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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 29, N° 4  - avril 2006
pp. 422-425
Doi : JFO-04-2006-29-4-0181-5512-101019-200601567
Syndrome d’Ondine : à propos d’un cas oculomoteur original
 

G. Michel [1], F. Villega [2], P. Desprez [2], H. Dollfus [3], C. Speeg-Schatz [1]
[1] Clinique Ophtalmologique, Hôpital Civil, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg.
[2] Service de Pédiatrie 2, Hôpital de Hautepierre, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg.
[3] Service de Génétique Médicale, Hôpital de Hautepierre, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg.

Tirés à part : G. Michel,

[4] Clinique Ophtalmologique, Hôpital Civil, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 67091 Strasbourg Cedex. gmichel@télé2.fr

Communication affichée lors du 111e congrès de la SFO en mai 2005.


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Syndrome d’Ondine : à propos d’un cas oculomoteur original

Le syndrome d’Ondine ou Congenital Central Hypoventilation Syndrome (CCHS) appartient aux neurocristopathies (anomalie de migration ou de différentiation des cellules de la crête neurale). Il se caractérise par des hypoventilations ou des apnées survenant préférentiellement pendant le sommeil, en dehors de toute atteinte neuro-pulmonaire. La détresse respiratoire dès la naissance nécessite intubation et ventilation pour une période durable. Il s’y associe volontiers d’autres localisations ou manifestations des neurocristopathies (syndrome de Hirschsprung, neuroblastomes, neurogangliomes) et d’autres atteintes du système nerveux autonome (troubles vasomoteurs ou anomalies ophtalmologiques : anomalies pupillaires, insuffisances de convergence, strabisme ou ptôsis).

Nous rapportons le cas d’un patient atteint de CCHS présentant un ptôsis alternant de l’œil droit et de l’œil gauche, ainsi qu’une ésotropie précoce. Les signes oculaires doivent permettre de poser un diagnostic précoce et une prise en charge adaptée plus rapide.

Abstract
Ondine’s curse and rare oculomotor abnormalities: a case report

Ondine’s Curse or congenital central hypoventilation syndrome (CCHS) is a neurocristopathy (failure of migration or differentiation of neural crest-derived precursor cells) and is characterized by hypoventilation or apnea, which is most pronounced during sleep, with no other abnormalities of the neuro-respiratory system. Because of respiratory distress soon after birth, patients must be intubated and ventilated for a long time. This disorder may be associated with other symptoms of neurocristopathy (Hirschsprung disease, neuroblastoma, neuroganglioma) and other abnormalities of the autonomic nervous system (vasomotor dysfunctions or ophthalmic abnormalities: abnormal pupils, insufficient convergence, strabismus, or ptosis). We report the original case of a CCHS patient who presented with alternative ptosis of both the right and left eyes and esotropia. The ocular findings should lead to earlier diagnosis and speedier adequate treatment.


Mots clés : Syndrome d’Ondine , syndrome d’hypoventilation congénitale centrale , anomalies oculaires , ptôsis alternant

Keywords: Ondine’s curse , congenital central hypoventilation syndrome , ocular findings , alternative ptosis


INTRODUCTION

Le syndrome de d’Ondine ou syndrome d’hypoventilation congénitale centrale (CCHS) est une neurocristopathie caractérisée par une anomalie touchant le système nerveux autonome. Le diagnostic précoce est posé le plus souvent devant une détresse respiratoire inexpliquée à la naissance nécessitant intubation et ventilation. Le symptôme le plus caractéristique est respiratoire : hypoventilations et apnées survenant au cours du sommeil. Il s’y associe volontiers de nombreuses anomalies en rapport avec le système nerveux autonome. Au niveau ophtalmologique, des troubles oculomoteurs, des anomalies pupillaire ou encore un ptôsis ont été décrits [1].

OBSERVATION

Nous rapportons le cas d’un garçon, né à terme, par voie basse, sans antécédent familial particulier, excepté une toxicomanie à la buprénorphine connue chez la mère. À la naissance, le score d’Apgar était de 7 à 5 minutes, puis de 9 à 10 minutes. Le syndrome de sevrage fut traité sans problème particulier. Après quelques heures, survint une détresse respiratoire inexpliquée qui nécessita une intubation et une ventilation assistée, initialement 24 h/24. Les accès d’apnées et des hypoventilations se produisaient plus particulièrement pendant le sommeil. La réalisation d’une trachéotomie fut décidée.

Au cours des premiers mois, l’évolution neurologique fut satisfaisante avec l’obtention progressive d’une autonomie respiratoire tout d’abord pendant l’éveil, puis pendant une partie du sommeil.

