Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 30, N° HS1  - mai 2007
pp. 20-33
Doi : JFO-02-2007-30-HS1-0181-5512-101019-200702940
Génétique de la dégénérescence maculaire liée à l’âge
 

E. Souied, N. Leveziel, J. Kaplan, G. Soubrane
[1] Clinique Ophtalmologique Universitaire de Créteil, Université Paris XII, 40, avenue de Verdun, 94010 Créteil.

Tirés à part : E. Souied

[2]  eric.souied@chic.creteil

@@#100979@@
Génétique de la dégénérescence maculaire liée à l’âge

Dans les pays développés, la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) représente la première cause de cécité après 55 ans. Au cours des dernières années, un faisceau d’arguments tels que l’agrégation familiale et les études sur les jumeaux avaient suggéré une composante génétique dans la DMLA. Les limites de la mise en évidence de ces facteurs génétiques tiennent d’une part, au fait qu’il existe peu de grandes familles avec plusieurs générations de vivants analysables et, d’autre part, au fait qu’il s’agit d’une maladie multifactorielle et polygénique. La stratégie de type gène candidat a permis d’exclure plusieurs gènes (VMD2, RDS, TIMP3) et de démontrer l’implication de deux facteurs de prédisposition génétique : le gène de l’apoE (protéine de transport des lipides), et le gène ABCA4 (gène de la maladie de Stargardt). L’analyse de cartographie à partir d’étude de paires de germains a permis d’identifier plusieurs loci liés à la DMLA. Secondairement, l’analyse de SNPs (single nucleotide polymorphism) a conduit à l’association entre le polymorphisme Tyr402His du gène CFH, le polymorphisme Ala69Ser du locus LOC387715, et la DMLA

Abstract
Genetics of age-related macular degeneration

Age related macular degeneration (AMD) is the main cause of blindness after age 55 in western countries. These last past years, several lines of evidence such as familial aggregation or twin studies suggested a genetic component in AMD. However, the late onset of the disease and the fact that AMD is a polygenic and multifactorial disease are the main limiting factors for linkage studies. Gene candidate strategy allowed the exclusion of several genes (VMD2, RDS, TIMP3) and lead to the implication of two genetic factors: the apoE (involved in the transport of lipids) gene and the ABCA4 gene (involved in Stargardt macular dystrophy). Sib pair analysis allowed identification of several loci. Subsequently, SNPs analysis leaded to a positive association between the Tyr402His polymorphism of the CFH gene, the Ala69Ser polymorphism of the LOC387715 locus and AMD.


Mots clés : Génétique , DMLA , CFH , ApoE , polymorphismes , facteurs de risque

Keywords: Genetics , AMD , SNP , ApoE , CFH , polymorphisms , risk factors


INTRODUCTION

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la cause la plus fréquente de perte de la vision centrale en Europe et aux États-Unis chez les patients de plus de 55 ans [1]. La fréquence de cette atteinte maculaire dégénérative est étroitement liée à l’âge, concernant environ 2 % de la population entre 45 et 65 ans, 12 % entre 65 et 75 ans et 30 % de la population de plus de 75 ans [2], [3]. En France, à partir des études épidémiologiques et sur la base des données de l’INSEE, on peut estimer à 1 million le nombre de sujets âgés de plus de 65 ans concernés par la DMLA et à environ 400 000 le nombre de patients atteints d’une DMLA exsudative dans cette tranche d’âge.

DMLA ET GÉNÉTIQUE : LES ARGUMENTS

Une composante génétique a été suggérée depuis fort longtemps dans la DMLA. Plusieurs arguments existent en faveur de cette hypothèse.

