PIO basse et de l’espérance de vie, et repose sur la classique chirurgie filtrante. La thérapeutique médicale joue un rôle souvent accessoire, parfois mineur ou provisoire, mais utile. Il est nécessaire d’hypotoniser médicalement le globe oculaire avant l’acte chirurgical afin d’éclaircir la cornée et de faciliter le geste. De nombreux enfants suivent aussi un traitement médical en relais d’une chirurgie répétée ou aux résultats limités.

LA PRESCRIPTION DES MÉDICAMENTS HORS AMM

Chez le sujet jeune, plusieurs obstacles s’opposent au succès d’une prescription médicamenteuse à long terme : choix de la famille thérapeutique, contrôle pressionnel insuffisant, observance aléatoire, tolérance systémique. Les contraintes pratiques engendrées par un traitement chronique ne doivent pas être sous-estimées chez l’enfant et sa famille. Les enfants représentent un enjeu commercial limité pour les laboratoires d’ophtalmologie, dépassant les possibilités de « retour sur investissements ». En dehors de la raison économique, les comités éthiques et les assureurs sont extrêmement vigilants à la mise en place d’études cliniques chez l’enfant, exigeant un rapport bénéfice/risque favorable et l’obtention d’un consentement éclairé spécifique par l’enfant ou les titulaires de l’autorité parentale [1] [2].

Faute d’études faites chez l’enfant, l’autorisation de mise sur le marché (AMM) précise « en l’absence d’étude spécifique chez l’enfant, l’usage de ce médicament n’est pas recommandé au dessous de 15 ans ». Les organismes sociaux de tutelle peuvent théoriquement refuser le remboursement d’un médicament qui est prescrit « hors AMM », c’est à dire en dehors des indications données par l’AMM. La décision du remboursement est laissée à la discrétion des Caisses Primaires d’Assurance Maladie, mais les relations médecins-caisses sont, sur ce point, rarement conflictuelles. L’ophtalmologiste engage sa responsabilité professionnelle dès qu’il ne respecte pas les usages thérapeutiques conformes aux données scientifiques. Chez l’enfant, il est de toute façon dans l’obligation de déroger aux règles de prescription puisque la majorité, pour ne pas dire la totalité, des collyres anti-glaucomateux disponibles en France n’a jamais obtenu une AMM chez l’enfant.

LA DÉCISION THÉRAPEUTIQUE

La décision thérapeutique a pour objectif de normaliser la pression intra-oculaire (PIO), c’est-à-dire de la réduire à un niveau physiologique. Or, la PIO normale de l’enfant est sensiblement plus basse que chez l’adulte [3]. Dans le glaucome juvénile, la PIO peut atteindre des niveaux élevés, jusqu’à 50 mmHg, et l’œil le supporte bien en apparence, et l’œdème cornéen et la congestion ciliaire sont relativement rares. À la naissance, la PIO avoisine 10 mmHg, augmentant progressivement avec l’âge pour atteindre environ 13-14 mmHg à l’âge de 7 ans (fig. 1). Des valeurs tonométriques supérieures à 18-20 mmHg doivent attirer l’attention et faire suspecter le diagnostic d’hypertonie oculaire.

Dans le glaucome juvénile, la décision thérapeutique est surtout basée sur la PIO et l’analyse du nerf optique. En effet, la réalisation d’un champ visuel est difficile chez l’enfant, en pratique difficilement interprétable avant 6-8 ans [5]. Le principe du test peut ne pas être bien compris et les réponses sont alors faussement bonnes. Non seulement les pertes de fixation sont fréquentes, mais l’interprétation même des résultats est sujette à caution car elle se réfère à des normes de sujets de 20 ans. Il est toujours délicat d’affirmer l’évolution du glaucome juvénile, ce qui complique la décision thérapeutique. L’atteinte de la vision est tardive dans le glaucome et il faut qu’un nombre important de fibres visuelles soit détruit pour qu’un déficit du champ visuel n’apparaisse [5]. À un stade initial, les modifications de l’excavation papillaire et de la couche des fibres optiques sont souvent isolées (fig. 2), ce qui définit le stade pré-périmétrique du glaucome.

