Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 29, N° HS2  - mai 2006
pp. 45-48
Doi : JFO-05-2006-29-HS2-0181-5512-101019-200608100
Attitudes pratiques
Intérêt des traitements par combinaisons fixes
 

P. Denis
[1] Service d’ophtalmologie Pavillon C, Hôpital Édouard Herriot ; Place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03.

Tirés à part :

[2]  philippe.denis@chu-lyon.fr

@@#100979@@
Attitudes pratiques. Intérêt des traitements par combinaisons fixes

Même si le traitement du glaucome débute souvent par une monothérapie, les traitements multiples sont fréquents en pratique. Mais ils sont associés à une moins bonne observance pouvant être à l’origine d’une moins bonne efficacité, notamment si le délai entre 2 collyres est trop court. Les principaux avantages des combinaisons fixes sont ainsi une meilleure observance thérapeutique et un moindre effet de dilution du 1er collyre par le second. Ils ont néanmoins pour inconvénients l’impossibilité de modifier la posologie de l’un ou l’autre des composants et de maîtriser les effets indésirables. Les combinaisons fixes disponibles, actuellement ou dans un futur proche, reposent surtout sur l’association du timolol avec une prostaglandine. Leur efficacité est comparable à celle de chacun des composants ou des combinaisons non fixes, mais cependant pas strictement équivalente. Cette différence (de l’ordre de 1 mmHg) pourrait s’expliquer par le rythme ou un moment inadéquat de l’instillation.

Abstract
Practical measures. Advantages of fixed combination treatments

Even if glaucoma treatment often begins with monotherapy, combined treatments are in fact frequent. However, they are associated with poorer compliance, which may lead to lower efficacy, notably if the delay between two eyedrops is too short. The main advantages of fixed combinations are better therapeutic compliance and a lesser effect of dilution of the first eyedrops by the second. Nevertheless, it is impossible to change the dosing interval of one or the other of the components and adverse side effects cannot be controlled. The fixed combinations available today or in the near future are based for the most part on the combination of timolol and a prostaglandin. Their efficacy is comparable to the efficacy of each of the components or of nonfixed combinations, but it is not strictly equivalent. This difference (on the order of 1 mmHg) could be explained by unsuitable frequency or poor timing of the instillation.


Mots clés : Collyre , combinaison fixe , glaucome , observance , pression intra-oculaire , traitement

Keywords: Eyedrops , fixed combination , glaucoma , compliance , intraocular pressure , treatment


INTRODUCTION

Le traitement médical du glaucome fait appel à des familles thérapeutiques dont la diversité mécanistique et l’efficacité clinique justifient leurs combinaisons. En cas d’insuffisance de contrôle pressionnel, il est possible de choisir une bithérapie, basée sur un bêta-bloquant associé à une prostaglandine ou éventuellement un inhibiteur local de l’anhydrase carbonique ou un agoniste alpha2-adrénergique. Même si le traitement débute souvent par une monothérapie, les traitements multiples sont fréquents en pratique et environ 40 % des patients sont traités par au moins 2 collyres dans l’OHTS (ocular hypertension treatment study) et près de 10 % par 3 collyres [1].

L’OBSERVANCE RIGOUREUSE DU TRAITEMENT EST ESSENTIELLE

La simplification du traitement est un enjeu important pour les patients. L’observance est meilleure en monothérapie qu’en bithérapie et se détériore franchement au-delà de 2 collyres par jour (49 % des patients étaient observants avec une monothérapie versus 32 % en bithérapie dans le travail de Patel et Spaeth [2]). La mauvaise observance thérapeutique est sûrement une explication à la progression de certains glaucomes dont la pression intra-oculaire (PIO) est apparemment contrôlée.