Drusen et génétique

Les drusen dominants (synonyme : malattia leventinese), considérés comme des précurseurs de la DMLA, peuvent constituer une entité clinique à part entière et se transmettre sur un mode dominant autosomique, mais apparaissent plus tôt, habituellement dès la deuxième ou troisième décennie [4]. Ces drusen sont caractérisés par une distribution radiaire des fins drusen en temporal de l’aire maculaire et une accumulation de drusen plus gros dans l’aire maculaire centrale. Le gène des drusen dominants radiaires (malattia leventinese) a été localisé en 2p16-21 [5], puis ce gène a été identifié : EFEMP1 (EGF-containing fibrillin-like extracellular matrix protein 1), responsable à la fois des drusen dominants et d’une affection phénotypiquement très proche : la dystrophie maculaire en rayon de miel de Doyne [6]. Des drusen dominants sont donc bien individualisés, non seulement sur le plan clinique, mais également sur le plan génétique. Sur le plan phénotypique, ils sont proches des drusen liées à l’âge et il a été suggéré que ces entités puissent appartenir à une même famille d’affections hérédodégénératives [7]. Toutefois, les drusen dominants évoluent rarement vers une néovascularisation choroïdienne, à la différence des drusen séreux liés à l’âge.

En 1993, Piguet et al. ont évalué l’hypothèse d’une composante génétique pour les drusen liés à l’âge [8]. Ils ont examiné l’aspect du fond d’œil de 50 paires de conjoints. En parallèle, ils ont examiné l’aspect du fond d’œil de 53 paires d’individus dans la même fratrie (frères-sœurs, frères-frères, ou sœurs-sœurs). Les drusen étaient présents chez 24 des 50 conjoints et chez 52 des 53 germains. Il existe donc une plus grande similitude phénotypique à l’intérieur d’une fratrie qu’entre conjoints. Le rôle de l’environnement serait prépondérant pour les conjoints, alors qu’une composante génétique serait prépondérante entre germains. Les conclusions de cette étude semblent privilégier davantage les facteurs génétiques que les facteurs environnementaux pour les drusen liés à l’âge.

La DMLA et les jumeaux

Plusieurs cas de jumeaux monozygotes atteints de DMLA ont été rapportés dans la littérature [9] [10] [11] [12]. Toutefois, il faut noter qu’il ne s’agissait dans ces publications que de cas rapportés et non d’études de prévalence dans des populations de jumeaux. Ces cas ne peuvent à eux seuls prouver une composante génétique. Par exemple, en 1994, Klein et al. rapportent les cas de 9 paires de jumeaux monozygotes (8 paires de jumelles et une paire de jumeaux), avec une totale ressemblance phénotypique à l’examen d’un fond d’œil [13]. En revanche, en 1995, Meyers et al. comparent 25 paires de jumeaux monozygotes à 12 paires de jumeaux dizygotes [14]. Ils retrouvent une concordance phénotypique à 100 % parmi les jumeaux monozygotes (25/25 paires d’atteints) contre 42 % pour les paires de jumeaux dizygotes (5/12). Cette observation plaide cette fois fortement en faveur d’une prédisposition génétique de la DMLA. Une plus large étude portant sur 226 jumeaux monozygotes et 280 jumeaux hétérozygotes a démontré encore une fois une plus forte concordance entre les monozygotes (0,37) qu’entre les dizygotes (0,19) [15].

Agrégation familiale et DMLA

Depuis fort longtemps, les cliniciens ont remarqué des familles dans lesquelles on retrouvait plusieurs individus atteints de DMLA. Devant la fréquence élevée de cette affection, on pouvait parfaitement évoquer une agrégation familiale liée au hasard. Gass est le premier auteur ayant évalué l’agrégation familiale dans la DMLA [16]. Dans une étude portant sur 400 patients atteints de DMLA, il a retrouvé 20 % d’antécédents familiaux de DMLA avec une hérédité le plus souvent évocatrice d’un mode de transmission dominante autosomique.

