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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 29, N° 3  - mars 2006
pp. 259-263
Doi : JFO-03-2006-29-3-0181-5512-101019-200506016
Surveillance sérologique pour les Herpesvirus chez les receveurs de cornée
 

P.-Y. Robert [1], J.-P. Adenis [1], F. Denis [2], M. Drouet [3], S. Ranger-Rogez [2]
[1] Service d’Ophtalmologie,
[2] Laboratoire de Virologie, EA 3175,
[3] Banque de tissus du Limousin, EFSAL, CHU Dupuytren, Limoges.

Tirés à part : P.-Y. Robert,  [1]

[4] Service d’Ophtalmologie, CHU Dupuytren, 2, avenue Martin Luther King, 87042 Limoges. pierre-yves.robert@unilim.fr

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Surveillance sérologique pour les Herpesvirus chez les receveurs de cornée

Introduction : Les Herpesvirus sont ubiquitaires, générateurs d’anticorps circulants chez un grand nombre de patients. Lors d’une greffe de cornée, la transmission du virus Herpes Simplex (HSV) du donneur à l’hôte a été prouvée, résultant en une nécrose endothéliale primitive. Cependant, la surveillance sérologique des receveurs de cornée n’a pas encore été étudiée.

Matériel et méthodes : Les anticorps circulants anti-HSV, VZV, CMV et EBV ont été testés chez 117 couples donneur/receveur, avant, 8 jours après et 3 mois après kératoplastie transfixiante. Vingt-deux patients avaient des antécédents herpétiques. Tous les patients ont reçu une corticothérapie locale, mais aucun n’a reçu d’immunosuppresseur par voie générale.

Résultats : Aucune séroconversion n’a été mise en évidence, en particulier aucun patient CMV négatif en préopératoire n’est devenu séropositif en postopératoire. La concentration moyenne d’anticorps a significativement diminué en postopératoire chez certains patients. Un profil sérologique de réactivation pour EBV a été détecté en postopératoire chez 4 patients à 8 jours, et 3 autres patients à 3 mois.

Conclusions : Cette étude ne montre pas de séroconversion significative après greffe de cornée. Cependant, elle met en évidence une diminution du taux d’anticorps en postopératoire, ainsi qu’un profil sérologique de réactivation pour EBV, probablement lié à la corticothérapie locale ou au processus immun de la greffe.

Abstract
Herpesviruses serologic survey of corneal allograft recipients

Aims: Herpesviruses are ubiquitous viruses, providing circulating antibodies in a wide range of patients. Donor-to-host transmission of Herpes simplex virus via corneal graft has been proven, leading to primary graft failure. However, the serological survey of the corneal recipient for Herpesviruses has not yet been investigated.

Methods: Circulating antibodies to HSV, VZV, CMV, and EBV were tested in 117 corneal recipients prior to surgery as well as 8 days and 3 months following surgery. Twenty-two patients had a history of corneal herpes. All patients were treated with local steroids, and no patient received systemic immunosuppressive therapy.

Results: No seroconversion was encountered, in particular, no CMV patient was found CMV+ after grafting. The mean concentration of antibodies significantly decreased after grafting in a few patients. A serological profile of EBV reactivation was detected after surgery in four patients at day 8 and three more patients at 3 months.

Conclusions: This study shows no significant seroconversion after grafting. However, it shows a postoperative decrease in antibody levels as well as a serological profile of EBV reactivation, possibly related to local steroids or graft immune processes.


Mots clés : HSV , Herpesvirus , keratoplastie , anticorps , sérologie

Keywords: HSV , Herpesviruses , keratoplasty , antibodies , serology


INTRODUCTION

La famille des herpesviridae comprend des virus à ADN de grande taille, enveloppés, qui infectent l’homme. Cette famille comprend 8 espèces : les virus herpes simplex type 1 (HSV-1), type 2 (HSV-2), le virus de la varicelle et du zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus Epstein-Barr (EBV), et trois virus de découverte plus récente, les virus Herpes humains 6, 7 et 8 (HHV-6, -7, -8). Les Herpesvirus humains sont ubiquitaires et leur prévalence dans la population humaine est généralement élevée, à l’exception de HSV-2 et HHV-8. Après une primo-infection, les Herpesvirus établissent une infection latente qui persiste dans l’organisme durant toute la vie, et ils redeviennent actifs cliniquement par un mécanisme de réactivation sous différents stimuli.

En octobre 1978 à Boise (Idaho, États-Unis), une femme est morte de la rage après avoir été greffée par une cornée d’un donneur dont on a découvert a posteriori qu’il était mort de la rage. Ce cas fut le premier cas décrit de transmission virale par transplantation [1]. Par la suite, la transmission d’autres virus par transplantation a été rapportée, en particulier pour les virus HIV, CMV, HSV, EBV et le virus de l’hépatite B [2]. Cependant, seules la rage et l’hépatite B ont été documentées comme infections virales transmises par greffe de cornée [3].