Les examens cliniques et paracliniques (scanner thoraco-abdomino-pelvien) montraient l’existence de troubles digestifs en lien avec un mégadolichocolon, des phénomènes vasomoteurs au niveau facial, et sur le plan ophtalmologique, un ptôsis alternant et une ésotropie précoce.

Le ptôsis était tantôt situé à l’œil droit (fig. 1), tantôt à l’œil gauche (fig. 2), l’enfant présentant une véritable occlusion alternée avec prise de fixation droite, puis gauche. À l’œil droit, le ptôsis était associé à un syndrome de Marcus Gunn responsable d’une élévation transitoire de la paupière ptosée lors de certains mouvements mandibulaires. La fonction du muscle releveur ne put être évaluée chez ce tout jeune enfant. Toutefois, compte tenu de l’alternance du ptôsis, il fut supposé que l’action du releveur était quasi normale.

À quatre mois, l’examen des reflets mit en évidence une ésotropie alternante avec un œil droit le plus souvent fixateur d’environ + 10° et une déviation aux prismes de 20 à 25 dioptries. L’examen de la motilité montrait que la poursuite horizontale était assez bonne alors que la poursuite verticale ne put être obtenue. L’acuité visuelle était à 0,5/10e (20/400) en binoculaire (Teller) pour une norme à 1/10e (20/200) à 3 mois. Une skiascopie après dilatation à l’atropine 0,3 % (2 ×/j pendant 3 jours avant l’examen) fut réalisée : OD + 6,25 (– 2,00) 14° ; OG + 4,75 (– 1,50) 139°. Une correction optique totale fut donc prescrite.

À l’âge de 7 mois, l’ésotropie diminua nettement ; le port de la correction optique totale était par ailleurs bien supporté. Le ptosis était toujours alternant, mais concernait plus souvent l’œil droit auquel était toujours associé un syndrome de Marcus Gunn. L’acuité visuelle était difficilement évaluable, mais semblait nettement inférieure aux normes pour l’âge. Une occlusion alternée de 4 heures par jour par caches oculaires sur peau fut donc effectuée.

Devant ce tableau clinique peu typique dont la gravité initiale avait nécessité une trachéotomie avec ventilation assistée, des examens complémentaires (radiographies thorax, scanner thoraco-abdomino-pelvien, IRM cérébrale, bilan métabolique et infectieux) furent réalisés afin d’éliminer une cause organique, notamment pulmonaire, à cette symptomatologie. Ce bilan étiologique fut négatif. Les enregistrements polysomnographiques montraient une hypoventilation et des phases d’apnée durant le sommeil.

L’association d’une hypoventilation et d’apnées pendant les phases de sommeil à un mégadolichocolon et des troubles dysautonomiques avec un ptôsis alternant orienta le diagnostic vers une neurocristopathie, c’est-à-dire une anomalie de différenciation ou de migration des crêtes neurales et, plus particulièrement, vers un syndrome d’Ondine ou Congenital Central Hypoventilation Syndrome (CCHS).

Cependant, afin d’écarter l’hypothèse d’une origine toxique pendant la grossesse (buprénorphine), une analyse génétique complémentaire fut demandée. Cette dernière confirma le diagnostic de CCHS puisqu’elle montra l’existence d’une mutation du gène PHOX2B, mutation la plus fréquemment retrouvée dans cette maladie [2].

DISCUSSION

Le CCHS fut décrit pour la première fois en 1970 par Mellins et al. [3], puis différents auteurs apporteront par leurs publications de nouvelles données sur ce syndrome. En 1999, Weese-Mayer et al. [4] ont établi un état des lieux sur la maladie en rapportant entre 160 et 180 cas dans le monde, bien que ce chiffre soit sous-estimé selon eux.

Il s’agit d’une maladie extrêmement rare, caractérisée par une anomalie du contrôle autonome de la ventilation en l’absence de pathologie pulmonaire ou neuromusculaire. Les patients présentent une mauvaise réponse ventilatoire à l’hypercapnie ou à l’hypoxie qui survient préférentiellement pendant le sommeil. Il en résulte des phases d’hypoventilation, voire d’apnées, qui nécessitent le plus souvent une ventilation assistée, notamment la nuit. Ces patients sont donc tributaires d’une ventilation assistée et, dans quelques cas, de stimulateurs phréniques. Les complications qui entravent le pronostic vital sont liées au retard diagnostique (qui peut être fatal) et aux troubles neurologiques associés à l’hypoxie ; il peut également survenir des complications infectieuses de la ventilation [5].