Plusieurs équipes ont essayé de quantifier le risque relatif de présenter une DMLA pour un individu ayant un membre de sa famille atteint, comparativement à un individu n’en ayant aucun (Tableau I). En 1983, Hyman et al. ont réalisé une étude cas-contrôles (228 cas de DMLA et 237 contrôles) basée sur un interrogatoire et retrouvaient un taux de 21,6 % de patients avec un antécédent familial de DMLA contre 8,6 % d’antécédent familial de DMLA dans la population contrôle [17]. Le risque relatif a été évalué à x 2,9 pour ces auteurs. En 1994, Silvestri et al. ont analysé les familles de 36 individus atteints et de 36 individus contrôles appariés pour l’âge et le sexe [18]. Au total, 81 apparentés des familles de DMLA et 78 apparentés des familles de contrôles ont été inclus dans cette étude. Parmi eux, 20/81 contre 1/78 présentaient des signes de DMLA, soit à l’examen par les auteurs, soit d’après les renseignements cliniques obtenus. Le risque relatif a été évalué à x 19,3 mais il faut souligner le faible nombre d’individus atteints de DMLA dans cette étude. En 1997, Seddon et al. réalisaient une étude de 119 patients atteints de DMLA et 72 contrôles et de leurs parents au premier degré [19]. Le taux de DMLA observé parmi les proches parents des patients était de 23 % contre 11,6 % pour les proches parents des contrôles. Ils retrouvent un risque relatif à x 2,4 pour toutes DMLA confondues. En sélectionnant le sous-groupe de patients atteints de DMLA exsudative (n = 78), le taux de DMLA parmi les proches parents était de 26 %, et le risque relatif était alors de x 3,1. En 1998, Smith et al. rapportaient les résultats de la Blue Mountains Eye Study [20]. Dans cette étude australienne de 3 654 individus, le risque relatif de DMLA sévère était multiplié par 3,9 en cas d’antécédent familial de DMLA. En 1998, dans une étude hollandaise de 87 individus atteints de DMLA, le risque relatif de DMLA avérée a été évalué à 4,2 fois plus important en cas d’antécédent familial de DMLA [21].

En conclusion, le risque relatif moyen est donc, en moyenne, multiplié par quatre dans la plupart des études. L’existence de ces cas familiaux, et surtout d’une agrégation familiale de la maladie, constitue également un argument important en faveur d’une prédisposition génétique dans la DMLA.

ÉTUDES GÉNÉTIQUES ET DMLA

Tout d’abord, il faut souligner le fait que la DMLA est sans aucun doute une maladie multifactorielle et polygénique. La plupart des gènes localisés et identifiés dans les dystrophies rétiniennes et maculaires correspondent à un modèle monogénique avec une équation simple : « mutation ≪—> maladie » et « absence de mutation ≪—> individu indemne ». Il s’agit cette fois de retrouver, non pas des mutations causales de la maladie dans un modèle monogénique, mais de retrouver des facteurs de prédisposition génétique. Dans ce modèle polygénique, la présence d’une particularité génétique, qu’il s’agisse d’un polymorphisme ou d’une mutation augmente la probabilité d’être atteint de DMLA. On comprend aisément l’importance d’une analyse sémiologique attentive, d’une classification phénotypique rigoureuse, afin de cibler un sous-groupe de DMLA avant toute approche génétique. Seule l’analyse fine de l’examen du fond d’œil et surtout des résultats des différentes techniques d’imagerie de la macula peut permettre de démembrer cette affection phénotypiquement très hétérogène. Cette approche a permis de mettre en relation le gène ATM avec un sous-groupe homogène de DMLA, les vasculopathies polypoïdales [22]. En France, à la différence des pays anglo-saxons, l’analyse sémiologique fine de la DMLA est encouragée par notre système de santé. Nous pouvons aisément réaliser les investigations cliniques nécessaires pour chaque patient et non nous limiter à des clichés du fond d’œil.

En fait, même dans les maladies polygéniques, il existe toujours des formes familiales qui s’expriment sur un mode monogénique (5 à 10 % des cas). Il est donc théoriquement possible de retrouver des « gènes majeurs », impliqués dans certaines formes familiales de DMLA.