Par ailleurs, un second collyre instillé trop vite chasse le premier collyre, le diluant de près de la moitié (45 %) si le patient n’attend que 30 secondes et de 17 % s’il attend 2 minutes [3]. Le délai d’attente idéal entre 2 instillations serait de 5 minutes (0 % de dilution du premier collyre), ce qui est rarement respecté par le patient. Cette démonstration n’est pourtant pas que théorique : l’intervalle de temps entre 2 collyres modifie également leur efficacité, avec des différences moyennes de 2 mmHg selon que le patient attend 5 minutes ou pas [4].

L’ENJEU DES COMBINAISONS FIXES

Les combinaisons fixes apportent une réponse positive à ces problèmes techniques et à quelques autres. Le temps passé pour se traiter est réduit car le nombre de gouttes à instiller est inférieur et il n’y a plus de délai d’attente à respecter. L’exposition de la conjonctive aux conservateurs tel le chlorure de benzalkonium est logiquement moindre qu’avec deux collyres pris séparément, d’où une amélioration théorique de la tolérance locale et générale par un risque toxique moins important. En revanche, l’argument du coût (moindre) est sans doute plus contestable car le prix des bêta-bloquants, qui font partie de la plupart des combinaisons fixes, a beaucoup diminué ces dernières années.

Le profil de tolérance d’une combinaison fixe est globalement équivalent à celui des deux principes actifs qui le composent pris séparément, même si les études cliniques indiquent souvent une incidence moindre des effets indésirables, pour des raisons assez inexpliquées. Ceci, combiné avec une meilleure observance thérapeutique, explique le bon contrôle pressionnel permis avec les combinaisons fixes.

Quelques inconvénients

Cependant, le bilan n’est pas que positif. Il est en effet impossible de modifier la posologie ou la concentration, la fréquence d’administration de l’un ou l’autre principe actif. Il est ainsi nécessaire que les deux composants soient donnés à la même fréquence d’instillation, ce qui est possible pour un bêta-bloquant avec une prostaglandine (1 fois par jour) mais beaucoup moins facile avec un inhibiteur local de l’anhydrase carbonique ou un agoniste alpha2-adrénergique qui doivent être instillés 2 à 3 fois par jour pour être pleinement efficaces. Enfin, en cas de survenue d’une intolérance médicamenteuse, il n’est pas possible de déterminer quel collyre est impliqué dans l’effet secondaire.

Les combinaisons fixes disponibles

Le choix des associations fixes a été pendant longtemps dominé par les associations de bêta-bloquants/myotiques, mais plusieurs spécialités pharmaceutiques ont disparu du marché. Seuls Carpilo® (cartéolol 2 % + pilocarpine 2 %) et Pilobloq® (timolol 0,5 % + pilocarpine 2 %) sont encore disponibles sur le marché français.

Le choix repose aujourd’hui surtout sur Cosopt® (timolol 0,5 % + dorzolamide 2 %) et Xalacom® (timolol 0,5 % + latanoprost 0,005 %), mais devrait bientôt s’élargir avec l’arrivée de collyres associant le timolol 0,5 % avec une prostaglandine, soit le travoprost 0,004 % (Duotrav®) soit le bimatoprost 0,03 %. L’association timolol 0,5 % et brimonidine 0,2 % (Combigan®) devrait également être prochainement disponible.

ÉVALUATION DE L’EFFICACITÉ DES COMBINAISONS FIXES
Comparaison des combinaisons fixes à chacun des composants

La comparaison de Xalacom®, association de timolol et latanoprost en une prise quotidienne, à chacun de ses composants (latanoprost et Timolol) montre un écart pressionnel moyen de 1,9-2,9 mmHg avec le timolol et 1,0-1,2 mmHg avec le latanoprost (différence de PIO moyenne diurne durant les 6 premiers mois de traitement) [5], [6]. Ce faible écart avec la prostaglandine a d’ailleurs motivé les autorités sanitaires américaines à refuser sa mise sur le marché aux États-Unis.