Les neurocristopathies comprennent aussi les neuroblastomes, les neurogangliomes et la maladie de Hirschsprung [6], [7]. La découverte d’une de ces anomalies et a fortiori leur association doivent mener à la réalisation d’analyses génétiques complémentaires.

Actuellement, la mutation sur le gène PHOX2B semble être le plus souvent en cause dans le CCHS bien que d’autres mutations aient également été retrouvées (RET-GDNF, BDNF, PHOX2A, HASH1). En 2003, Weese-Mayer et al. [8] ont montré chez 65 patients atteints de CCHS (65/67 ; soit 97 %) une hétérozygotie concernant l’expansion de triplets de polyalanine située sur PHOXB2. Matera et al. [9] ont analysé en 2004 le gène PHOX2B de 27 patients atteints de CCHS. Ils retrouvaient le plus souvent une expansion de polyalanines dont l’importance était associée à la sévérité du phénotype de la maladie comme l’avait laissé supposer l’étude de Weese-Mayer et al. [2]. Ils ont conclu que le CCHS était une maladie génétique autosomique dominante à pénétrance réduite.

Une maladie de Hirschsprung (comme c’est le cas chez ce patient) est retrouvée dans près de 50 % des patients atteints de CCHS alors que 1,5 % des patients atteints d’une maladie d’Hirschsprung présentent un CCHS [10]. La maladie de Hirschsprung est liée à une absence congénitale de cellules ganglionnaires du système nerveux digestif ayant pour conséquence une constipation chronique, un mégadolichocolon, voire des épisodes parfois très sévères d’occlusions intestinales. L’origine suspectée est une anomalie de migration des cellules de la crête neurale bien que cette étiologie soit encore discutée. L’association avec le CCHS étaye cette hypothèse. Il est intéressant de noter que l’association CCHS/Hirschsprung également appelée syndrome d’Haddad est un facteur de gravité de la maladie puisqu’elle serait accompagnée dans près de 20 % des cas à un neuroblastome, justifiant un dépistage précoce et une prise en charge spécialisée comme le soulignent Croacker et al. [10].

Plusieurs auteurs se sont intéressés plus particulièrement aux atteintes oculaires associées au syndrome d’Ondine. En 1996, Goldberg et Ludwing [1] ont constaté, lors d’une étude menée sur 37 patients atteints de CCHS, l’existence d’anomalies oculaires dans 92 % des cas. Il s’agissait le plus souvent d’anomalies pupillaires : myosis et réaction faible à la lumière ; 22 patients présentaient un strabisme de type variable et 18 une insuffisance de convergence. Deux patients avaient également un ptôsis unilatéral associé à un Marcus-Gunn. L’ensemble des études parues, comme le laissait entrevoir celle de Goldberg [1], rapporte le plus souvent des anomalies pupillaires [11]. Cross et al. [12] ont mené des études en 2004 chez la souris et suggèrent que la mutation de PHOX2B serait à l’origine de ces dysfonctions pupillaires, en rapport avec d’autres atteintes du système nerveux autonome.

Le syndrome de Marcus-Gunn constaté dans cette observation traduit une innervation trijémino-palpébrale avec une syncinésie entre le III et les fibres motrices du V, responsable de l’élévation de la paupière lors de certains mouvements mandibulaires. À notre connaissance, aucun autre cas de CCHS associé à un ptôsis alternant n’a été rapporté à ce jour. L’origine de ce dernier pourrait résulter d’une aberration dans l’innervation et le contrôle des muscles releveurs ou des muscles de Müller par atteinte du III ou du sympathique. On peut comprendre qu’une anomalie de migration des cellules de la crête neurale ait pu affecter l’innervation ultérieure et le contrôle autonome des mouvements palpébraux. Bucci et al. [13] suggèrent un déficit central spécifique du système initiant et contrôlant les saccades et les vergences oculomotrices chez un patient atteint de CCHS. Une atteinte à ce niveau pourrait également toucher les paupières et entraîner un ptôsis neurogène par atteinte du III ou du sympathique [14], [15].

CONCLUSION

Le syndrome d’Ondine ou Congenital Central Hypoventilation Syndrome est une maladie génétique rare qui doit être évoquée devant des hypoventilations survenant préférentiellement pendant le sommeil et qui nécessitent une ventilation assistée au moins initialement alors que le bilan étiologique neuropulmonaire est normal. Cette neurochristopathie est souvent associée à d’autres anomalies du système nerveux autonome comme la maladie de Hirschsprung ou différentes anomalies oculomotrices. Nous rapportons un cas original, non décrit jusque-là, de ptôsis alternant. L’apport des signes oculomoteurs, leur description et leur reconnaissance apparaissent comme primordiaux pour une aide à la compréhension et au diagnostic de cette maladie.

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