LE TRAITEMENT MÉDICAL CHEZ L’ENFANT

Le choix thérapeutique est théoriquement aussi large que chez l’adulte. En cas d’échec d’une monothérapie, il est possible de la substituer par un collyre appartenant à une autre famille, mais les associations médicamenteuses sont également souvent utilisées. À l’exception des bêta-bloquants dont la durée d’action est longue, il n’est pas recommandé de modifier la fréquence d’administration des collyres, du fait du risque de perte d’efficacité. Il est possible de moduler la concentration des collyres bêta-bloquants ou myotiques afin de limiter leur toxicité, mais cette possibilité n’est pas offerte pour les autres collyres. La compression digitale des voies lacrymales ou la simple occlusion palpébrale permettent d’augmenter la pénétration cornéenne et de retarder le passage systémique. Ces manœuvres ne sont pas toujours faciles à respecter chez un enfant turbulent.

Le risque de toxicité d’un collyre ne doit pas être sous-estimé chez l’enfant, en particulier chez le jeune enfant. Le volume du globe oculaire d’un enfant de deux ans est voisin de celui d’un adulte. Par contre, le volume plasmatique est très inférieur, aboutissant à des taux sériques plus élevés, parfois très variables. L’immaturité des systèmes enzymatiques hépatiques favorise également la séquestration plasmatique, amplifiant les phénomènes de toxicité médicamenteuse.

Les bêta-bloquants

Ils ont fait l’objet de plusieurs études chez l’enfant et l’expérience clinique est moins limitée qu’avec les autres collyres [6] [7]. Comme chez l’adulte, la baisse de PIO est de l’ordre de 20-25 %, sans échappement thérapeutique à long terme. Leur efficacité clinique fait que cette classe thérapeutique est souvent prescrite en première intention chez l’enfant. La tolérance locale est bonne, sans modification notable du diamètre pupillaire ni du pouvoir accommodatif. La voie nasopharyngée expose à un effet de premier passage hépatique tardif, et une quantité importante de principe actif passe ainsi directement dans la circulation systémique. Les concentrations plasmatiques du timolol après instillation sont volontiers plus élevées chez l’enfant, du fait d’un volume de distribution plus important. Le risque iatrogène des bêta-bloquants est d’autant plus marqué que la population à qui s’adresse le traitement est fragile, ce qui est le cas de l’enfant. Le respect des contre-indications est donc essentiel et la survenue d’une bradycardie, d’un asthme, voire d’une apnée chez le nourrisson, peuvent avoir des conséquences dramatiques. L’avis spécialisé d’un pédiatre doit être requis en cas de doutes sur les antécédents médicaux de l’enfant. Il est conseillé de préférer des faibles concentrations, en privilégiant les formes galéniques à base de gels ou suspensions.

Les analogues des prostaglandines

Ils sont représentés par le latanoprost (XALATAN®), mis sur le marché en 1997, le travoprost (TRAVATAN®) et le bimatoprost (LUMIGAN®). L’expérience clinique est donc nécessairement limitée, en particulier pour les deux derniers. Dans certains glaucomes congénitaux primitifs, l’épaisseur du corps ciliaire est diminuée, favorisant une antéroposition de la racine de l’iris. L’effet de l’amincissement ciliaire sur l’écoulement uvéo-scléral de l’humeur aqueuse n’est pas connu mais il semble que le taux de « non-répondeurs » au latanoprost soit plus élevé chez l’enfant en bas âge [8], avec un taux de non-répondeurs de 12 %, même si la baisse de PIO est globalement satisfaisante, de l’ordre de 8 mmHg, soit 34 %. Les analogues des prostaglandines pourraient être un choix judicieux dans les hypertonies oculaires liées à une augmentation de la pression veineuse épisclérale. Ainsi, plusieurs travaux ont démontré l’efficacité particulière du latanoprost dans le glaucome associé à l’angiomatose de Sturge Weber [9]. Par contre, du fait du risque pro-inflammatoire, la prudence doit être de règle dans les hypertonies oculaires liées à une inflammation, qu’elle soit traumatique ou primitive. La prudence est de règle chez l’enfant aphaque, lorsque la capsule est rompue (ce qui est toujours le cas après phakophagie) du fait du risque d’œdème maculaire cystoïde. La tolérance systémique des prostaglandines est excellente mais les parents doivent être systématiquement informés du risque de pigmentation irienne (pathogénie, conséquences) (fig. 3) [10]. Le risque d’induction d’un mélanome n’a jamais été démontré et il est donc possible de traiter un adolescent par une prostaglandine.