Le Cosopt® (timolol et dorzolamide), donné 2 fois par jour, a été comparé au Xalacom® [7]. La baisse pressionnelle s’avère un peu plus importante pour Xalacom®, avec des différences certes faibles mais statistiquement significatives, en moyenne de 1 mmHg sur l’ensemble de la courbe diurne et un peu plus autour de 16 heures. En effet, le dorzolamide contenu dans le Cosopt® doit être instillé 3 fois en monothérapie et 2 fois en bithérapie ; une double instillation de dorzolamide peut donc être insuffisante pour couvrir tout le nycthémère, notamment en fin d’après-midi. Cette particularité pharmacodynamique pourrait expliquer l’avantage de Xalacom® sur Cosopt® à ces heures.

Comparaison des combinaisons fixes à l’association des 2 composants

Les opinions sont partagées, mais le sentiment général est que les combinaisons fixes sont parfois moins efficaces que les associations non fixes.

Dans une étude en cross-over, 190 patients ont été inclus pour recevoir soit Xalacom® (timolol/latanoprost) le matin puis l’association Xalatan® (latanoprost) + Timolol soit l’inverse [8]. Chez les patients bien équilibrés sous Xalatan® et Timolol, la pression remontait ensuite un peu lorsque les patients recevaient la combinaison fixe. Les 2 traitements n’apparaissent donc pas strictement équivalents sur le plan tonométrique, même si les différences sont très faibles (de l’ordre de 1,1 mmHg). Deux raisons pourraient expliquer cette différence. D’une part, le timolol contenu dans Xalacom® n’est administré qu’une seule fois par jour. D’autre part, Xalacom® est instillé le matin alors que les prostaglandines sont un peu plus efficaces lorsqu’elles sont instillées le soir.

Une étude très récente, présentée au Congrès de l’ARVO (Association for Research in Vision and Ophthalmology) en mai 2005, et récemment publiée a justement montré que l’instillation de Xalacom® le soir et non pas le matin est équivalente à l’association non fixe de Xalatan® + timolol [9]. Le moment de l’instillation apparaît donc important, conditionnant des différences pharmacodynamiques.

Outre l’actuel Xalacom®, une autre combinaison fixe de bêta-bloquant + prostaglandine sera bientôt disponible, associant le timolol 0,5 % et le travoprost 0,004 % (Duotrav®). Cette association réduit la PIO jusqu’à 11-12 mmHg par rapport au niveau initial, avec des différences statistiquement significatives par rapport à chacun de ses composants, 2,4 mmHg par rapport au travoprost seul et 3,3 mmHg par rapport au timolol [10]. Comme pour Xalacom®, l’association travoprost/timolol est comparable à l’association non fixe de timolol et de travoprost, mais néanmoins pas strictement équivalente, avec des différences tonométriques de l’ordre de 1 mmHg.

Enfin, le Combigan® (timolol 0,5 % + brimonidine 0,2 %), utilisé 2 fois par jour, a également montré une efficacité nettement supérieure à ses 2 composants, plus marquée au pic d’efficacité et un peu moins au creux d’efficacité, juste avant l’instillation. Une communication a l’IGS (International Glaucoma Symposium) 2005 vient de montrer que Combigan® était équivalent au traitement concomitant [11].

Finalement, l’impression est que les combinaisons fixes sont parfois un peu moins efficaces que les traitements concomitants, tout du moins dans les études cliniques.

Analyse des résultats des études cliniques

Les études cliniques ne reflètent peut-être pas complètement la réalité. Par exemple, les études de phase III ont démontré que le Cosopt® était un peu moins efficace que l’association non fixe, avec des différences de l’ordre de 1 mmHg. Cependant, lorsque des patients traités par les 2 produits instillés séparément commencent à instiller Cosopt®, la PIO baisse nettement dans l’œil traité avec des différences d’environ 2 mmHg [12] : il est probable que l’observance soit meilleure avec la combinaison fixe et qu’il n’y ait pas d’effet de dilution du premier collyre par le second.

