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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 30, N° 3  - mars 2007
pp. 239-246
Doi : JFO-03-2007-30-3-0181-5512-101019-200700462
Un nouveau schéma pour mieux comprendre les maladies de la surface oculaire
 

C. Baudouin
[1] Centre National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts, Paris, France.

Tirés à part : C. Baudouin,

[2] Centre National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, 75012 Paris.

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Un nouveau schéma pour mieux comprendre les maladies de la surface oculaire

Les classifications et schémas actuels des syndromes secs oculaires ne rendent pas compte de manière satisfaisante des liens physiopathologiques qui existent entre le film lacrymal et la surface oculaire. Ils présentent les syndromes secs oculaires comme provenant de maladies très différentes, souvent disparates, qui peuvent entraîner, de manière séparée ou associée, une hyposécrétion ou une instabilité du film lacrymal protecteur. Mais ils n’expliquent pas pourquoi certaines maladies peuvent déclencher un syndrome sec qui pourra lui-même évoluer de manière autonome, indépendamment de son facteur causal même lorsque celui-ci a disparu. Nous présentons ici une nouvelle approche physiopathologique de cette pathologie complexe dans laquelle les étiologies ne sont plus des maladies indépendantes responsables de syndromes secs autonomes, mais bien des points d’entrée dans un véritable cercle vicieux biologique faisant intervenir tous les acteurs de la surface oculaire, film lacrymal, conjonctive, cornée, mucocytes, cellules inflammatoires et paupières. La flore microbienne peut elle-même jouer un rôle important par le biais de toxines et d’enzymes qui vont altérer la couche lipidique et contribuer à une instabilité supplémentaire du film lacrymal. L’ensemble réalise de véritables cercles auto-entretenus. Lorsque l’œil entre dans un tel cycle biologique, même si la cause initiale a disparu (arrêt du port de lentilles de contact, suppression de conservateurs toxiques ou de médicaments entraînant une hyposécrétion…), le cercle vicieux continue à tourner pour lui-même et enferme les patients dans une souffrance et une inflammation chroniques. Le but de ce type de schéma physiopathologique, dont l’approche mécanistique est tout à fait innovante par rapport aux schémas actuels, est de mieux comprendre pourquoi les patients aux yeux secs sont si souvent enfermés dans une pathologie chronique qui résiste autant à des traitements qui, s’ils ne sont que symptomatiques ou adaptés à un mécanisme isolé, ne pourront être que partiellement efficaces, voire totalement inopérants.

Abstract
The vicious circle in dry eye syndrome: a mechanistic approach

The mechanistic view of dry eye disease aims at completing the classic etiological approach that classifies the disease as parallel ocular surface disorders leading to lacrimal film impairment and dry eye. This approach proposes two levels of ocular surface impairment (with standard etiologies, previously validated in the NEI/Industry workshop), which may not be independent diseases but rather risk factors and/or ways to enter a self-stimulated biological process involving the ocular surface. All external disorders proposed in this model, although unlikely to be fully exhaustive, are classical mechanisms considered to be causes of tear film impairment and ocular surface damage, by tear instability and evaporation, tear hyposecretion, or both. These mechanisms, sometimes alone — when severe or becoming chronic or repeatedly present on the ocular surface and when two or more are present — may cause the patient to enter the self-stimulated loop. Tear film instability/imbalance can be considered as the key point of dry eye disease. It will cause local or diffuse hyperosmolarity of the tear film and therefore of superficial epithelial cells of the cornea and/or conjunctiva, stimulating epithelial cells and resident inflammatory cells. Cell damage in the cornea and conjunctiva, by means of apoptosis and direct mechanical and/or osmotic stress, will stimulate the reflex neurosensory arc, in turn stimulating lacrimal gland and neurogenic inflammation, with inflammatory cytokine release, MMP activation, and inflammatory involvement of the conjunctival epithelium. Goblet cell loss is thus directly related to chronic inflammation and surface cell apoptosis subsequent to cell hyperosmolarity and chronic damage, resulting in further tear film instability/imbalance. On the other hand, bacterial changes and an imbalance resulting from specific diseases or from tear film abnormalities may trigger release of endotoxins, lipopolysaccharides, and/or lipase activation, causing eyelid inflammation, meibomian gland dysfunction, and lipidic changes, directly influencing tear film stability and favoring tear evaporation. The lipidic hypothesis therefore participates in the vicious circle as a parallel, independent, or complementary loop. This mechanistic approach proposes a synthetic combination of mechanisms previously validated independently, with two levels of ocular surface impairment, a first level including many possible acute or chronic causes that favor or trigger the imbalance and can be reversible if correctly and specifically managed when possible, and the further involvement of a series of biological cascades centered by tear film imbalance and inflammatory stimulation, finally acting as an independent vicious circle, however the patient entered the loop. Clinically, this approach may explain examples of dry eye syndrome occuring after ocular surgery, contact lens wear, chronic allergy or systemic or topical drugs, and the long-lasting effect even though all causal factors have been removed or have disappeared. This model should be considered as a basis for further reflection on biological mechanisms that could be even more complex but individually constitute potential leads for targeting therapeutic strategies to allow patients to leave the loop even though the triggering factors are still present or can only be attenuated, such as in Sjögren syndrome or ocular rosacea. It also should be considered a complement to more classic etiological and severity classifications aimed at understanding and classifying the large number of diseases that may cause dry eye disease and better assessing the major impairment it causes on the patient’s quality of life.


Mots clés : Œil sec , surface oculaire , film lacrymal , allergie , hyperosmolarité

Keywords: Dry eye , allergy , tears , Sjögren’s syndrome , hyperosmolarity , blepharitis , rosacea , preservatives , contact lens , goblet cells


INTRODUCTION

Les syndromes secs oculaires constituent, avec la cataracte et la dégénérescence maculaire liée à l’âge, la principale pathologie ophtalmologique du sujet âgé. On considère que 15 à 25 % de la population âgée de plus de 65 ans se traitent de manière régulière par substituts lacrymaux. Parmi ceux-ci, la plupart ne souffrent que d’irritations et d’inconfort chroniques, mais l’impact sur leur qualité de vie est souvent très important par un effet d’usure psychologique liée à ces douleurs presque permanentes et si mal soulagées par les traitements actuels. On ignore en effet trop souvent l’énorme impact psychologique d’une souffrance chronique qui, même si elle n’est pas intense, peut à la longue finir par entraîner de véritables dépressions. Bien entendu, en retour, un état dépressif ne peut que majorer le poids et l’intensité d’une douleur chronique, voire même nécessiter des traitements anti-dépresseurs, sources de sécheresse oculaire. On conçoit bien comment un cercle vicieux peut s’instaurer dans une pathologie pourtant apparemment très bénigne.

Les sécheresses oculaires peuvent cependant avoir un impact bien plus important lorsqu’elles s’associent à une kératite qui peut, outre la douleur et l’inflammation générées par la maladie, avoir un véritable retentissement visuel [1]. Il suffit d’examiner les kératites sèches rencontrées dans les syndromes auto-immuns de Gougerot-Sjögren pour réaliser que l’invalidité d’une sécheresse oculaire n’est en rien inférieure à celle de bien d’autres maladies ayant pourtant la réputation d’être plus graves.

Quel que soit le niveau de gravité d’une sécheresse oculaire, « œil qui pique » ou kératite sèche détruisant la surface cornéenne, tous les ophtalmologistes savent à quel point il est difficile de couper les mécanismes entretenant cette souffrance chronique et de soulager efficacement ces syndromes secs rebelles. Il n’existe, en effet, aucun collyre miracle. Même les plus élaborés et développés ces dernières années pour leur contact prolongé avec la cornée ou leurs propriétés anti-inflammatoires ne permettent pas de résoudre tous les problèmes.

Si la thérapeutique reste bien souvent décevante, la compréhension du mécanisme conduisant à une sécheresse oculaire chronique est également encore pleine de mystères. Or, comprendre comment et pourquoi se développe une atteinte chronique du film lacrymal pouvant aller jusqu’à une sécheresse sévère avec kératite est une base fondamentale pour tenter de soulager efficacement les patients.

Rien ne ressemble apparemment plus à un syndrome sec qu’un autre syndrome sec tant la symptomatologie est peu spécifique, souvent non proportionnelle à la gravité apparente des dégâts observés sur la cornée et la conjonctive, et les signes cliniques comme l’instabilité du film lacrymal, mesurée par le temps de rupture du film lacrymal (BUT) ou le test de Schirmer, apportent souvent des renseignements peu contributifs.

