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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 29, N° HS2  - mai 2006
pp. 9-12
Doi : JFO-05-2006-29-HS2-0181-5512-101019-200608092
Un vaccin contre le glaucome, mythe ou réalité ?
 

C. Baudouin, H. Liang
[1] Service d’ophtalmologie 3, Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28 rue de Charenton 75571 Paris Cedex 12 et Unité INSERM U-598 (Institut biomédical des Cordeliers – Paris).

Tirés à part :

[2]  baudouin@quinze-vingts.fr

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Un vaccin contre le glaucome, mythe ou réalité ?

Les mécanismes cellulaires de la perte en cellules ganglionnaires observée dans la neuropathie glaucomateuse reposent sur un phénomène d’apoptose : une apoptose primaire, lié au processus initial d’hypertonie quel qu’en soit le mécanisme, et une apoptose secondaire via les radicaux libres de l’oxygène ou le monoxyde d’azote, pérennisant la dégénérescence neuronale même après la disparition du facteur initial. Le glaucome apparaît en outre caractérisé par l’augmentation à la fois du TNF-α au niveau glial dans la tête du nerf optique, et de son récepteur de type 1 au niveau des cellules ganglionnaires de la rétine ce qui les rend particulièrement stimulables par le TNF-α. Les lymphocytes T permettent par ailleurs une certaine neuroprotection en libérant des neurotrophines ou facteurs de croissance en cas de lésion neuronale, selon un processus immunologique spécifique et actif passant par des cellules présentatrices de l’antigène. La réponse de ces lymphocytes T a pu être stimulée en les sensibilisant par des épitopes séquestrés dans le système nerveux, notamment des protéines myéliniques, sur des modèles animaux de dégénérescence ganglionnaire (obtenue via une apoptose secondaire similaire à celle retrouvée au cours du glaucome). Une prévention de la perte ganglionnaire a également été observée par une immunisation préalable des animaux par un polymère synthétique proche de la myéline (COP1), capable de stimuler une réaction lymphocytaire spécifique d’une atteinte neuronale sans induire d’uvéite. Enfin, les cellules gliales, activées au cours du glaucome par le TNF-α et sécrétant du TNF-α, pourraient servir de cellules présentatrices de l’antigène et constituer les clés de la neuroprotection, par une voie originale indépendante du contrôle pressionnel.

Abstract
Vaccine for glaucoma, myth or reality?

The cellular mechanisms involved in the loss of ganglion cells observed in glaucomatous neuropathy are based on a phenomenon of apoptosis: a primary apoptosis, related to the initial hypertonic process whatever its mechanism, and a secondary apoptosis via the free oxygen radicals or nitrogen monoxide, responsible for neuronal degeneration even after the initial factor has disappeared. In addition, glaucoma appears to be characterized by an increase in both TNF-α of the glia in the optic-nerve head and its type 1 receptor in the ganglion cells of the retina, which makes them particularly easy to stimulate by TNF-α. T lymphocytes also provide a certain neuroprotection by freeing neurotrophins or growth factors when neuronal lesion occurs, according to a specific and active process involving antigen-presenting cells. The T lymphocyte response was stimulated by sensitizing them by epitopes sequestered in the nervous system, notably myelinic proteins, in animal models of ganglion degeneration (obtained via a secondary apoptosis similar to that found during glaucoma). Prevention of ganglion cells loss was also observed by prior immunization of animals using a synthetic polymer close to myelin (COP1), capable of stimulating a specific lymphocyte reaction of neuronal impairment without inducing uveitis. Finally, glial cells, both activated during glaucoma and by TNF-α, and secreting TNF-α, could serve as antigen-presenting cells and thus constitute the keys to neuroprotection, using an original pathway independent of intraocular pressure control.


Mots clés : Apoptose , cellule gliale , dégénérescence cellulaire , glaucome , lymphocyte T , neuropathie , neuroprotection , TNF alpha , vaccin

Keywords: Apoptosis , glial cell , cell degeneration , glaucoma , T lymphocyte , neuropathy , neuroprotection , TNF-alpha , vaccine


INTRODUCTION

La neuropathie glaucomateuse est caractérisée par une perte progressive des cellules ganglionnaires de la rétine. Le facteur principal de cette dégénérescence cellulaire est la pression intra-oculaire. Ses effets s’exercent soit directement sur les fibres nerveuses, notamment au niveau du coude qu’elles effectuent avant de pénétrer par la lame criblée dans le nerf optique (théorie mécanique), soit sur les vaisseaux de la tête du nerf optique (théorie ischémique). Les deux formes sont probablement combinées. D’autres facteurs peuvent également intervenir, en particulier au niveau vasculaire, et expliquer certaines formes de glaucome sans élévation de la pression intraoculaire.