La réactivation HSV est la principale cause d’échec de la greffe chez les receveurs métaherpétiques. Dans une série rétrospective de 49 greffes consécutives, Sterk et al. [4] ont observé une récurrence HSV chez 18 patients (39 %), associée à un échec de la greffe chez 9 patients (19 %), avec un taux de survie sans récurrence de 51 % à 4 ans.

Bien que la réactivation HSV puisse prendre une forme dendritique classique chez les receveurs de cornée [5], [6], [7], d’autres aspects ont également été décrits tels que des déficits épithéliaux persistants [8].

Les principaux facteurs de réactivation chez les receveurs de cornée sont la corticothérapie locale, plus que le stress opératoire ou la stimulation immunologique associée au processus de greffe. En pratiquant des autogreffes chez des lapins préalablement infectés par HSV, Meyer et al. [9] ont montré une augmentation importante des cultures positives à HSV, du portage asymptomatique de HSV dans les greffons et du taux de kératites lorsque les animaux étaient traités par dexaméthasone.

Un traitement par aciclovir, prescrit en même temps que la corticothérapie locale, améliore le résultat de la greffe chez les receveurs herpétiques : chez des lapins infectés de façon latente, un traitement par aciclovir par voie générale diminue le taux de cultures positives à HSV-1 de 82 % à 0 %, les ulcères géographiques de 82 % à 10 %, et les kératites stromales de 56 % à 12 % [10].

Peu d’études sur ce qui se passe avec le virus HSV durant la conservation cornéenne sont disponibles. La présence d’HSV a été mise en évidence dans des cornées de donneurs [11], puis associée à la perte endothéliale lors de la conservation dans une étude rétrospective [12]. Deux études ont montré l’effet délétère de HSV-1 sur des cornées de banque : une dendrite typique a été décrite sur une cornée de banque [13], et de l’ADN d’HSV-1 a été détecté par PCR dans 3 cornées avec une nécrose endothéliale [12], mais selon les amorces utilisées, jusqu’à 70 % de cornées en culture ont montré la présence d’ADN herpétique [14]. De plus, deux autres études ont montré que l’ADN HSV-1 pouvait être détecté dans le milieu de culture : 3 groupes de cellules positives parmi 80 milieux de culture dans la première [15], et 12 milieux positifs parmi 199 lors de nécroses endothéliales sévères ou totales dans la deuxième [13]. Enfin, Garweg et al. [16] ont montré que l’ADN HSV-1, une fois inoculé dans le milieu de culture, subit une dégradation temps- et température-dépendante, dans une série 451 cornées avec 3 conditions de conservation différentes (+ 35 °C, + 4 °C, – 20 °C, – 80 °C).

La première description d’Échec Primaire de Greffe (EPG) associé à HSV au cours de la kératoplastie transfixiante a été rapportée en 1997 [17]. Par la suite, HSV-1 a été rapporté dans plusieurs cas isolés d’EPG [18], [19], [20], ainsi que dans 33 % de cornées dans une série 14 [21]. Enfin Borderie et al. [22] ont décrit une réactivation herpétique chez trois receveurs de cornée exempts d’antécédents herpétiques (EPG chez deux patients et ulcère dendritique chez un patient). Remeijer et al. [23] ont confirmé que le virus venait du donneur, en séquençant la même souche virale HSV-1 chez le donneur et chez le receveur dans un cas d’EPG. Gain et al. [24] ont confirmé récemment ce résultat, avec séquençage de la souche et présence de particules virales en microscopie électronique dans les keratocytes de l’anneau scléral du donneur. Dans un modèle de kératoplastie chez des rats infectés par HSV, Nicholls et al. [25] ont décrit la zone de jonction entre le greffon et l’anneau limitant comme une région où le virus pouvait se répandre facilement et ainsi atteindre l’endothélium. Cette hypothèse a ensuite été confirmée par Zheng et al. [26], qui ont montré sur des lapins que le virus pouvait migrer du greffon au lit receveur et vice-versa.

La transmission du CMV par transplantation a fait l’objet de nombreuses études pour les greffes d’organes qui impliquent une immunodépression postopératoire, en particulier en greffe de rein, de cœur, de foie. Après greffe de cornée, l’évolution de la sérologie CMV a été rapportée dans une seule étude. Parmi 118 patients, 79 (67 %) étaient séropositifs avant la greffe. Sur 25 patients séronégatifs qui avaient reçu une greffe d’un donneur séropositif, deux (8 %) ont eu une séroconversion. Onze patients séronégatifs avant la greffe ont reçu une greffe d’un donneur séronégatif, et un patient (9 %) a eu une séroconversion. Aucun des patients qui ont eu une séroconversion n’a déclaré de fièvre, et les 3 greffes sont restées claires [27].