La classification actuelle [2] propose différents types étiologiques avec une multitude de maladies pouvant entraîner des syndromes secs oculaires. Pourtant, on voit mal comment toutes ces maladies peuvent conduire à un mécanisme apparemment assez commun, et il reste un certain nombre d’interrogations auxquelles les classifications actuelles répondent mal. En effet, comment comprendre qu’un syndrome sec se déclenche dans les suites d’une conjonctivite virale et persiste plusieurs années après alors que, bien évidemment, il n’y a plus de virus ? De la même manière, comment comprendre pourquoi certains patients se plaignent si fortement des suites d’une intervention chirurgicale (cataracte ou chirurgie réfractive) pourtant parfaitement menée alors même qu’ils ont des signes de sécheresse sur le côté qui n’a pas été touché ? Pourquoi certains patients porteurs de lentilles, alors qu’ils ont renoncé au port de lentilles du fait d’une sécheresse, continuent-ils à souffrir ? Est-ce la sécheresse qui a rendu les lentilles insupportables ou est-ce le port de lentilles au long cours qui a fini par modifier le film lacrymal au point que même la suppression du facteur causal n’améliore pas le patient ? Nous proposons ici un nouveau schéma physiologique destiné à tenter de répondre à ces interrogations grâce à une approche mécanistique et non plus étiologique. Le but de cette nouvelle classification, en cours de validation définitive par les plus hautes instances internationales spécialisées en surface oculaire, est de compléter la classification étiologique classique en lui apportant une conception mécanistique qui permet d’éclairer sous un nouveau jour la complexe physiopathologie des syndromes secs oculaires.

PRINCIPE DES CLASSIFICATIONS ACTUELLES

La classification faisant actuellement référence a été publiée en 1995 par Lemp et al. [2] à la suite d’un « workshop » constitué d’experts internationaux ayant pour but de classifier les différents types de sécheresse oculaire. Cette classification différencie globalement les syndromes secs par hyposécrétion, comme le syndrome de Gougerot-Sjögren, des syndromes secs par instabilité du film lacrymal. Cette instabilité du film lacrymal, quel qu’en soit le mécanisme, contribue à entraîner une hyperévaporation des larmes [3], [4].

Ces deux grandes catégories rendent compte des syndromes secs quantitatifs et qualitatifs, certainement encore plus fréquents que les premiers. Dans cette catégorie d’instabilité lacrymale, peuvent être retrouvés les allergies chroniques, les blépharites, les dysfonctionnements meibomiens, la rosacée, les facteurs environnementaux, le port de lentilles de contact ou les traitements locaux chroniques [5], [6], [7], [8].

On pourrait rajouter, même si elle n’avait pas été prévue initialement, une catégorie d’événements aigus comme les conjonctivites virales, une intervention chirurgicale, l’utilisation à forte dose de collyres irritants ou même toxiques, des phénomènes allergiques aigus qui entraînent un stress inflammatoire de la surface oculaire et seront suivis des mois ou des années après de phénomènes lacrymaux, hyposécrétion ou instabilité lacrymale chronique, déconnectée, au moins dans le temps, du facteur causal identifié.

Cette classification a le mérite de mettre l’accent sur l’importance de l’instabilité lacrymale et donc du phénomène qualitatif, mais elle n’explique en aucun cas comment des maladies aussi disparates peuvent entraîner des phénomènes voisins pour ne pas dire communs. Elles ne rendent pas compte non plus de la déconnexion apparente entre un facteur initial et une série de facteurs répétés, mais éventuellement supprimés lors de la découverte et du traitement de la maladie.

La figure 1 reproduit en trois catégories les différentes étiologies connues pour entraîner des syndromes secs en différenciant l’hyposécrétion, l’instabilité chronique du film lacrymal et les phénomènes inflammatoires aigus qui peuvent être suivis de syndrome sec prolongé.

NOUVELLE APPROCHE PHYSIOPATHOLOGIQUE DE L’ATTEINTE LACRYMALE

Depuis plusieurs années, différentes études ont été menées in vitro sur des modèles expérimentaux ou chez l’homme s’intéressant aux médiateurs impliqués dans les sécheresses oculaires [8], [9], [10], [11], [12]. Les principaux éléments retrouvés se regroupent en quelques catégories dans lesquelles on peut évoquer l’hyperosmolarité du film lacrymal [13], l’apoptose des cellules de la surface oculaire [14], [15], la stimulation nerveuse responsable d’une inflammation [16] et surtout l’activation de médiateurs inflammatoires à tous les niveaux de la surface oculaire [12], [17], [18].

La figure 2 essaie de réunir, dans un concept uniciste les liens qui peuvent exister entre ces différents phénomènes apparemment disparates. Si l’on repart du concept initial d’instabilité lacrymale ou d’hyposécrétion, on se rend compte que l’un comme l’autre vont entraîner une hyperosmolarité lacrymale et probablement cellulaire en regard des zones non protégées par un film lacrymal normal.

Cette hyperosmolarité est responsable dans un premier temps d’une souffrance cellulaire qui, au niveau de la cornée, peut favoriser une kératite mais au minimum entraîne des séries de décharges nerveuses envoyant dans le cerveau des signaux d’alerte en raison de la souffrance tissulaire induite.

Au niveau conjonctival, une souffrance cellulaire est responsable d’une apoptose accrue s’exerçant sur les cellules conjonctivales mais également sur une structure particulièrement fragile de la conjonctive, les mucocytes, dont la destruction est le signe cytologique le plus caractéristique des syndromes secs [6], [11]. La stimulation nerveuse, induite par cette atteinte de la surface oculaire, va stimuler une boucle normale destinée à augmenter la sécrétion lacrymale et à activer par les terminaisons nerveuses conjonctivales et cornéennes la sécrétion de mucus et l’excitation des systèmes défensifs locaux. Mais, sur une surface oculaire pathologique et/ou une des glandes lacrymales pathologiques, cette stimulation nerveuse peut entraîner un effet d’épuisement ou une sur-simulation aboutissant à un larmoiement paradoxal. Dans tous les cas, elle finit par aboutir à une inflammation locale appelée inflammation neurogène [16]. Celle-ci, même si on manque encore d’éléments pour en comprendre tous les mécanismes, a bien été identifiée dans les sécheresses oculaires et dans toutes les pathologies chroniques de la surface oculaire [5], [18], [19], [20].

L’inflammation induite par l’environnement et par la stimulation neuronale devenue progressivement excessive et inefficace conduit à la libération de cytokines pro-inflammatoires, TNF-alpha, interleukines, interféron-gamma [12], à l’expression anormale d’antigènes de classe II et de cytokines du système lymphocytaire TH1 [9], [17], ainsi qu’à l’activation de métalloprotéinases [10], [21], qui, elles-mêmes, transforment des précurseurs inactifs des cytokines inflammatoires en leurs formes activées, l’ensemble déclenchant une réaction inflammatoire en chaîne, elle-même cytotoxique pour la surface oculaire et notamment pour les cellules à mucus. On boucle enfin la boucle en montrant comment une instabilité lacrymale ou une hyposécrétion, par le biais de ces réactions en chaîne, aboutit à une destruction des mucocytes, elle-même responsable d’une instabilité supplémentaire du film lacrymal.

Une deuxième boucle, issue d’une instabilité lacrymale, peut également intervenir et rend comptede l’importance des paupières et du système lipidique (fig. 3). En effet, un film lacrymal instable ou insuffisant peut modifier la flore microbienne au niveau de la conjonctive mais aussi des paupières, flore qui de son côté va faire libérer des lipases et des toxines bactériennes issues de bactéries Gram + ou de Gram–, s’associant à une inflammation palpébrale et meibomienne, et entraînant des modifications de la composition lipidique aboutissant à son tour une instabilité lacrymale supplémentaire [3], [22], [23].

La figure 4 reprend tous ces éléments et montre comment ce système biologique se comporte comme un véritable cercle vicieux, une sorte d’engrenage qui, lorsque l’œil entre dans le système n’a aucun moyen spontané d’en sortir. Il permet également de comprendre pourquoi le système pathologique lorsqu’il s’emballe peut parfaitement se déconnecter de la cause initiale.

AU CARREFOUR DES SCHÉMAS PHYSIO-PATHOLOGIQUES

La figure 5 a pour but de réunir les deux classifications. Elle permet d’associer les étiologies déjà identifiées dans la classification classique et la figure 1, en présentant les étiologies comme des moyens d’entrée dans l’engrenage et non plus comme des maladies autonomes. Cette compréhension permet de montrer que l’atteinte du film lacrymal, lorsqu’elle s’autonomise, n’a plus obligatoirement besoin d’être alimentée par sa cause initiale. Bien entendu, celle-ci peut être unique ou due à l’accumulation de phénomènes plus mineurs qui, additionnés les uns aux autres, va faire rentrer l’œil dans son cercle vicieux.

Une maladie comme le syndrome de Gougerot-Sjögren a tous les éléments, à lui seul, pour expliquer l’entrée directe dans ce système infernal : glandes lacrymales pathologiques entraînant une hyposécrétion, inflammation responsable d’une destruction des mucocytes, mais également modification des paupières entraînant une instabilité lacrymale supplémentaire.

Dans d’autres cas, un phénomène aigu va transformer un état inflammatoire latent et fragilisé en une véritable souffrance chronique, elle-même autonomisée et indépendante du facteur initial. Parfois, un terrain de type ménopause ou blépharite séborrhéique, sur lequel des agressions répétées (allergiques, toxiques, utilisation de conservateurs au long cours, lentilles de contact…), éventuellement dans un contexte environnemental particulièrement agressif, vont elles-mêmes contribuer, par un effet cumulé, à créer une maladie dont les symptômes sont souvent largement aussi sévères que ceux d’affections bien plus graves au départ.

