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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 30, N° 2  - février 2007
pp. 161-164
Doi : JFO-02-2007-30-2-0181-5512-101019-200608583
Nouvelle mutation du gène OPA1 responsable d’une atrophie optique dominante isolée chez deux frères
 

R. Macarez, P. Amati-Bonneau, X. Burelle, M. Vanimschoot, C. Dot, P. Ocamica, J.L. Kovalski, F. May
[1] Service d’Ophtalmologie, HIA Clermont-Tonnerre, Brest.

Tirés à part : R. Macarez

[2] , Service d’Ophtalmologie de l’HIA Clermont-Tonnerre, BP 41, 29240 Brest Armées.

Communication affichée lors du 112e congrès de la SFO en mai 2006.


@@#100979@@
Nouvelle mutation du gène OPA1 responsable d’une atrophie optique dominante isolée chez deux frères

L’atrophie optique dominante, ou maladie de Kjer, constitue la plus fréquente des neuropathies optiques autosomiques dominantes. Nous rapportons le cas d’une atrophie optique dominante chez deux frères, dont le diagnostic moléculaire a permis la mise en évidence d’une nouvelle mutation du gène OPA1. Les patients, âgés de 41 et 37 ans, présentaient tous les deux une baisse d’acuité visuelle bilatérale apparue dans l’enfance vers l’âge de 4 ans. L’examen ophtalmologique retrouvait une atrophie optique bilatérale chez chacun d’entre eux. L’étude de leur champ visuel a mis en évidence un scotome caeco-central bilatéral. Les deux frères pensaient être atteints d’une neuropathie optique héréditaire de Leber mais n’avaient jamais eu d’analyse génétique, alors que la question de la possibilité de la transmission à leurs enfants les préoccupait. L’interrogatoire retrouvait des antécédents familiaux de malvoyance. La recherche des mutations primaires et rares de la neuropathie optique héréditaire de Leber était négative. En revanche, l’analyse du gène OPA1 situé en 3q28-q29, gène responsable de la forme la plus fréquente d’atrophie optique dominante, a permis de détecter une délétion de 4 nucléotides dans l’intron 19 de ce gène, associée à une anomalie d’épissage, ce qui signe le caractère pathogène de la mutation. Cette observation souligne l’intérêt du diagnostic moléculaire afin de poser un diagnostic précis en présence d’une neuropathie optique atrophique bilatérale de l’adulte jeune. En outre, cette analyse génétique a permis la mise en évidence d’une nouvelle mutation du gène OPA1, associée à un phénotype classique de maladie de Kjer chez ces deux patients.

Abstract
A novel mutation of the OPA1 gene responsible for isolated autosomal dominant optic atrophy in two brothers

Autosomal dominant optic atrophy, or Kjer disease, is the most frequent form of autosomal dominant optic neuropathy. We report a novel mutation of the OPA1 gene in two brothers with autosomal dominant optic atrophy and describe their clinical features. The two patients, aged 41 and 37, presented with a bilateral visual impairment that had been detected at the age of 4 in both of them. Their ophthalmoscopic examinations disclosed a bilateral optic atrophy and their Goldmann visual fields showed cecocentral scotomas. The patients thought their disease might be a Leber’s hereditary optic neuropathy; however, mutations had ever been sought. When first seen by us, they wished to know whether their disorder might be transmitted to their children. They had a family history of visual impairment. We carried out mtDNA sequencing but we did not identify any primary or rare Leber’s hereditary optic neuropathy mutations. On the other hand, the 30 coding exons of the OPA1 gene and the intron-exon junctions were amplified by polymerase chain reaction and sequenced. A novel mutation of the OPA1 gene was found in both brothers: a deletion of four nucleotides in intron 19, associated with anomalous splicing, demonstrating the pathogenicity of the mutation. These molecular analyses contributed to identifying a novel mutation of the OPA1 gene with a clinical phenotype of isolated optic atrophy.


Mots clés : Atrophie optique dominante , OPA1 , atrophie optique

Keywords: Autosomal dominant optic atrophy , OPA1 , optic atrophy


INTRODUCTION

Décrite pour la première fois par Kjer en 1959, l’atrophie optique dominante (AOD), ou maladie de Kjer, constitue la plus fréquente des neuropathies optiques autosomiques dominantes [1]. Sa prévalence estimée est de 1 pour 50 000 dans le monde (et de 1 pour 10 000 au Danemark). L’atteinte de la fonction visuelle apparaît de façon insidieuse au cours de la première décennie et évolue sur un mode progressif. Cette atteinte est le plus souvent bilatérale mais peut parfois évoluer de façon asymétrique. En outre, d’importantes variabilités cliniques inter et intra familiales ont été rapportées rendant compte de la pénétrance incomplète de l’affection. Environ 90 % des AOD sont dues à une mutation du gène OPA1. Le locus OPA1, en 3q28-29, est le locus majeur responsable de l’affection. Cependant, l’hétérogénéité génétique de l’AOD a été démontrée par la mise en évidence d’un locus en 18q12.2-12.3 et un sur le chromosome 22. Le gène OPA1 code pour une GTPase ubiquitaire appartenant à la famille des dynamines impliquées dans la dynamique du réseau mitochondrial. La protéine est constituée d’un domaine GTPase, d’un domaine central de dynamine très conservé, et d’une partie N-terminale nécessaire pour l’adressage dans la mitochondrie. À ce jour, près d’une centaine de mutations d’OPA1, le plus souvent familles-spécifiques, ont été identifiées [2]. Ainsi l’AOD relèverait d’une susceptibilité des cellules ganglionnaires vis-à-vis de déficits mitochondriaux associés à des mutations génétiques. L’AOD serait donc, tout comme la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), une maladie de la mitochondrie [3].

Nous rapportons le cas de deux frères J.L. et B., d’origine caucasienne et âgés respectivement de 41 et de 37 ans présentant tous les deux une baisse d’acuité visuelle bilatérale apparue vers l’âge de 4 ans.

OBSERVATION

L’examen ophtalmologique montre une atrophie optique bilatérale à type de pâleur papillaire temporale chez chacun d’entre eux, à laquelle s’associe une atrophie péripapillaire (fig. 1a, 1b,1cet1d). L’acuité visuelle est limitée chez J.L. à 1,6/10e P5 à droite et 1,6/10e f P5 à gauche et chez B. à 1,6/10e P5 à droite et 1/10e P4 à gauche. Il n’existe pas de cataracte, ni d’hypoacousie et aucun signe général associé notamment sur le plan neurologique. L’étude du champ visuel en périmétrie cinétique de Goldmann met en évidence un scotome caeco-central bilatéral chez chacun d’eux (fig. 2a,2b, 2cet2d). La réalisation d’un test 15 Hue désaturé retrouve une dyschromatopsie sans axe. Les deux frères pensent être porteurs d’une NOHL, mais n’ont jamais bénéficié d’une recherche des mutations en cause et la question de la possibilité de la transmission à leurs enfants les préoccupe. L’interrogatoire retrouve un antécédent de malvoyance chez le père et l’une de ses deux sœurs, sans enfant (fig. 3). La recherche des mutations primaires et rares de la NOHL est négative. En revanche, le séquençage des 30 exons codants du gène OPA1 a permis de mettre en évidence une nouvelle mutation : une délétion de 4 nucléotides dans l’intron 19 de ce gène (localisée en position c.1847 + 1_1847 + 4delgtaa).

L’analyse faite sur l’ARN par Reverse Transcriptase-PCR (RT-PCR) a mis en évidence une anomalie d’épissage. Il s’agit du saut de l’exon 19 qui provoque, à partir de l’acide aminé en position 590, un décalage du cadre de lecture et ainsi l’apparition d’un codon stop en position 607 (p. N590fsX607). La protéine est donc tronquée de 353 acides aminés, ce qui est en faveur de la pathogénicité de la mutation.

DISCUSSION

La constatation chez l’adulte d’une neuropathie optique avec excavation en l’absence d’hypertonie peut poser un problème de diagnostic différentiel avec un glaucome à pression normale. Cependant, plusieurs critères cliniques tels que l’âge de début de l’affection, l’atteinte du champ visuel à type de scotome central, et le recueil à l’interrogatoire d’antécédents familiaux de malvoyance inexpliquée ou d’atrophie optique, permettent de redresser le diagnostic.

Concernant les neuropathies optiques héréditaires, les seules circonstances de découverte de l’affection (âge de survenue, rapidité d’évolution) ne permettent pas toujours de trancher entre AOD et NOHL. En effet, la NOHL peut parfois être d’apparition progressive et des cas de survenue précoce ont été rapportés. Ainsi, chez nos patients, seule la notion d’un antécédent familial de malvoyance chez le père nous permettait d’exclure le diagnostic de NOHL. Cependant, compte tenu de l’impossibilité de réalisation d’un examen chez ce dernier, nous avons effectué la recherche des mutations primaires et rares de la NOHL qui s’est avérée négative. En revanche, l’analyse du gène OPA1 a permis de poser le diagnostic d’AOD.

En présence d’une AOD, l’examen du fond d’oeil recherche un aspect caractéristique des nerfs optiques. Ainsi, la pâleur papillaire temporale est l’anomalie la plus fréquemment retrouvée, globale dans la moitié des cas, et temporale chez les autres comme c’est le cas chez nos patients. Cette pâleur confère alors à la papille un aspect d’excavation triangulaire temporale, aspect caractéristique selon certains auteurs [4]. En outre, une atrophie péripapillaire est souvent associée, ici elle est plus importante chez J.L. que chez B.

Concernant la vision des couleurs, l’importance de la baisse d’acuité visuelle n’a permis de retrouver qu’une dyschromatopsie sans axe au lieu de la dyschromatopsie d’axe bleu-jaune (tritanopie) caractéristique de l’affection.