Les études de cartographie génétique

Les études génétiques traditionnelles qui consistent à analyser la ségrégation d’un caractère dans une généalogie sont extrêmement limitées du fait du caractère tardif de la maladie. En effet, lorsque le diagnostic de DMLA est posé chez un individu, les parents sont bien souvent décédés, de même les frères et sœurs aînés. Pour les cadets ou les enfants, s’ils sont indemnes, le seront-ils encore dans quelques années ? L’évaluation d’un mode de transmission exact de la DMLA est donc extrêmement difficile, comme le seront les études de cartographie génétique, pour lesquelles l’expression tardive de la maladie est le principal facteur limitant [23].

Une alternative aux études familiales est l’analyse dite « des paires de germains » (Sib Pair Analysis; identic by status). Cette analyse est une variante des techniques classiques de cartographie génétique. Elle consiste à comparer le génotype de deux frères atteints pour un locus donné du génome. Cette technique est particulièrement adaptée à la localisation génétique des pathologies d’apparition tardive, comme cela a été entrepris pour le diabète non insulinodépendant. En fait, un grand nombre de paires de germains est nécessaire pour ce genre d’étude, supérieur à 100, en supposant l’affection génétiquement homogène, ce qui est peu probable dans une affection qui présente autant d’hétérogénéité clinique. En 2000, Weeks et al. ont étudié le génotype de 329 paires de germains à l’aide de 386 marqueurs polymorphes du génome humain (microsatellites) [24]. Deux signaux ont été relevés, sur les chromosomes 5 et 10, mais de façon très peu significative (Z ≪ 1,5). Plus récemment, plusieurs groupes ont investigué l’approche « sib-pairs », permettant de mettre en évidence de nouveaux loci potentiellement impliqués dans la DMLA, en 1q31, 2p21, 3p13, 4p16, 4q32, 5p, 5q34, 6q14, 9p24, 9q31, 10q26, 12q23, 14q13, 15q21, 16p12, 17q25, 18p11 et 20q13, dont certains sont retrouvés avec un pic de probabilité important dans plusieurs études [25] [26] [27] [28]. Il en ressort plusieurs gènes candidats potentiels sur chacun de ces loci, qui seront sans nul doute explorés dans les prochaines années. L’étude systématique de SNPs a déjà permis l’association entre le polymorphisme Tyr402His du gène CFH, le polymorphisme Ala69Ser du gène PLEKHA1, et la DMLA.

Les études de gènes candidats

La stratégie de type « gène candidat » consiste à rechercher des anomalies nucléotidiques dans la séquence de gènes codant des protéines dont la fonction déficitaire serait cohérente avec la survenue du phénotype. Le nombre de ces gènes candidats est encore relativement limité. Quatre types de gènes candidats peuvent être retenus :

  • gènes codant des protéines retrouvées dans la rétine vieillissante par études ultrastructurales ou par immunohistochimie [29]. C’est le cas du gène de l’apolipoprotéine E (ApoE) ;
  • gènes situés sur un des loci identifiés par les études de cartographie. C’est le cas du gène de l’hémicentrine-1 [30] ;
  • gènes spécifiques de la rétine et particulièrement exprimés dans la région maculaire [31] ;
  • gènes impliqués dans des dystrophies maculaires de l’enfance, dans l’hypothèse d’un continuum clinique et génétique entre certaines maculopathies héréditaires de l’enfant, de l’adulte jeune, et l’apparition plus tardive de maculopathies chez des individus plus âgés [32]. C’est le cas du gène ABCA4, responsable de la dystrophie maculaire de Stargardt. D’autres gènes de dystrophies maculaires ont été exclus tels que par exemple le gène périphérine-RDS (retinal degeneration slow), impliqué dans certaines formes de dystrophies réticulées maculaires ou d’atrophie maculaire [33] [34] [35] [36] [37] et le gène TIMP3 (tissue inhibitor of metalloproteinase-3), impliqué dans la maladie de Sorsby, une dystrophie maculaire de l’adulte jeune présentant plusieurs similitudes phénotypiques avec la DMLA [38].