Les agonistes alpha2-adrénergiques

Ils sont actifs chez l’enfant, bien que cela ne soit pas spécifiquement démontré. La barrière hémato-encéphalique est moins stable chez l’enfant, ce qui augmente le passage cérébral des substances lipophiles, telles que la brimonidine. Des épisodes de pauses respiratoires associées à une bradycardie et une hypothermie ont été rapportés après instillation de brimonidine chez des nouveaux-nés [11]. La prescription n’est donc pas recommandée chez le nourrisson mais possible chez l’adolescent.

Les myotiques

Ils sont moins utilisés actuellement, peuvent rendre des services intéressants dans certaines formes de glaucome, en particulier par fermeture de l’angle. Chez l’aphaque, le risque de myopisation par spasme ciliaire n’existe plus et l’effet sténopéique est vécu positivement. Dans le glaucome juvénile, la pilocarpine entraîne une myopisation, un spasme ciliaire mal supporté par le jeune. De plus, l’utilisation prolongée des myotiques fige le jeu pupillaire, favorisant la formation de kystes iriens ou de synéchies irido-cristalliniennes. La survenue d’un syndrome confusionnel ou d’une agitation motrice doit faire évoquer une intoxication cholinergique.

L’acétazolamide

L’acétazolamide (DIAMOX®) est efficace chez l’enfant, réduisant la PIO d’environ 30 à 35 %. À condition que la dose totale maximale soit respectée (5 à 10 mg/kg/jour) et qu’il soit administré trois fois par jour, l’acétazolamide est correctement toléré. Cependant, il expose à un risque d’acidose métabolique et d’hypokaliémie, dont les complications cardiaques sont redoutées. La surveillance de la courbe de poids et la prescription itérative d’ionogrammes sanguins sont nécessaires. Chez l’enfant, les inhibiteurs locaux de l’enzyme semblent un peu moins efficaces mais mieux tolérés sur le plan systémique chez l’adolescent [12].

LE TRAITEMENT CHIRURGICAL CHEZ L’ENFANT

Le glaucome juvénile est souvent un glaucome grave et de diagnostic tardif. Son évolution lente, silencieuse, l’absence de dépistage systématique, et la plus grande espérance de vie expliquent le recours fréquent à la chirurgie [13]. Il est admis, bien que non démontré, que la normalisation de la PIO permet d’interrompre la progression du glaucome juvénile. L’objectif est une PIO basse, plus facilement atteinte par la chirurgie.

En dehors du glaucome pigmentaire [14], la trabéculoplastie est peu pratiquée car d’efficacité limitée sur le long terme, avec un grand nombre d’échappements thérapeutiques et une réaction inflammatoire survenant après le laser plus forte.

Chez le sujet jeune, le choix se porte sur la traditionnelle chirurgie filtrante, avec ou sans antimétabolites. Les implants de drainage, la cyclodestruction sont réservés aux glaucomes réfractaires, résistants à une ou plusieurs chirurgies. La chirurgie incisionnelle (goniotomie et trabéculotomie) est indiquée dans le glaucome congénital mais est rarement pratiquée dans le glaucome juvénile. Les techniques de chirurgie filtrante – sclérectomie ou trabéculectomie – ne sont pas très différentes de celles faites chez l’adulte.

Les processus de cicatrisation conjonctivale sont plus marqués chez l’enfant. La cause la plus fréquente d’échec de la chirurgie filtrante est due à la fermeture prématurée de la voie de drainage réalisée par le tissu de cicatrisation conjonctivale et épisclérale [15]. En dessous de 30 ans, l’âge devient un facteur de risque d’échec de la chirurgie du glaucome. Il faut insister sur l’importance du traitement corticoïde post-opératoire pour contrôler l’inflammation locale. Localement, la conjonctive et la Tenon est volontiers épaisse et nécessite une dissection soigneuse. Certains aspects anatomiques, avec insertion antérieure de la racine de l’iris, avec procès iriens développés, sont très évocateurs d’une goniodysgénésie, fréquente dans le glaucome juvénile. En cas de myopie, fréquente sur ce terrain, la région angulaire peut apparaître comme étirée, du fait de l’amincissement scléral. Le canal de Schlemm est plus difficile à repérer, semblant être situé plus en avant que d’habitude, avec un trabéculum plus « compact ». Si l’utilisation des antimétabolites est controversée chez l’adulte, elle est souvent nécessaire chez le jeune [16] [17]. De nombreuses études démontrent qu’avec les antimitotiques, et surtout avec la mitomycine (fig. 4), les PIO sont plus basses, le traitement résiduel plus simple, même si cela peut se faire au prix de complications sérieuses, hypotonie, maculopathie, fragilité ou infection de la bulle (fig. 5), voire endophtamie, complications évidemment dramatiques chez le jeune [19] [20]. Le jeune âge est un facteur d’échec de chirurgie filtrante, en particulier lorsqu’il existe d’autres facteurs de risque: ethnie antillaise ou africaine, durée du traitement médical (> 3 ans), nombre de collyres (> 2), chirurgie filtrante antérieure. L’emploi de produits moins toxiques, tel que l’anticorps anti-TGF bêta (TRABIO®) [21], pourrait éviter les bulles de filtration avasculaires et fragiles, mais l’expérience clinique est insuffisamment probante.