La réalisation de ces analyses génétiques chez nos patients a permis, outre un diagnostic précis de leur affection, la mise en évidence d’une nouvelle mutation du gène OPA1. Actuellement, plus de 80 mutations de ce gène ont été identifiées au sein de plus de 140 familles mais aussi de cas isolés d’atrophie optique [5]. Nombre de ces mutations sont famille-spécifiques. Certaines mutations associent parfois à l’atrophie optique un phénotype particulier. Ainsi, nous nous sommes assurés de l’absence d’antécédents de surdité chez les deux frères dont les audiogrammes se sont avérés normaux. En effet, quelques cas d’AOD avec surdité retrochochléaire ont été rapportés, mais il s’agissait d’une mutation différente du gène OPA1 (mutation R445H située sur l’exon 14 du gène OPA1) [6]. Dans une famille de l’Utah, cette même mutation était associée à une ophtalmoplégie avec ptosis [7]. Toomes et al. [8] ont constaté une importante variabilité phénotypique au sein de familles porteuses d’une même mutation. Ainsi, compte tenu du nombre important de mutations rapportées du gène OPA1, et afin de faciliter le recensement à venir des associations syndromiques phénotypiques inhérentes à de nouvelles mutations, une base de données des mutations de ce gène a été récemment créée sur internet [9].

Une association atrophie optique et cataracte a été décrite en rapport avec une mutation d’un autre gène (OPA3) [10]. Il s’agit d’une affection de transmission autosomique récessive, mais cette mutation peut parfois être responsable d’une AOD. Nous ne l’avons néanmoins pas recherchée ici en l’absence de cataracte chez nos patients.

Ainsi, le phénotype clinique des deux cas présentés se limite à une atrophie optique isolée, qui est la forme clinique classique de la maladie de Kjer. Nous n’avons pu examiner aucun autre membre de la famille compte tenu du fait que les deux frères ne voulaient pas associer le reste de la famille à leur démarche.

CONCLUSION

Cette observation souligne l’intérêt du diagnostic moléculaire afin de poser un diagnostic précis en présence d’une neuropathie optique atrophique bilatérale de l’adulte jeune. En outre, cette analyse a permis chez nos patients la mise en évidence d’une nouvelle mutation du gène OPA1 responsable d’une atrophie optique isolée en l’absence d’une association syndromique phénotypique particulière qu’il convient de rechercher systématiquement en présence d’une telle affection.

Références

[1]
Kjer P. Infantile optic atrophy with dominant mode of inheritance: a clinical and genetic study of 19 Danish families. Acta Ophthalmol, Suppl, 1959;54:1-146.
[2]
Delettre C, Lenaers G, Griffoin JM, Gigarel N, Lorenzo C, Belenguer P, et al. Nuclear gene OPA1, encoding a mitochondrial dynamin-related protein, is mutated in dominant optic atrophy. Nat Genet, 2000;26:207-10.
[3]
Delettre C, Lenaers G, Pelloquin L, Belenguer P, Hamel CP. OPA1 (Kjer type) dominant optic atrophy: a novel mitochondrial disease. Mol Genet Metab, 2002;75:97-107.
[4]
Johnston PB, Gaster RN, Smith VC, Tripathi RC. A clinicopathologic study of autosomal dominant optic atrophy. Am J Ophthalmol, 1979;88:868-75.
[5]
Baris O, Delettre C, Amati-Bonneau P, Surget MO, Charlin JF, Catier A, et al. Fourteen Novel OPA1 mutations in autosomal dominant optic atrophy and two de novo mutations in sporadic optic atrophy. Hum Mut, 2003;21:656.
[6]
Amati-Bonneau P, Odent S, Derrien C, Pasquier L, Malthiery Y, Reynier P, et al. The association of autosomal dominant optic atrophy and moderate deafness may be due to the R445H mutation in the OPA1 gene. Am J Ophthalmol, 2003;136:1170-1.
[7]
Payne M, Yang Z, Katz BJ, Warner JE, Weight CJ, Zhao Y, et al. Dominant optic atrophy, sensorineural hearing loss, ptosis, and ophthalmoplegia: a syndrome caused by a missense mutation in OPA1. Am J Ophthalmol, 2004;138:749-55.
[8]
Toomes C, Marchbank NJ, Mackey DA, Craig JE, Newbury-Ecob RA, Bennett CP, et al. Spectrum, frequency and penetrance of OPA1 mutations in dominant optic atrophy. Hum Mol Genet, 2001;10:1369-78.
[9]
Ferre M, Amati-Bonneau P, Tourmen Y, Malthiery Y, Reynier P. eOPA1: an online database for OPA1 mutations. Hum Mutat, 2005;25:423-8.
Reynier P, Amati-Bonneau P, Verny C, Olichon A, Simard G, Guichet A, et al.OPA3 gene mutations responsible for autosomal dominant optic atrophy and cataract. J Med Genet, 2004;41:e110.




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