Dans l’état actuel des travaux, quatre gènes sont clairement impliqués dans la DMLA : le gène de l’apoE (apolipoprotéine E), le gène de la dystrophie maculaire de Stargardt (ABCA4) et le gène du CFH (facture H du complément) et de PLEKHA1 (LOC387715). Les approches pour l’identification de ces gènes ont été différentes dans les 3 cas. D’autres gènes sont en cours d’analyse dont certains pourraient avoir un rôle de prédisposition génétique dans la DMLA.

LE GÈNE DE L’APOE ET LA DMLA

L’apoE (apolipoprotéine E) est une protéine qui joue un rôle essentiel dans le métabolisme et le transport des lipides plasmatiques et tissulaires [39]. L’apoE a trois isoformes qui diffèrent par leurs structures et leurs propriétés physiques : E2, E3 et E4. Leur biosynthèse est contrôlée par un seul locus, avec trois allèles : ε2, ε3 et ε4 [40](fig. 1). L’allèle ε4 est associé avec un risque plus élevé de pathologies cardio-vasculaires, de diminution de la longévité et d’apparition précoce de maladie d’Alzheimer [41] [42] [43] [44]. La composante lipidique des drusen séreux, caractérisés en histologie par des dépôts de lipides et de protéines au niveau de la membrane de Bruch, a conduit à l’analyse de l’apoE chez 116 patients présentant des drusen avec DMLA exsudative [45].

Le génotype de ces patients a été comparé à celui d’une population contrôle (n = 168), appariée, randomisée selon l’âge et le sexe. La fréquence de porteurs de l’allèle ε4 de l’apoE est apparue moindre dans le groupe « drusen séreux avec DMLA exsudative » en comparaison avec la population témoin (respectivement 12,1 % vs 28,6 %, p ≪ 0,0009). Cette différence de fréquence de porteurs de l’allèle ε4 est bien liée au sous-groupe de patients présentant des drusen séreux (7,8 % vs 28,6 %, p ≪ 0,0003) et non pas au sous-groupe de patients présentant des drusen miliaires. Un individu porteur de l’allèle ε4 a donc un risque relatif d’être atteint de drusen séreux avec DMLA exsudative 4,8 fois moindre qu’un individu non porteur de cet allèle ε4. Ces résultats de liaison statistique entre la maladie et la fréquence de l’allèle ε4 ne sont pas le fruit du hasard statistique, comment le démontrent de nombreux travaux de recherche. Tout d’abord, Amaratunga et al. ont démontré, en 1996, que l’apoE était bien présente dans la rétine, synthétisée au niveau des cellules de Muller [46]. Des travaux de marquage par immunoréactivité ont démontré la présence de la protéine d’apoE au niveau des « basal laminar deposits » et des drusen séreux sur des coupes histologiques humaines [47], [48]. Sur le plan épidémiologique, quelques mois après la publication originale [45], une équipe hollandaise indépendante a retrouvé un lien statistique similaire (risque relatif de DMLA divisé par 2,3 pour les porteurs de l’allèle ε4) [48]. D’autres équipes indépendantes ont retrouvé un odds-ratio à 0,24 (intervalle de confiance 95 % : 0,08-0,72) pour les porteurs de l’allèle : 0,08-0,72) pour les porteurs de l’allèle ε4 parmi les individus atteints de DMLA de moins de 70 ans [49] et un odds-ratio à 0,3 (intervalle de confiance 95 % : 0,1-0,8) [50]. Dans une étude sur 322 individus atteints de DMLA comparés à 123 contrôles appariés pour l’âge, une équipe aus: 0,1-0,8) [50]. Dans une étude sur 322 individus atteints de DMLA comparés à 123 contrôles appariés pour l’âge, une équipe australienne a retrouvé un effet protecteur du génotype ε3ε4, avec un odds-ratio à 0,35 (95 % CI 0,13-0,92) [51]. Cette équipe a également observé que les individus porteurs du génotype ε2ε3 avaient une apparition plus précoce de la maladie, particulièrement pour les formes néovasculaires chez les femmes, avec une apparition 4,7 ans plus tôt en moyenne (P = 0,003). Dans une étude américaine portant sur 632 patients atteints de DMLA et 206 contrôles sains, il a été retrouvé un odds-ratio à 0,55 (95 % CI 0,37-0,82) pour les porteurs de l’allèle ε4 versus les individus ε3/ε3 [52].

