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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 29, N° 4  - avril 2006
pp. 418-421
Doi : JFO-04-2006-29-4-0181-5512-101019-200601566
Syndrome d’Allgrove : à propos d’une famille
 

D. Sellami [1], W. Bouacida [1], F. Frikha [2], C. Triki [3], Z. BenZina [1], S. Ben Salah [1], J. Feki [1], A. Sellami [2]
[1] Service d’ophtalmologie, CHU Habib Bourguiba, 3029, Sfax, Tunisie.
[2] Service de chirurgie générale, CHU Habib Bourguiba, 3029, Sfax, Tunisie.
[3] Service de neurologie, CHU Habib Bourguiba, 3029, Sfax, Tunisie.

Tirés à part : D. Sellami,

[4] à l’adresse indiquée ci-dessus. dorra_sellami@yahoo.fr

Communication présentée au 110e Congrès de la Société Française d’Ophtalmologie en mai 2004.


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Syndrome d’Allgrove : à propos d’une famille

Le syndrome d’Allgrove ou triple A syndrome est un syndrome héréditaire rare, associant une alacrymie, une achalasie et une maladie d’Addison. Des signes neurologiques peuvent s’y associer. Récemment, des mutations du AAAS, un gène candidat localisé sur le chromosome 12q13 ont été identifiées. L’observation d’une famille dont les sept enfants avaient une alacrymie congénitale entrant dans le cadre du syndrome d’Allgrove est présentée ici. Quatre d’entre eux ont été opérés pour achalasie. Cinq présentaient des troubles neurologiques comme l’atteinte des nerfs crâniens, le syndrome pyramidal, le syndrome neurogène périphérique et une sclérose latérale amyotrophique. Deux enfants avaient les signes d’Addison. La physiopathologie, ainsi que les caractéristiques cliniques et génétiques de ce syndrome ont été envisagées. Le syndrome d’Allgrove doit être évoqué devant toute alacrymie de l’enfant ou du sujet jeune.

Abstract
Allgrove syndrome. Report on a family

Triple A or Allgrove syndrome is a rare autosomal recessive disease with alacrima, achalasia, and ACTH-resistant adrenal insufficiency. It is usually associated with neurological disorders. Recently, mutations in the AAAS, a candidate gene mapped to chromosome 12q13, were identified. We report a family with seven affected siblings. All of them have signs of alacrima, four were operated on for achalasia, five have neurological abnormalities including cranial nerve abnormalities, amyotrophic lateral sclerosis, pyramidal syndrome, distal motor neuropathy, and amyotrophy, and two have adrenal insufficiency. Triple A syndrome should be considered in any young patient with alacrima.


Mots clés : Syndrome d’Allgrove , triple syndrome A , alacrymie congénitale , syndrome d’Addison , achalasie

Keywords: Triple A syndrome , Allgrove syndrome , congenital alacrima , adrenal insufficiency , achalasia


INTRODUCTION

Le syndrome d’Allgrove ou triple syndrome A est une maladie héréditaire rare associant une alacrymie, une achalasie et une maladie d’Addison. Des signes neurologiques sont observés dans un tiers des cas. Ce syndrome polymalformatif est transmis selon le mode autosomique récessif.

Nous rapportons l’observation d’une famille dont les sept enfants présentaient une alacrymie congénitale (absence congénitale de larmes) entrant dans le cadre du syndrome d’Allgrove. La physiopathologie et les caractéristiques cliniques et génétiques de ce syndrome sont discutées.

OBSERVATIONS

Cinq enfants de parents cousins germains et d’origine lybienne consultèrent pour une absence congénitale de pleurer réflexe, associée à une dysphagie chez quatre d’entre eux. L’anamnèse des parents trouvait la notion d’alacrymie chez les deux autres enfants et des troubles digestifs évoquant une achalasie chez l’un d’entre eux.

L’examen ophtalmologique a permis de découvrir une kératite ponctuée superficielle (KPS) (fig. 1) avec un test de Schirmer altéré chez trois enfants. Le reste de l’examen ophtalmologique était normal. L’examen neurologique montrait un syndrome neurogène périphérique associé à des réflexes ostéo-tendineux vifs aux quatre membres ; cela était plus marqué chez les patients plus âgés (fig. 2). L’examen somatique trouvait une mélanodermie chez deux enfants (tableau I).

Les explorations pratiquées montraient un syndrome d’Addison chez deux enfants et une achalasie chez quatre. L’électromyographie (EMG) pratiquée chez un patient montrait un tracé de type neurogène. Un traitement substitutif par larmes artificielles a été instauré chez tous les patients atteints.

DISCUSSION

En 1978, Allgrove et al. [1] ont rapporté deux cas associant les symptômes d’une insuffisance cortico-surrénalienne insensible à l’ACTH, une alacrymie et une achalasie. Depuis, cette entité rare a été dénommée syndrome d’Allgrove, et une centaine de cas ont été rapportés. Ce syndrome semble prédominer chez le garçon. L’évolution du tableau clinique est progressive, commençant par l’alacrymie congénitale et tardivement complétée par l’achalasie.

L’alacrymie congénitale est le signe le plus précoce et le plus fréquemment rapporté. Elle est découverte le plus souvent chez des enfants présentant une absence congénitale du pleurer réflexe. Elle concerne la sécrétion lacrymale de base et souvent aussi la sécrétion réflexe. Elle peut être asymptomatique ou responsable d’une sécheresse oculaire avec une kératite ponctuée superficielle, comme chez trois de ces patients. Le test de Schirmer confirme le diagnostic. L’alacrymie semble secondaire à une atteinte dégénérative progressive de l’innervation végétative cholinergique du système lacrymal sécréteur [2], [3], [4]. Le rôle d’un neurotransmetteur peptidique d’origine intestinale (vasoactive intestinal peptide) a été envisagé par Moore et al. [3], [5], puis exclu par les travaux de Clark et al. [2]. Moore et al. [5] ont rapporté un cas d’agénésie des glandes lacrymales mise en évidence par l’examen tomodensitométrique.

D’autres signes ophtalmologiques ont été décrits tels une hypoesthésie cornéenne, une atrophie optique, une anisocorie et des troubles de la motricité pupillaire par atteinte des nerfs crâniens [3], [6], [7]. Houlden et al. [7] ont testé la motricité pupillaire par pupillographie et ont démontré une atteinte évolutive quasi-constante.

L’insuffisance cortico-surrénalienne se manifeste au cours de la première décade de la vie par des crises hypoglycémiques sévères qui peuvent être léthales dans 20 % des cas [2]. La majorité des patients présentent une insuffisance isolée en glucocorticoïdes et le test à l’ACTH est négatif. Dans 15 % des cas, une insuffisance minéralo-corticoïde est associée [2], [3], [6], [8]. L’insuffisance cortico-surrénalienne s’aggrave progressivement au cours de la vie. Pour cette raison, elle n’a pas été retrouvée chez les trois cas les plus jeunes de notre série. Une atrophie surrénalienne a pu être mise en évidence en tomodensitométrie et à l’examen histologique [1], [2].

L’achalasie est classiquement observée dans 75 % des cas et est fréquemment le signe initial qui amène le patient à consulter. Le plus souvent, elle se révèle entre 6 mois et 15 ans par des vomissements, une dysphagie, ou des complications broncho-pulmonaires consécutives aux fausses routes trachéales [2], [3]. Elle était présente chez quatre de nos patients (80 %) et a nécessité une cure chirurgicale précoce. Allgove et al. [1] démontrent sur une biopsie post mortem l’absence de cellules ganglionnaires et de fibres nerveuses dans le bas œsophage.

La triade caractéristique du syndrome d’Allgrove est fréquemment associée à d’autres signes, en particulier neurologiques. Certains de ces signes sont attribués en partie aux complications des épisodes hypoglycémiques [4].

Il peut s’agir d’une atteinte du système nerveux central avec un retard mental d’aggravation progressive, parkinsonisme, épilepsie, troubles neurosensoriels [7], [9]. Une atteinte des nerfs crâniens peut être observée, entraînant une voix nasonnée, un abaissement du voile du palais (cas 1), ou des fasciculations de la langue (cas 2). D’autres atteintes plus rares ont été décrites comme une sclérose latérale amyotrophique [10], une neuropathie motrice distale, une hypotonie musculaire, une amyotrophie distale progressive, des réflexes vifs et des troubles de la sensibilité profonde [2], [7], [9]. Tous nos patients présentaient une sclérose latérale amyotrophique à des degrés variables.

L’atteinte du système nerveux autonome est observée chez 30 % des patients [2]. Ses principales manifestations sont l’hypotension orthostatique, l’atteinte des réflexes cardio-vasculaires avec arythmie cardiaque et l’impuissance sexuelle [2], [7]. Gazarian et al. [4] et Houlden et al. [7] ont proposé le terme « syndrome 4 A » en incluant les troubles autonomiques dans la définition.

D’autres signes cliniques peuvent s’associer comme la kératose palmo-plantaire, le nanisme, la microcéphalie et le rachitisme hypophosphatémique. Certains patients présentent une achalasie associée à une alacrymie, sans insuffisance surrénalienne. Certains auteurs distinguent ce syndrome « achalasie-alacrymie » comme une entité à part [2], [8], d’autres le considèrent comme un tableau incomplet, qui peut se compléter au cours de l’évolution [6]. Houlden et al. [7] imputent la variabilité de la sévérité de la maladie aux différents types de mutations du gène responsable.

Le syndrome d’Allgrove doit être évoqué chez tout patient présentant une anomalie parmi la triade. Une recherche soigneuse des signes neurologiques associés et l’analyse du gène responsable sont d’un grand intérêt dans ces cas [4], [6], [7].

L’hypothèse pathogénique la plus probable du syndrome d’Allgrove est la dégénérescence des neurones cholinergiques du système autonome, entraînant une atteinte progressive de la fonction cholinergique [2], [3]. Le syndrome d’Allgrove est transmis selon le mode autosomal récessif, comme en témoigne l’atteinte d’individus des deux sexes, l’absence d’atteinte des parents et l’incidence accrue de la consanguinité parentale [2], [3], [7]. Weber et al. [8] ont démontré une liaison du gène du syndrome d’Allgrove « AAAS gene » au chromosome 12q13 entre les marqueurs D12S1629 et D12S312. Ce gène code pour une protéine appelée ALADIN (alacrimia, achalasia, adrenal insufficiency, neurologic disorder) [7], [11]. De nombreuses études du gène AAAS ont été publiées ultérieurement [7], [12], [13], [14], [15]. Ces études génétiques ont démontré que le syndrome d’Allgrove et le syndrome achalasie-alacrymie constituent une même entité. Une analyse génétique de l’ADN chez nos patients à la recherche d’une mutation du gène AAAS est en cours.

Le traitement du syndrome d’Allgrove est symptomatique par substituts de larmes en cas d’alacrymie. L’insuffisance surrénalienne est traitée par un glucocorticoïde associé à la fluorocortisone en cas d’insuffisance minéralocorticoïde. L’achalasie est traitée par la dilatation œsophagienne ou la cardiomyotomie de Heller. Le traitement des troubles neurologiques est discuté.

CONCLUSION

Toute alacrymie de l’enfant ou de l’adulte jeune doit évoquer un syndrome d’Allgrove. Une recherche soigneuse d’une insuffisance cortico-surrénalienne, d’achalasie et de signes neurologiques associés s’impose et permet de guetter des complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Références

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