Les implants de drainage

Ils sont peu utilisés en France, se composent d’un réservoir suturé à la paroi de l’œil et d’un tube inséré en chambre antérieure. Certains de ces drains, comme l’implant d’Ahmed [22], ont aussi une valve qui contrôle la sortie d’humeur aqueuse en fonction de la PIO. Il existe logiquement des modèles de taille réduite pour les enfants (fig. 6). La mise en place de ces drains n’est pas facile, en particulier lorsque les yeux sont multi-opérés. Les complications per- et post-opératoires sont nombreuses, avec le risque de décollement choroïdien avec hypotonie, d’hémorragie expulsive, ou de décollement de la rétine. Le déplacement du tube peut entraîner une cataracte, une érosion conjonctivale, voire une décompensation cornéenne par contact endothélial ou une uvéite par irritation uvéale [23].

Les techniques de cyclodestruction

Elles sont réservées aux cas les plus extrêmes, les plus difficiles à traiter [24] [25]. La fonction visuelle est souvent limitée, inférieure à 1/10°. Ces patients ont souvent un tel remaniement conjonctival qu’il est alors préférable de détruire le corps ciliaire que d’ouvrir à nouveau l’angle. La cyclodestruction par voie transconjonctivale avec les laser YAG ou diode (fig. 7) est préférée à l’endocyclophotocoagulation directe des procès ciliaires, même si cette dernière a l’avantage de permettre un repérage direct des procès ciliaires [26]. La manipulation de la sonde peut être dangereuse pour le cristallin et l’endocyclophotocoagulation est plus facile chez l’aphake. La cyclodestruction par le chaud (cyclodiathermie) ou le froid (cyclocryoapplication) sont plus ou moins abandonnés depuis l’arrivée des lasers. Les résultats de la littérature sont à prendre avec précaution, et les 50 % de succès donnés dans plusieurs articles ne tiennent généralement pas compte des antécédents chirurgicaux des patients, de l’origine du glaucome et du nombre de séances de laser. Le laser est moins efficace en cas de glaucome néovasculaire, d’uvéite et chez le tout jeune enfant. Le problème majeur de la cyclodestruction est qu’elle répond à la loi du tout ou rien, et il faut qu’un nombre important de procès ciliaires soit détruit pour que la PIO s’abaisse effectivement. Cela entraîne le risque d’inflammation oculaire, d’hypotonie ou même de phtise…

CONCLUSION

La prise en charge du glaucome du sujet jeune est surtout chirurgicale, le traitement médical occupant une place accessoire. Le choix thérapeutique est maintenant large mais le praticien doit évaluer, au cas par cas, l’efficacité clinique du collyre. Son attention doit aussi se porter sur le diagnostic des effets indésirables, dont la fréquence et la sévérité clinique sont souvent majorées chez l’enfant. La chirurgie est plus délicate, non pas tant dans sa technique qui ne change pas véritablement, mais du fait de la réaction inflammatoire conjonctivale qui peut bloquer la voie de drainage trabéculaire. Les complications des antimétabolites sont maintenant bien connues, les protocoles d’application mieux maîtrisés. En France, le recours aux techniques de destruction du corps ciliaire ou aux implants de drainage est plus rares, étant réservés aux cas les plus extrêmes et réfractaires.