UN TEL SCHÉMA PEUT-IL ÉGALEMENT S’APPLIQUER À D’AUTRES AFFECTIONS DE LA SURFACE OCULAIRE ?

La figure 6 tente d’introduire un schéma similaire dans les formes les plus sévères d’allergie — les kératoconjonctivites vernale ou atopique — où l’allergie va entraîner des lésions cornéennes extrêmement sévères avec des risques de séquelles définitives. Les conjonctivites allergiques chroniques de type perannuelles répondent plutôt à un mécanisme où s’intriquent allergie et atteinte du film lacrymal et rentrent plutôt dans le schéma précédent.

En revanche, les formes les plus agressives, pour lesquelles le bilan allergologique ne retrouve bien souvent que peu d’éléments étiologiques, doivent répondre à un mécanisme particulier.

Dans ce schéma, il est proposé qu’une combinaison de phénomènes comme l’exposition répétée à des allergènes, un stress mécanique éventuellement induit par le grattage des lésions ainsi que des surinfections ou des surstimulations bactériennes entraînent une inflammation d’origine allergique, mais pas toujours liée exclusivement aux cellules principales de l’allergie.

Quoi qu’il en soit, les éosinophiles, les cellules mastocytaires, peut-être les lipopolysaccharides et les toxines bactériennes vont contribuer à entraîner une destruction des cellules de la surface oculaire directement par l’intermédiaire des cytokines cytotoxiques ou indirectement par le biais d’un film lacrymal instable comme nous l’avons vu plus haut.

La boucle se ferme à partir du moment où cornée et conjonctive connaissent des destructions cellulaires au niveau notamment des cellules à mucus et une sur-simulation nerveuse qui, à son tour, va entraîner une inflammation chronique. Celle-ci n’est plus d’origine strictement allergique, mais devient une inflammation non spécifique entraînant une cytotoxicité cornéo-conjonctivale supplémentaire ainsi qu’une instabilité du film lacrymal qui ne peut qu’aggraver les phénomènes, en empêchant en particulier les processus de cicatrisation.

Le résultat est celui d’ulcérations chroniques punctiformes dans le meilleur des cas jusqu’à des plaques vernales où les débris de cellules mortes ne peuvent pas être éliminés par une surface extrêmement pathologique et engagée comme celle des sécheresses oculaires dans un véritable cercle vicieux où les allergènes ne sont parfois même plus nécessaires pour entretenir la maladie.

INTÉRÊT PRATIQUE

À quoi peut servir ce type d’approche mécanistique des maladies de la surface oculaire ? Continuer à voir les sécheresses oculaires comme une maladie univoque liée à des étiologies extrêmement disparates est trop réducteur pour assurer une efficacité réelle à la prise en charge des malades qui en souffrent.

Tous les « yeux qui piquent » ne sont pas secs, tous les « yeux qui grattent » ne sont pas allergiques. Si l’on ne tente pas de comprendre précisément les mécanismes non seulement originaux, mais également ceux qui entretiennent le phénomène de souffrance de la surface oculaire et du film lacrymal, aucun traitement efficace ne pourra être trouvé. S’il existait un collyre capable de régler tous ces problèmes en lubrifiant simplement la surface oculaire, la communauté ophtalmologique le connaîtrait et les patients ne viendraient plus se plaindre si fréquemment de l’insuffisance de leur traitement. Si tous les « yeux qui grattent » étaient liés à une décharge mastocytaire dans un contexte pur, les traitements anti-histaminiques désormais à notre disposition résoudraient tous les problèmes, ce qui est bien loin d’être le cas et bien entendu, il n’existe aucun collyre capable de soigner une dépression induite par une souffrance chronique.

Une prise en charge correcte d’une maladie de la surface oculaire doit donc s’attacher, lorsque l’on comprend que les mécanismes biologiques sont auto-entretenus, à tenter d’identifier les facteurs qui ont causé ce passage à la chronicité, ceux qui continuent à exister ou qui pourraient rester des éléments aggravants ou autostimulants (conservateurs toxiques, environnement agressif, mauvaise prise en charge psychologique…).

Un tel schéma a pour but de guider les ophtalmologistes dans l’enquête minutieuse qu’ils se doivent d’effectuer chaque fois qu’ils sont confrontés à un problème chronique de surface oculaire. C’est le prix bien, finalement bien léger, pour une prise en charge de patients qui souffrent et sont si souvent frustrés et incompris.

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