L’infection à EBV de la glande lacrymale a été incriminée comme une cause possible de sécheresse oculaire [28], [29]. La réactivation à CMV ou EBV peut être asymptomatique et l’incidence est de ce fait difficile à évaluer précisément. Il n’existe pas de donnée sur le risque de transmission d’EBV par greffe de cornée.

La surveillance sérologique des receveurs de cornée a été imposée par la législation durant les six premiers mois postopératoires pour HIV, HBV, HCV, HTLV et syphilis, puis cette obligation a été abrogée. Cependant, aucune étude ne s’est intéressée jusqu’à présent à l’évolution postopératoire des sérologies pour les virus Herpes durant cette période.

Il nous a paru intéressant d’étudier l’évolution du profil sérologique des receveurs de cornée pour HSV, VZV, CMV et EBV, de façon à répondre à deux questions :

  • Existe-t-il, dans le profil sérologique postopératoire des receveurs de cornée, des signes indirects de transmission d’un virus du donneur au receveur ?
  • Quel est l’effet de l’intervention et du traitement immunomodulateur sur l’immunité humorale dirigée contre ces quatre virus ?

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Cette étude prospective a inclus 117 patients, 68 femmes et 49 hommes d’âge moyen 64 ± 22 ans (27 ans à 83 ans). Chaque patient a été opéré dans notre centre avec des cornées de la banque des yeux locale, et ils ont tous signé un consentement éclairé. L’étude a été réalisée en respectant les règles éthiques de la déclaration de Helsinki.

Tous les patients ont reçu une corticothérapie locale postopératoire : dexaméthasone + tobramycine, 1 goutte 5 fois par jour pendant 3 mois, puis 3 fois par jour pendant 3 mois, puis 2 fois par jour pendant 6 mois. Aucun immunomodulateur (corticoïdes ou ciclosporine) n’a été administré par voie générale au cours de l’étude.

Parmi les 117 patients, 22 (19 %) avaient des antécédents de kératite herpétique et ont reçu un traitement antiviral prophylactique de la récidive (valaciclovir 500 mg 2 fois par jour pendant 1 an, débuté la veille de l’intervention). Aucun receveur n’avait d’antécédent de zona ophtalmique ni d’infection oculaire à CMV ou EBV.

Les prélèvements sanguins ont été effectués chez le donneur et chez le receveur, avant chirurgie, 8 jours après et 3 mois après. En plus des sérologies légalement testées chez les receveurs de cornée (HIV, HBV, HCV, HTLV et syphilis), les anticorps suivants ont été testés : HSV IgG, HSV IgM, VZV IgG et VZV IgM pour tous les patients, et CMV IgG, CMV IgM, EBV EA IgM, EBV EA IgG et EBV EBNA IgG pour 47 patients.

RÉSULTATS (tableau I)
HSV

Quatre-vingt-douze des 117 patients étaient séropositifs pour HSV IgG avant la greffe (78,6 %). Les mêmes étaient positifs à 8 jours. Trois mois après, 85 patients étaient positifs, 26 négatifs et 6 perdus de vue. Aucun prélèvement n’est revenu positif en IgM. Parmi les patients séronégatifs pour HSV, aucun n’a montré de séroconversion postopératoire, même parmi ceux (n = 21) greffés avec des donneurs HSV positifs. Les 22 patients présentant des antécédents de kératite herpétique étaient tous positifs en préopératoire, à 8 jours et à 3 mois, qu’ils aient été greffés avec un donneur séropositif (n = 18) ou séronégatif (n = 4).

En revanche, la concentration d’anticorps a diminué de plus d’1 log chez 5 patients pendant la même période, et parmi eux 4 patients détectés positifs à J0 étaient négatifs à 3 mois. Parmi ces patients, nous n’avons déploré aucune réactivation herpétique, et aucun échec primaire de la greffe.

VZV

Tous les patients testés étaient séropositifs en préopératoire. La concentration en anticorps est restée stable durant les 3 mois de suivi chez tous les patients, sauf un qui a eu une diminution de la concentration de plus d’1 log. Chez ce patient, la concentration d’anticorps anti-HSV avait également diminué de plus d’1 log à 3 mois.

CMV

Des anticorps anti-CMV ont été mis en évidence en préopératoire chez 31 des 47 patients testés (66,0 %). Aucun IgM n’a été trouvé. Parmi les 16 patients séronégatifs en préopératoire (34,0 %), 5 ont été greffés avec des donneurs CMV-positifs, et aucun n’a développé d’anticorps anti-CMV en postopératoire, aucun n’a présenté d’épisode fébrile, et les 5 greffes sont restées claires. Parmi les 31 patients séropositifs, la concentration d’anticorps n’a pas été modifiée.