Quoi qu’il en soit, les mécanismes biochimiques qui conduisent à la perte des cellules ganglionnaires répondent à de nombreux processus et peuvent faire intervenir des effecteurs extrêmement complexes. Il est établi, depuis les travaux de Quigley et al., que les mécanismes cellulaires de la perte en cellules ganglionnaires reposent sur un phénomène d’apoptose, c’est-à-dire de mort cellulaire programmée, au cours de laquelle la cellule cible enclenche une série de mécanismes actifs conduisant à sa propre mort [1]. L’apoptose cellulaire peut par elle-même être déclenchée par de très nombreux phénomènes parmi lesquels plusieurs ont pu être impliqués, à des degrés divers au cours du glaucome : la perte en facteurs de croissance et en neurotrophines à la suite du blocage du transport axonal au niveau du coude que subissent les fibres axonales ou par ischémie localisée ; la libération de neuromédiateurs neurotoxiques comme le glutamate ou le NMDA (N-methyl-D-asparate) ; des modifications de la matrice extra-cellulaire au niveau de la tête du nerf optique, des phénomènes toxiques, une irradiation…

L’intervention d’autres facteurs encore ouvre des hypothèses intéressantes sur l’existence de mécanismes inflammatoires dans la dégénérescence neuronale. Il s’agit en particulier du stress oxydant, de la libération de monoxyde d’azote et enfin, du rôle joué par une puissante cytokine pro-inflammatoire, le TNF (tumor necrosis factor) alpha.

STRESS OXYDANT ET NEUROPATHIE GLAUCOMATEUSE

L’existence d’un stress oxydant est une caractéristique commune aux phénomènes de mort cellulaire et notamment d’apoptose. Les radicaux libres de l’oxygène et/ou le monoxyde d’azote (NO) peuvent en effet être cytotoxiques et entraîner des phénomènes d’apoptose par eux-mêmes mais également être libérés en grandes quantités lorsqu’une apoptose d’une autre origine intervient dans un tissu ou une structure cellulaire.

Des travaux sur la neuropathie glaucomateuse ont fait émettre l’hypothèse que les cellules gliales pourraient s’activer au cours du glaucome, libérer de grandes quantités de monoxyde d’azote, qui irait à son tour altérer les cellules ganglionnaires et participer à la neuropathie glaucomateuse [2], [3]. Ce phénomène pourrait n’être que secondaire à une première phase de dégénérescence neuronale liée à l’hypertonie oculaire, mais constituer ainsi un facteur d’aggravation bien connu au cours du glaucome sous le nom « d’apoptose secondaire ». Les radicaux libres libérés par les cellules ganglionnaires en train de mourir joueraient ainsi un rôle amplificateur pérennisant la dégénérescence neuronale, même lorsque son facteur initial a disparu ou s’est atténué sous l’effet du traitement.

PLACE DU TNF-α DANS LA NEUROPATHIE GLAUCOMATEUSE

Plusieurs travaux ont également montré que le TNF-α était exprimé à des niveaux très élevés dans les cellules gliales de la tête du nerf optique au cours du glaucome, ainsi que d’autres cytokines pouvant jouer un rôle dans l’inflammation telles le TGF (transforming growth factor)-β2 et la cyclo-oxygénase de type 2 (Cox-2) [4], [5]. Les récepteurs de type 1 au TNF-α (TNF-R1) sont également « hyperexprimés » dans les cellules ganglionnaires des yeux glaucomateux humains, rendant ces cellules particulièrement sensibles à la stimulation par le TNF-α [6], [7]. Tezel et Wax ont confirmé in vitro que des co-cultures de cellules ganglionnaires et de cellules gliales subissant des phénomènes d’ischémie ou d’augmentation de la pression hydrostatique entraînaient une « sur-stimulation » de la production de monoxyde d’azote et de TNF-α par les cellules gliales [8]. Ces deux médiateurs entraînaient à leur tour une apoptose des cellules ganglionnaires rétiniennes qui pouvait être inhibée en grande partie, quoique non totalement, par des anticorps bloquant le TNF-α ou la NO-synthase [8]. Plus récemment, la même équipe confirmait, sur des modèles d’écrasement du nerf optique chez la souris, que les animaux défectifs en TNF-R1 avaient moins de perte de cellules ganglionnaires que les animaux normaux et ce malgré la présence d’une activation gliale importante et de la sécrétion de TNF-α [9]. Toutefois, selon les conditions de co-cultures, ce TNF-α pouvait être protecteur et non plus destructeur [5], [10]. L’injection intravitréenne chez le rat de faibles doses de TNF-α entraîne une activation importante des cellules gliales (fig. 1). Des phénomènes de type apoptotique, au niveau de la rétine mais aussi du segment antérieur, sont également retrouvés sous l’effet des doses les plus fortes de TNF-α. Cet effet peut être amplifié lorsque certaines protéines kinases rétiniennes sont parallèlement inhibées, ce qui démontre l’interaction complexe entre les éléments neuronaux et gliaux de la rétine dans ce modèle expérimental.

PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES ANTI-INFLAMMATOIRES

Cet ensemble de travaux désigne le TNF-α comme un médiateur important au cours de la neuropathie glaucomateuse. Ils ont permis d’établir un lien entre des réactions inflammatoires a minima et l’apoptose lente et progressive des cellules ganglionnaires au cours du glaucome. Cependant, ils ne permettent pas d’indiquer, au stade actuel, si le TNF-α joue un rôle véritablement central et incontournable ou s’il ne s’agit que d’un épiphénomène jouant éventuellement un rôle d’amplification de la dégénérescence. Surtout, ils n’indiquent pas si des thérapeutiques inhibitrices du TNF pourraient présenter un intérêt pour freiner ou bloquer la neuropathie glaucomateuse.

Des essais de vaccins thérapeutiques avaient été menés dans certaines maladies auto-immunes neurologiques, avec notamment un polymère synthétique proche d’une protéine basique myélinique composé de 4 acides aminés (COP1) dans la sclérose en plaques (d’ailleurs approuvé par la FDA (Food and Drug Administration) pour des essais cliniques depuis 1996) ou encore une protéine proche des récepteurs pour l’acétylcholine dans la myasthénie. Ces peptides stimulent les lymphocytes Th2 et font libérer des protéines immunosuppressives. Des travaux spécifiques sur le glaucome ont été menés au Weissman Institute of Sciences à Rehovot en Israël par l’équipe de M. Schwartz et E. Yoles sur une tentative de neuroprotection par une technique tout à fait originale se rapprochant d’une véritable vaccination [11], [12].

En effet, il est connu que les lymphocytes T sont capables d’une certaine neuroprotection en libérant des neurotrophines (NT 3,4,5) ou des facteurs de croissance neurotrophiques (NGF : Nerve Growth Factor, BDNF : Brain Derived Neurotrophic Factor) au niveau des sites neuronaux altérés. Ils s’accumulent dans les lésions du nerf optique mais la réponse physiologique des cellules inflammatoires à une atteinte neuronale reste faible et peu efficace. Il s’agit d’un phénomène spécifique s’apparentant à une réponse immunitaire contre les cellules altérées ou certains de leurs constituants, et passant par des cellules présentatrices de l’antigène pour activer cette réaction. Il est possible de l’amplifier en utilisant des lymphocytes T réactifs contre certains épitopes séquestrés dans le système nerveux central et libérés lors d’une altération neuronale. Des protéines dérivées de la myéline peuvent servir ainsi de stimuli pour des cellules T qui, une fois activées, iraient sur le site d’attente neuronale où elles retrouveraient les épitopes correspondants et viendraient apporter des quantités suffisantes de facteurs neurotrophiques pour protéger, voire même faire régénérer, les cellules nerveuses. Ce principe a été utilisé par l’équipe israélienne avec succès dans différents modèles de dégénérescence ganglionnaire induite par une hypertonie oculaire, par l’injection de glutamate ou par écrasement du nerf optique [13]. Ces modèles ont en commun d’entraîner une apoptose secondaire des cellules ganglionnaires, similaire à celle retrouvée au cours du glaucome. L’immunisation préalable des animaux par des composants neuronaux liés à la rétine ou au nerf optique a permis de protéger les cellules ganglionnaires. Un constituant rétinien, l’IRBP (interphotoreceptor retinal binding protein), s’est avéré efficace mais a entraîné sur certains modèles de rats des réactions d’uvéite, transitoires mais difficilement compatibles avec un traitement neuroprotecteur.

Les travaux de cette équipe se sont plus récemment focalisés sur le polymère COP1 capable de stimuler des lymphocytes T auto-réactifs [9]. Sur ces modèles, il s’est avéré ne pas être uvéitogène. Il s’agit donc d’une perspective très prometteuse de neuroprotection par une voie originale, indépendante du contrôle pressionnel.

CONCLUSION

Différents médiateurs liés à l’inflammation et à l’apoptose ganglionnaire ont ainsi pu être identifiés au cours de la dégénérescence neuronale glaucomateuse (monoxyde d’azote, radicaux libres, TNF-α) et une neuroprotection par voie lymphocytaire, donc par l’intermédiaire du système immunitaire, semble possible. Mais ces éléments ne sont certainement que des phénomènes partiels d’une pathologie complexe et il n’est pas sûr que la neuropathie glaucomateuse puisse être stoppée par une action ponctuelle sur un de ces médiateurs.

Outre cette piste inflammatoire, celle des cellules gliales - activées au cours du glaucome par le TNF-α et sécrétant du TNF-α - est également très prometteuse. Elles semblent en effet jouer un rôle central au cours de tous les processus d’activation ou de dégénérescence de la rétine puisqu’elles sont une source importante de facteurs neurotoxiques, qu’elles peuvent jouer un rôle tour à tour protecteur ou au contraire destructeur pour le milieu neuronal environnant et qu’elles sont potentiellement présentatrices de l’antigène. Elles pourraient donc constituer les clés de la neuroprotection dans un proche avenir.

Références

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