CONCLUSION

Les combinaisons fixes sont un progrès thérapeutique majeur et de nombreuses maladies chroniques y ont maintenant recours (hypertension artérielle, diabète, infection par le VIH…). Dans le glaucome, ces nouvelles combinaisons fixes permettent de supprimer l’effet de dilution, d’améliorer l’observance thérapeutique et donc de simplifier le traitement des patients.

L’efficacité des combinaisons fixes est probablement équivalente à celle des combinaisons non fixes dans la majorité des cas, mais pas chez tous les patients. Avec l’ensemble des combinaisons fixes de prostaglandine, le choix s’est porté sur le timolol qui est donc donné une seule fois par jour, alors qu’une instillation biquotidienne de timolol peut être nécessaire. Si une combinaison fixe donne des résultats insuffisants, au lieu d’abandonner il peut être préférable d’essayer l’association non fixe en prescrivant les 2 composants séparément, en particulier s’ils ont une courte durée d’action.

Références

[1]
Gordon MO, Beiser JA, Brandt JD, Heuer DK, Higginbotham EJ, Johnson CA, Keltner JL, Miller JP, Parrish RK 2nd, Wilson MR, Kass MA. The Ocular Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol, 2002;120:714-20.
[2]
Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eyedrops for glaucoma. Ophthalmic Surg, 1995;26:233-6.
[3]
Chrai SS, Makoid MC, Eriksen SP, Robinson JR. Drop size and initial dosing frequency problems of topically applied ophthalmic drugs. J Pharm Sci, 1974;63:333-8.
[4]
Serie JB, Toor A, Fahim MM, Polikoff LA, Ellison J. The effect of varying dosing intervals on the efficacy ol intraocular pressure lowering drugs. Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2004;Poster 971/B944.
[5]
Pfeiffer N; European Latanoprost Fixed Combination Study Group. A comparison of the fixed combination of latanoprost and timolol with its individual components. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2002;240:893-9.
[6]
Higginbotham EJ, Feldman R, Stiles M, Dubiner H; Fixed Combination Investigative Group. Latanoprost and timolol combination therapy vs monotherapy: one-year randomized trial. Arch Ophthalmol, 2002;120:915-22.
[7]
Shin DH, Feldman RM, Sheu WP; Fixed Combination Latanoprost/Timolol Study Group. Efficacy and safety of the fixed combinations latanoprost/timolol versus dorzolamide/timolol in patients with elevated intraocular pressure. Ophthalmology, 2004;111:276-82.
[8]
Diestelhorst M, Larsson LI; European Latanoprost Fixed Combination Study Group. A 12 week study comparing the fixed combination of latanoprost and timolol with the concomitant use of the individual components in patients with open angle glaucoma and ocular hypertension. Br J Ophthalmol, 2004;88:199-203.
[9]
Diestelhorst M, Larsson LI, European-Canadian Latanoprost Fixed Combination Study Group. A 12-Week, Randomized, Double-Masked Multicenter Study of the Fixed Combination Latanoprost and Timolol in the Evening vs. the Individual Components. Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2005;Poster 2459/B12. Ophthalmology, 2006;113:70-6. Epub.
Hughes BA, Bacharach J, Craven ER, Kaback MB, Mallick S, Landry TA, Bergamini MV. A three-month, multicenter, double-masked study of the safety and efficacy of travoprost 0.004%/timolol 0.5% ophthalmic solution compared to travoprost 0.004% ophthalmic solution and timolol 0.5% dosed concomitantly in subjects with open angle glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma, 2005;14:392-9.
Goni FJ, Ingram AM. Comparison of fixed-combination brimonidine and timolol with concomitant use of the individual components in glaucoma and OHT: achievement of clinically relevant IOP reductions. 5th International Glaucoma Symposium 2005.
Choudhri S, Wand M, Shields MB. A comparison of dorzolamide-timolol combination versus the concomitant drugs. Am J Ophthalmol, 2000;130:832-3.




© 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline