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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 30, N° 2  - février 2007
pp. 165-169
Doi : JFO-02-2007-30-2-0181-5512-101019-200607515
Un point d’appel ophtalmologique à l’origine du diagnostic de deux cas de mucopolysaccharidose
 

E. Lala-Gitteau [1], S. Majzoub [1], F. Labarthe [2], S. Blesson [3], P.-J. Pisella [1]
[1] Service d’Ophtalmologie, CHU de Tours, Hôpital Bretonneau, France.
[2] Service de Pédiatrie, CHU de Tours, France.
[3] Service de Génétique, CHU de Tours, France.

Tirés à part : E. Lala-Gitteau

[4] , Service d’Ophtalmologie, CHU de Tours, Hôpital Bretonneau, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours Cedex 1. gitteau.lala@free.fr

Communication orale présentée lors du 111congrès de la SFO en mai 2005.


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Un point d’appel ophtalmologique à l’origine du diagnostic de deux cas de mucopolysaccharidose

Introduction : Les mucopolysaccharidoses (MPS) forment un groupe de maladies de surcharge lysosomales héréditaires hétérogènes, caractérisées par un faciès en « gargouille ».

Le déficit enzymatique concerne le catabolisme des glycosaminoglycanes, dont l’accumulation entraîne des troubles généraux et ophtalmologiques graves.

Cas cliniques : Nous rapportons les cas de 2 fillettes âgées de 18 mois, consultant pour cornées troubles et photophobie. Le diagnostic a été évoqué devant leur dysmorphie faciale puis confirmé biologiquement. Il s’agissait d’une maladie de Scheie (MPS type I-S) et d’une maladie de Hurler (MPS type I-H). Les opacités cornéennes étaient isolées ou associées à un œdème papillaire bilatéral. Une enzymothérapie a été instaurée dans les 2 cas dans l’attente d’une allogreffe de moelle, avec un meilleur pronostic dans le premier cas compte tenu du type de MPS et de l’atteinte neurologique moins avancée.

Discussion : L’accumulation des glycosaminoglycanes, présents sous diverses formes dans les tissus oculaires, peut entraîner des opacités stromales, un glaucome secondaire, une rétinopathie de type pigmentaire, et/ou un œdème papillaire. Alors que l’atteinte ophtalmologique est souvent au second plan, elle peut cependant amener l’ophtalmologiste au diagnostic de MPS.

Conclusion : La précocité du diagnostic des MPS, avant la constitution des déficits neurologiques, est devenue primordiale, puisque le traitement peut en stopper l’évolution. Ainsi, une meilleure connaissance du tableau clinique par les ophtalmologistes pourrait en améliorer le pronostic.

Abstract
Ophthalmologic signs in mucopolysaccharidoses: two case reports

Background: The mucopolysaccharidoses (MPS) form a group of heterogeneous hereditary lysosomal storage diseases, distinguished by facial dysmorphy in gargoyle-like facies. The enzymatic deficiency involves the degradation of glycosaminoglycans, whose accumulation manifests in severe general and ophthalmologic problems.

Cases report: We report the cases of two 18-month-old girls consulting for corneal clouding and photophobia. The diagnosis was made based on the facial dysmorphy, then biologically corroborated: Scheie’s syndrome (MPS type I-S) and Hurler’s syndrome (MPS type I-H). The corneal clouding was isolated or associated with bilateral disc swelling. Enzyme replacement therapy was instituted in both cases while waiting for bone marrow transplantation, with a better prognosis in the first case because of the type of MPS and the less severe neurological involvement.

Discussion: The accumulation of glycosaminoglycans in ocular tissues can involve stromal opacities, glaucoma, retinopathy, and optic nerve swelling. Whereas the ophthalmological involvement is often secondary, it can lead the ophthalmologist to the diagnosis of MPS. The early diagnosis of MPS, before the onset of neurological signs, is vital, since treatment can stop disease progression.

Conclusion: Better knowledge of the clinical signs of MPS on the part of the ophthalmologists could improve the prognosis of these patients.


Mots clés : Mucoplolysaccharidose , maladie de surcharge , maladie lysosomale , maladie de Hurler , maladie de Scheie , opacification cornéenne

Keywords: Mucopolysaccharidosis , lysosomal disease , storage disease , Hurler’s syndrome , Scheie’s syndrome , corneal clouding


INTRODUCTION

Les mucopolysaccharidoses (MPS) constituent une famille de maladies métaboliques, dites « de surcharge », secondaires au déficit de certaines enzymes lysosomales, nécessaires à la dégradation des glycosaminoglycanes (anciennement nommés « mucopolysaccharides). Importants constituants de la matrice extracellulaire, du liquide articulaire et du tissu conjonctif de tout l’organisme, les glycosaminoglycanes s’accumulent progressivement dans les lysosomes, ce qui aboutit à un dysfonctionnement cellulaire, tissulaire et organique par des mécanismes physiopathologiques encore mal connus.

On distingue 7 types différents de MPS (I-H : syndrome de Hurler, I-S : syndrome de Scheie, II : syndrome de Hunter, IIIA/B/C : syndrome de Sanfilippo, IV : syndrome de Morquio, VI : syndrome de Maroteaux-Lamy et VII : syndrome de Sly), tous héréditaires, récessifs autosomiques (sauf le type II récessif lié à l’X) [1], dont les manifestations cliniques, très variables, ont une évolution chronique et progressive.

La MPS de type I est considérée comme le prototype des maladies de surcharge. Elle est secondaire à un déficit en α-L-iduronidase, qui intervient dans la dégradation de l’héparane et du dermatane sulfate (plusieurs mutations du locus 4p16.3 ont été identifiées).

Devant le large éventail clinique, elle a été subdivisée en trois syndromes : le syndrome de Hurler (sévère), le syndrome de Hurler-Scheie (intermédiaire) et le syndrome de Scheie (moins sévère).

Les patients atteints d’un syndrome de Hurler présentent une atteinte multisystémique, incluant un retard de développement, une hépatosplénomégalie, des dysostoses, des arthropathies et un faciès « en gargouille » ; leurs fonctions auditives, visuelles, respiratoires et cardiovasculaires sont également affectées. Les signes cliniques évocateurs apparaissent dès les 2 premières années de la vie [2], l’espérance de vie étant d’environ 10 ans.

L’atteinte clinique des patients souffrant d’un syndrome de Hurler-Scheie est comparable, avec une progression plus lente, un retard mental léger ou absent et une espérance de vie d’environ vingt ans.

Le syndrome de Scheie est moins sévère et permet une espérance de vie normale [3], [4].

Cette hétérogénéité clinique s’explique principalement par des mutations variées dont certaines permettent une activité enzymatique résiduelle [5].

Nous avons été amenés à poser le diagnostic de MPS I chez 2 fillettes de 15 et 18 mois, grâce à un point d’appel ophtalmologique, à quelques mois d’intervalle.

CAS CLINIQUES
Premier cas (fig. 1)

Une fillette de 18 mois a été adressée en urgence par son ophtalmologiste pour suspicion de glaucome congénital devant une cornée trouble.

L’examen à la lampe à fente montrait un trouble cornéen diffus, bilatéral et symétrique, associé à un nystagmus à ressort. Au fond d’œil, il existait un œdème papillaire gauche. Un examen sous anesthésie générale a permis d’éliminer un glaucome congénital (tonus oculaire à 8 mmHg, diamètres cornéens de 11 mm, gonioscopie sans particularité).

Afin de réaliser une imagerie cérébrale, dans le cadre du bilan étiologique de l’œdème papillaire, et devant son faciès dysmorphique, la fillette a été transférée dans le service de neuropédiatrie.

L’examen clinique pédiatrique a mis en évidence une dysmorphie faciale avec des traits grossiers, un retard de développement psychomoteur, des mains trapues, des amplitudes articulaires limitées, une rhinopharyngite avec des tympans congestifs.

Devant ce tableau, une consultation génétique a permis d’évoquer le diagnostic de MPS I H (ou syndrome de Hurler).

Celui-ci a été confirmé par le dosage des glycosaminoglycanes urinaires dont le taux était fortement augmenté. Par ailleurs, le bilan radiologique a mis en évidence des dysostoses multiples. L’IRM cérébrale était normale.

Le suivi ophtalmologique à moyen terme a permis de constater une stabilité du trouble cornéen et une régression de l’œdème papillaire, mais une aggravation du comportement de malvoyance. À quelques semaines du diagnostic, le bilan électrophysiologique n’a pas mis en évidence d’argument en faveur d’une rétinopathie ni d’une neuropathie.

Un traitement général par enzymothérapie (perfusion hebdomadaire d’Aldurazyme®) a été débuté et l’enfant est en attente d’une allogreffe de moelle.

Deuxième cas (fig. 2)

La deuxième fillette, âgée de 15 mois, était amenée en consultation par ses parents pour photophobie. Un trouble cornéen diffus, bilatéral et symétrique, était retrouvé à la lampe à fente ; le fond d’œil était normal. Une nouvelle fois, un examen sous anesthésie générale a permis d’écarter un glaucome congénital.

L’enfant a immédiatement été adressée en pédiatrie devant le tableau ophtalmologique, la dysmorphie très comparable au cas précédent, et les nombreux antécédents d’infections ORL et pulmonaires de la fillette, pour suspicion d’une MPS.

L’examen morphologique pédiatrique a retrouvé des bosses frontales prononcées, une infiltration de la peau et des muqueuses, un thorax court, un abdomen proéminent et une hépatosplénomégalie. Elle avait par ailleurs un bon développement psychomoteur. Le bilan radiologique a mis en évidence une dysostose de L1 et des coxavalga.

Le diagnostic de MPS I a été confirmé par une augmentation des glycosaminoglycanes urinaires. Devant un tableau clinique moins sévère, le diagnostic de MPS I H-S (Hurler-Scheie) a été retenu.

Comme pour le cas précédent, le bilan électrophysiologique n’a pas mis en évidence d’argument en faveur d’une rétinopathie ni d’une neuropathie.

Un traitement général par enzymothérapie (perfusion hebdomadaire d’Aldurazyme®) a été débuté et la fillette est en attente d’une allogreffe de moelle.

DISCUSSION
Atteinte oculaire

Chez les patients atteints de MPS, les manifestations oculaires sont fréquentes, diverses et irrégulièrement réparties dans les différents types, mais exceptionnellement absentes. Une étude rétrospective récente a retrouvé une acuité visuelle du meilleur œil inférieure à 6/12 chez 79 % des Hurler (16 % avaient une opacification cornéenne sévère, 16 % une atrophie optique), contre 44 % des Hurler-Scheie et 25 % des types VI [6].

La présence de glycosaminoglycanes (héparane sulfate, dermatane sulfate, kératine sulfate) dans les tissus oculaires (conjonctive, cornée, rétine et vitré) est responsable des manifestations cliniques ophtalmologiques.

L’examen histologique retrouve des inclusions dans l’épithélium cornéen, les kératocytes, le stroma, la membrane de Descemet, l’épithélium irien, l’endothélium trabéculaire, l’épithélium ciliaire, les péricytes, les fibrocytes, le cristallin, l’épithélium pigmentaire, les cellules ganglionnaires, les sclérocytes, les cellules de Schwann, les péricytes du nerf optique et l’endothélium vasculaire [7].

L’opacification cornéenne stromale grisâtre puis d’aspect laiteux, diffuse, prédominant souvent dans les couches antérieures et la région centrale, est une caractéristique des patients atteints de MPS I (80 %) [1]. La baisse d’acuité visuelle est relativement tardive et peut indiquer une kératoplastie transfixiante de pronostic réservé en raison d’un risque d’opacification secondaire [8]. Histologiquement, on observe une dégénérescence des cellules basales épithéliales avec une disparition partielle de la membrane de Bowman et une dégénérescence vacuolaire des kératocytes, en plus de la présence de mucopolysaccharides acides entre les lamelles stromales [8], [9], [10].

Le glaucome par engorgement du réseau trabéculaire par les glycosaminoglycanes est une complication fréquente ; il s’agit le plus souvent d’une forme sévère peu sensible au traitement médical. Il semble être plus fréquent dans le syndrome de Scheie, et plus rare dans le syndrome de Hurler. Le suivi est difficile à cause de l’influence de l’épaisseur cornéenne sur les chiffres de pression intra-oculaire, de la difficulté de la visualisation de l’angle irido-cornéen et de la papille à travers une cornée opacifiée et du caractère inadapté du champ visuel à des patients d’âge jeune ou déficients mentaux [1].

Une atrophie optique s’intègre fréquemment à l’atteinte ophtalmologique [2], souvent précédée par un œdème papillaire [1], [11].

Enfin, une dégénérescence rétinienne de type rétinopathie pigmentaire [1] est courante mais d’étiologie encore imprécise [12]. Elle peut être précoce dans les syndromes de Hurler et de Hunter, plus tardive dans le syndrome de Scheie ; sa symptomatologie insidieuse est souvent masquée par les troubles cornéens.

Le suivi ophtalmologique comporte le dépistage d’une hypertonie et/ou d’une atteinte rétinienne, ainsi que l’instauration de mesures photoprotectrices contre la photophobie. Une kératoplastie transfixiante peut être réalisée, même si son succès n’est que transitoire.

Les atteintes systémiques [1], [2] très précoces ne peuvent aboutir au diagnostic que durant la deuxième année.

L’importance de l’atteinte multisystémique concerne directement l’ophtalmologiste : au niveau respiratoire, l’infiltration des muqueuses s’accompagne d’un encombrement nasopharyngé avec des pauses respiratoires nocturnes obstructives et des surinfections fréquentes. Le rétrécissement des voies aériennes supérieures, auquel peut s’associer une atteinte cardiaque (valvulaire, myocardique et/ou coronarienne), expose les patients atteints de MPS I à des risques majeurs [1], [13], [14], [15], [16] pouvant contre-indiquer la répétition des examens sous anesthésie générale, si précieux en ophtalmopédiatrie.

D’autres atteintes complètent le tableau clinique.

Avec la dysmorphie, les traits du visage deviennent grossiers, les lèvres, les oreilles, la langue et les gencives s’épaississent et il apparaît une hypertrichose.

Avec la dysostose multiple, un enraidissement articulaire progressif intéresse les épaules, les coudes, les hanches et les doigts ; on observe une cyphose dorsolombaire et une scaphocéphalie. Le retard statural s’installe entre 6 et 18 mois.

L’atteinte neurologique se manifeste par une détérioration mentale suspecte dans la 2e année ; l’hydrocéphalie et les complications neuro-orthopédiques doivent être dépistées et traitées précocement.

L’atteinte digestive se présente par une hépatosplénomégalie qui se complique d’hernies inguinales et ombilicales ; les troubles du transit sont habituels.

Diagnostic positif

Il est extrêmement important d’évoquer le diagnostic rapidement car les possibilités thérapeutiques dépendent de la précocité du diagnostic, et l’efficacité des traitements proposés sera d’autant plus importante que leur mise en œuvre aura été précoce [2].

La confirmation diagnostique est avant tout biologique, par la mise en évidence d’une forte concentration urinaire de résidus de mucopolysaccharides, associée ou non à la détermination de l’activité enzymatique déficitaire (dans les leucocytes, le plasma ou les fibroblastes cutanés en culture) [4], [17], [18], [19].

Traitement

Au traitement symptomatique relevant d’une structure multidisciplinaire incluant l’ophtalmologiste, s’associe un traitement « étiologique » faisant appel à la thérapie cellulaire (allogreffe de moelle osseuse) et/ou à l’enzymothérapie substitutive [20], [21] ; la thérapie génique, aux premiers stades de son développement [1], [22], est très attendue pour les traitements des troubles neurologiques [23], [24].

L’allogreffe de moelle est la plus efficace dans la maladie de Hurler, surtout si elle est réalisée précocement, avant l’apparition du retard de développement [25], [26]. Elle assure un apport durable car auto-renouvelable de cellules hématopoïétiques ; les leucocytes et les cellules qui en dérivent synthétisent et répandent dans les espaces tissulaires l’enzyme déficiente. Alors qu’elle améliore les atteintes viscérales, cardiaque, pulmonaire, hépatique, splénique et la dysmorphie, ses effets sur les anomalies oculaires restent très controversés [1], [27]. De plus, la morbidité voire la mortalité secondaire n’est pas négligeable.

L’« enzymothérapie », procédé déjà utilisé dans les maladies de Gaucher, de Fabry et de Maroteaux-Lamy, consistant à administrer l’enzyme déficiente recombinante par voie intraveineuse à intervalles réguliers, permet de réduire la surcharge lysosomale et améliore certains signes cliniques [3]. Elle réduit l’excrétion urinaire des GAG, diminue l’hépatosplénomégalie, améliore les troubles pulmonaires et articulaires, et dans certains cas stabilise voire améliore l’atteinte cardiaque, musculaire et/ou ophtalmologique [1], [28]. Cependant l’enzyme alpha-L-iduronidase recombinante (Laronidase, Aldurazyme®, Denzyme, Oxford, GB) ne passe pas la barrière hémato-méningée d’où le peu d’effets sur les signes neurologiques [2]. De plus, son coût est extrêmement élevé (jusqu’à 300 000 euros par an pour un adulte atteint de MPS I).

À ces traitements sont associés un soutien psychologique et un conseil génétique : l’évaluation du risque génétique et l’utilisation des antécédents familiaux et des tests génétiques peuvent aider à clarifier le statut génétique des membres de la famille. Les gènes des différentes enzymes impliquées sont maintenant localisés et de nombreuses mutations ont été identifiées [1], avec l’espoir de pouvoir établir une corrélation génotype-phénotype [29]. Le diagnostic prénatal est possible sur culture de cellules amniotiques [1].

Compte tenu de l’atteinte intellectuelle observée dans les formes sévères, il est essentiel que les jeunes enfants atteints soient placés dans un environnement stimulant afin d’acquérir un maximum d’apprentissage durant les stades précoces de la maladie.

CONCLUSION

La non-spécificité et la nature des premiers signes cliniques font que souvent les premiers avis demandés sont chirurgicaux (hernies inguinales et/ou ombilicales) ou ORL (encombrement rhinopharyngé chronique, infections répétées) [2].

Quelle que soit la ou les formes de traitement choisie(s), le diagnostic précoce reste un facteur clé de succès indispensable pour espérer prévenir l’apparition de lésions irréversibles et accroître les bénéfices des traitements.

Grâce aux connaissances et aux outils actuellement disponibles et aux progrès escomptés en ce qui concerne les thérapies prometteuses spécifiques de la maladie, il est impératif que la MPS soit diagnostiquée rapidement et que tous les patients reçoivent les soins les plus efficaces et les plus complets disponibles. Cela nécessitera la connaissance des éléments de base de cette maladie progressive et dévastatrice, et notamment de sa symptomatologie et de son évolution complexe, de la part de tous les médecins généralistes et spécialistes concernés.

Références

[1]
Ashworth J, Biswas S, Wraith E, Lloyd I. Mucopolysaccharidoses and the eye. Surv Ophthalmol, 2006;51:1-17.
[2]
Guffon N. La mucopolysaccharidose type I (MPS I) : présentation clinique et traitement actuel. Mt pédiatrie, 2003;6:91-7.
[3]
Kakkis E, Muenzer J, Tiller G, Waber L, Belmont J, Passage M, et al. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. N Engl J Med, 2001;344:182-8.
[4]
Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease., 7th ed: McGraw-Hill, Medical Publishing Division, 1995.
[5]
Scott H, Bunge S, Gal A, Clarke LA, Morris CP, Hopwood JJ. Molecular genetics of mucopolysaccharidosis type I: diagnostic, clinical, and biological implications. Hum Mutat, 1995;6:288-302.
[6]
Ashworth J, Biswas S, Wraith E, Lloyd I. The ocular features of the mucopolysaccharidoses. Eye, 2006;20:553-63.
[7]
Eibschitz-Tsimhoni M. Ocular manifestations of inherited diseases. In: Springer, ed. Pediatric ophthalmology and strabismus, 2003.
[8]
Burillon C, Pey C, Durand L. Kératoplastie perforante et dystrophie cornéenne dans le syndrome de Scheie. J Fr Ophtalmol, 1989;12:561-8.
[9]
Girard B, Hoang-Xuan T, D’Hermies F, Salvodelli M, Bennouna M, Poenaru L, et al. Mucopolysaccharidose de type I, phénotype Hurler-Scheie avec atteinte oculaire. Étude clinique et ultrastructurale. J Fr Ophtalmol, 1994;17:286-95.
Tremblay M, Dube I, Gagne R. Altérations de la cornée dans la maladie de Scheie (Mucopolysaccharidose type IS). Étude ultrastructurale. J Fr Ophtalmol, 1979;2:193-7.
Collins M, Traboulsi E, Maumenee I. Optic nerve head swelling and optic atrophy in the systemic mucopolysaccharidoses. Ophthalmology, 1990;97:1445-9.
Caruso R, Kaiser-Kupfer M, Muenzer J, Ludwig IH, Zasloff MA, Mercer PA. Electroretinographic findings in the mucopolysaccharidoses. Ophthalmology, 1986;93:1612.
Moores C, Rogers J, McKenzie I, Brown T. Anesthesia for children with mucopolysaccharidoses. Anesth Intensive Care, 1996;24:459-63.
Nicolson S, Black A, Kraras C. Management of a difficult airway in a patient with Hurler-Scheie syndrome during cardiaque surgery. Anesth Analg, 1992;75:830-2.
Walker R, Darowki M, Morris P, Wraith J. Anesthesia and mucopolysaccharidosis: A review of Airway problems in a children. Anesthesia, 1994;49:1078-84.
Wilder R, Belani K. Fiberoptic intubation complicated by pulmonaire odema in a 12 years-old child with Hurler syndrome. Anesthesiology, 1990;72:205-7.
Hall C, Liebaers I, Natale PD, Neufeld E. Enzymatic diagnosis of the genetic mucopolysaccharide storage disorders. Methods Enzymol, 1978;50:439.
Kresse H, Figura KV, Klein U, Glossl J, Paschke E, Pohlmann R. Enzymatic diagnosis of the genetic mucopolysaccharide storage disorders. Methods Enzymol, 1982;83:559.
Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, et al. Eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease, 8th ed: McGraw-Hill, Medical Publishing Division, 2001; v. III.
Grewal S, Wynn R, Abdenur J, Burton BK, Gharib M, Haase C, et al. Safety and efficacity of enzyme replacement therapy in combination with hematopoietic stem cell transplantation in Hurler syndrome. Genet Med, 2005;7:143-6.
Wraith J, Clarke L, Beck M, Kolodny EH, Pastores GM, Muenzer J, et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized, doubled-blinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human alpha-L-iduronidase (laronidase). J Pediatr, 2004;144:581-8.
Sardon O, Garcia Pardos C, Mintegui J, Perez Ruiz E, Coll MJ, Chabas A, et al. Outcome of two patients with Hurler’s syndrome under enzyme replacement therapy, with human recombinant alpha-L-iduronidase. An Pediatr, 2005;63:61-7.
Ciron C, Desmaris N, Colle M, Raoul S, Joussemet B, Verot L, et al. Gene therapy of the brain in the dog model of Hurler’s syndrome. Ann Neurol, 2006;60:204-13.
Hoffmann B, Mayatepek E. Neurological manifestations in lysosomal storage disorders — from pathology to first therapeutic possibilities. Neuropediatrics, 2005;36:285-9.
Guffon N, Souillet G, Maire I, Straczek J, Guibaud P. Follow-up of nine patients with urler syndrome after bone marrow transplantation. J Pediatr, 1998;133:119-25.
Souillet G, Guffon N, Maire I, Pujol M, Taylor P, Sevin F, et al. Outcome of 27 patients with Hurler’s syndrome transplanted from either related or unrelated haemotopoietic stem cell sources. Bone Marrow Transplant, 2003;31:1105-17.
Gullingsrud E, Krivit W, Summers C. Ocular abnormalities in the mucopolysaccharidoses after bone marrow transplantation. Longer follow-up. Ophthalmology, 1998;105:1099-105.
Wraith J. The first 5 years of clinical experience with laronidase enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I. Expert Opin Pharmacother, 2005;6:489-506.
Terlato N, Cox G. Can mucopolysaccharidosis type I disease severity be predicted based on a patient’s genotype? A comprehensive review of literature. Genet Med, 2003;5:286-94.




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