EBV

Tous les patients sauf 3 étaient positifs en anti-EBNA. Ce profil ne s’est pas modifié au cours des 3 mois de suivi. Des anticorps anti-EA ont été détectés avant la greffe chez 12 des 47 patients (25,5 %). Chez ces patients, les anticorps anti-EA étaient présents en postopératoire, à 8 jours et à 3 mois.

À 8 jours, des IgG anti-EA ont été détectés chez 4 patients de plus, et parmi eux 2 avec des IgM associés, ce qui peut correspondre à un profil de réactivation. Ces 4 patients sont revenus à une sérologie anti-EA négative à 3 mois.

À 3 mois, des IgG anti-EA ont été détectés chez 3 autres patients, et parmi eux 2 avec des IgM associés. Ce profil peut également correspondre à une réactivation.

DISCUSSION
Recherche de signes de transmission du donneur au receveur

Le taux d’anticorps circulants détecté dans cette étude est similaire à celui de la population générale adulte  [30] : sérologie HSV positive chez 78,6 % des patients, sérologie VZV positive pour tous les patients, sérologie EBV positive chez tous les patients sauf trois, et sérologie CMV positive à une moindre incidence (66 %).

Aucune séroconversion n’a été mise en évidence, et en particulier parmi les 5 patients CMV- greffés avec des cornées CMV +.

La recherche d’une séroconversion HSV ou VZV est certainement très difficile avec une étude comme la nôtre, compte tenu de la très grande prévalence des anticorps anti-HSV et anti-VZV dans la population générale. Il y a certainement trop peu de patients séronégatifs dans notre population pour exclure la possibilité d’une séroconversion HSV, ou pour en évaluer l’incidence, et seule une étude de beaucoup plus grande ampleur (plusieurs centaines de patients) permettrait peut-être de déceler une séroconversion chez un seul patient.

Évolution du taux d’anticorps en postopératoire

Nous n’avons pas observé d’augmentation du taux d’anticorps sous l’induction d’une greffe de cornée. Par conséquent, soit le poids d’une cornée en antigènes viraux est insuffisant pour entraîner une augmentation du taux d’anticorps, soit notre série contient trop peu de patients greffés avec une cornée infectée.

À l’inverse, nous avons mis en évidence une diminution de la concentration d’anticorps à 3 mois, de plus d’1 log, chez 5 patients. Le taux d’anticorps a même diminué en deçà du seuil de détection chez 4 patients pour HSV, et 1 patient pour VZV et HSV. Cette diminution polyclonale pourrait être associée à la réaction immunitaire de tolérance cytokine-dépendante dans la période postopératoire immédiate.

Il y a trois types d’anticorps dirigés contre les antigènes de EBV : les anticorps anti-VCA (Viral Capsid Antigens) qui apparaissent très tôt après les signes cliniques, les anticorps anti-EBNA (Epstein Barr Nuclear Antigens) qui apparaissent 3 à 6 semaines après l’infection, et persistent pendant toute la vie, et enfin les anticorps anti-EA (Early Antigens) qui apparaissent plus tardivement (3 à 4 semaines après les signes cliniques), et persistent durant 3 à 6 mois. Au cours d’une réactivation, le taux d’anticorps anti-EA augmente souvent.

Nous avons trouvé des IgM anti-EA chez 2 patients à 8 jours et chez 2 patients à 3 mois. Chez ces deux derniers patients, des IgG ont également été notés à 3 mois bien que négatifs à J0. Ces profils suggèrent une réactivation EBV infraclinique. Pour ces patients, on peut incriminer la corticothérapie locale, le stress chirurgical ou le processus immun de tolérance dans le déclenchement de cette possible réactivation.

Ces résultats suggèrent une susceptibilité particulière des receveurs de cornée pour les réactivations virales durant la période postopératoire.

CONCLUSION

Cette étude ne montre pas de séroconversion, ni de remontée du taux d’anticorps significative après greffe de cornée. Ce résultat mérite cependant d’être confirmé par une étude sur un effectif beaucoup plus grand, afin d’exclure la possibilité d’une séroconversion. Elle montre en revanche une diminution significative de la concentration d’anticorps au cours des 3 premiers mois de la greffe, ainsi qu’un profil de réactivation pour EBV, suggérant une susceptibilité des receveurs de cornée pour les réactivations à herpes virus dans la période postopératoire immédiate.

Remerciements : Association Française des Amblyopes Unilatéraux, Paris.

Banque Française des Yeux, Paris.

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