Références

[1]
Autret E, Vasmant D. Détermination de la posologie des médicaments en pédiatrie. Thérapie, 1995; 50: 381-6.
[2]
Impicciatore P, Choonara I. Status of new medicines approved by the European medicines evaluation agency regarding paediatric use. Br J Clin Pharmacol, 1999; 48: 15-8.
[3]
Pensiero S, Da Pozzo S, Perissutti P, Cavallini GM, Guerra R. Normal intraocular pressure in children. J Pediatr Ophthalmol Strabismus, 1992; 29: 79-84.
[4]
Nordmann JP. La périmétrie automatique. Éditions BL, 150 pages, 2001.
[5]
Quigley HA, Dunkelberger GR, Green WR. Retinal ganglion cell atrophy correlated with automated perimetry in human eyes with glaucoma. Am J Ophthalmol, 1989; 107: 453-64.
[6]
Zimmerman TJ, Kooner KS, Morgan KS. Safety and efficacy of timolol in pediatric glaucoma. Surv Ophthalmol, 1983; 28: 262-4.
[7]
Hoskins HD, Jr., Hetherington J, Jr., Magee SD, Naykhin R, Migliazzo CV. Clinical experience with timolol in childhood glaucoma. Arch Ophthalmol, 1985; 103: 1163-5.
[8]
Freedman SF, Enyedi LB. Latanoprost for the treatment of pediatric glaucoma. Surv Ophthalmology, 2002; 47: S129-S32.
[9]
Altuna JC, Greenfield DS, Wand M, et al. Latanoprost in glaucoma associated with Sturge-Weber syndrome: benefits and side-effects. J Glaucoma, 1999; 8:199-203.
Brown SM. Increased iris pigment in a child due to latanoprost. Arch Ophthalmol, 1998; 116: 1683-4.
Enyedi LB, Freedman SF. Safety and efficacy of brimonidine in children with glaucoma. J AAPOS 2001; 5: 281-4.
Portellos M, Freedman SF, Buckley EG. Topical vs. oral carbonic anhydrase inhibitor therapy for pediatric glaucoma. J Am Assoc Pediatr Ophthalmol Strabismus, 1998; 2: 43-7.
Barsoum-Homsy M, Chevrette L. Incidence and prognosis of childhood glaucoma. A study of 63 cases. Ophthalmology, 1986; 93: 1323-7.
Lunde MW. Argon laser trabeculoplasty in pigmentary dispersion syndrome with glaucoma. Am J Ophthalmol, 1983; 96: 721-5.
Beauchamp GR, Parks MM. Filtering surgery in children: barriers to success. Ophthalmology, 1979; 86: 170-80.
al-Hazmi A, Zwaan J, Awad A, al-Mesfer S, Mullaney PB, Wheeler DT. Effectiveness and complications of mitomycin C use during pediatric glaucoma surgery. Ophthalmology, 1998; 105: 1915-20.
Azuara-Blanco A, Wilson RP, Spaeth GL, Schmidt CM, Augsburger JJ. Filtration procedures supplemented with mitomycin C in the management of childhood glaucoma. Br J Ophthalmol, 1999; 83: 151-6.
Skuta GL, Beeson CC, Higginbotham EJ, et al. Intraoperative mitomycin versus postoperative 5-fluorouracil in high-risk glaucoma filtering surgery. Ophthalmology, 1992; 99: 438-44.
Katz GJ, Higginbotham EJ, Lichter PR, et al. Mitomycin C versus 5-fluorouracil in high-risk glaucoma filtering surgery. Extended follow-up. Ophthalmology, 1995; 102: 1263-9.
Sidoti PA, Belmonte SJ, Liebmann JM, Ritch R. Trabeculectomy with mitomycin-C in the treatment of pediatric glaucomas. Ophthalmology, 2000; 107: 422-9.
Mead AL, Wong TT, Cordeiro MF, Anderson IK, Khaw PT. Evaluation of anti-TGF-beta2 antibody as a new postoperative anti-scarring agent in glaucoma surgery. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2003; 44: 3394-401.
Djodeyre MR, Peralta Calvo J, Abelairas Gomez J. Clinical evaluation and risk factors of time to failure of Ahmed Glaucoma Valve implant in pediatric patients. Ophthalmology, 2001; 108: 614-20.
Netland PA, Walton DS. Glaucoma drainage implants in pediatric patients. Ophthalmic Surg, 1993; 24: 723.
Kirwan JF, Shah P, Khaw PT. Diode laser cyclophotocoagulation: role in the management of refractory pediatric glaucomas. Ophthalmology, 2002; 109: 316-23.
Autrata R, Rehurek J. Long-term results of transscleral cyclophotocoagulation in refractory pediatric glaucoma patients. Ophthalmologica, 2003; 217: 393-400.
Barkana Y, Morad Y, Ben-nun J. Endoscopic photocoagulation of the ciliary body after repeated failure of trans-scleral diode-laser cyclophotocoagulation. Am J Ophthalmol, 2002; 133: 405-7.




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