Enfin, plusieurs études chez l’animal ont démontré l’importance du gène de l’apoE dans l’accumulation des lipides au niveau de la membrane de Bruch. Dithmar et al. ont mis en évidence une accumulation avec l’âge de matériel de type « basal linear deposits » sur des modèles murins ne synthétisant pas d’apoE [53]. Ces « basal laminar deposits » ont également été retrouvés présents sur un modèle de souris APO*E3 Leiden [54]. Sur un second modèle animal de souris déficientes en apoE, Ong et al. ont démontré la présence d’altérations électrorétinographiques et histologiques majeures, avec épaississement de la membrane de Bruch [55]. Plus récemment, a été réalisé un modèle de souris chez laquelle le gène apoE murin a été remplacé par le gène apoE humain [56]. Soumises à un régime riche en lipides, les souris ont développé des altérations importantes de l’épithélium pigmentaire (atrophie, vacuolisation), ainsi que des accumulations lipidiques observées dans l’espace sous-rétinien. Des dépôts drusenoïdes, des zones d’hyperpigmentation et de dépigmentation de l’EP et un épaississement de la membrane de Bruch ont été observés chez ces souris. Ces travaux témoignent des interactions entre facteurs environnementaux et génétiques dans la physiopathogénie de la DMLA réalisant ainsi le premier modèle animal de DMLA.

Les différences de propriétés biochimiques de la protéine E4 d’une part, et E2 et E3 d’autre part, peuvent expliquer ces résultats. Tout d’abord, l’incapacité d’E4 à former des dimères, de grosses particules, à l’inverse d’E2 et E3 qui se lient entre elles et à l’apoJ, pourrait favoriser une meilleure élimination des lipides au travers de la membrane de Bruch. Par ailleurs, les différences de charge électrique peuvent expliquer des différences d’élimination des débris au travers de la membrane de Bruch devenue hydrophobe avec l’âge [57], [58].

Il existe donc un rôle protecteur de l’allèle ε4 sur l’apparition de drusen séreux avec DMLA exsudative. Il s’agit du premier gène impliqué dans les formes exsudatives de DMLA.

LE GÈNE ABCA4 ET LA DMLA

En 1993, le groupe de J. Kaplan publiait la localisation du gène de la maladie de Stargardt sur le bras court du chromosome 1 (région 1p22.1) avec une évidence d’homogénéité génétique de la maladie [59]. Le gène ABCA4 a ensuite été identifié, impliqué dans la dystrophie maculaire de Stargardt. En septembre 1997, Allikmets et al. mettaient en évidence des mutations du gène ABCA4, chez des patients atteints de DMLA de forme atrophique [60]. Au total, 167 patients non apparentés atteints de DMLA avaient été analysés, et comparés à la population générale (n = 220). L’analyse du gène a été effectuée par combinaison de recherche de mutation par la technique de SSCP et l’identification de mutations par séquençage automatique. Les résultats ont révélé la présence de mutations faux-sens à l’état hétérozygote chez 26 patients. Les auteurs concluaient à l’implication de ce gène dans 20 % des formes atrophiques. La publication audacieuse et probablement prématurée de ces résultats a soulevé une vive controverse au sein de la communauté scientifique internationale : « The ABCA4 controversy » [61] [62] [63] [64].

ABCA4 et DMLA : la polémique

Les premières contestations critiquaient la validité du groupe témoin (non apparié, pas d’examen ophtalmologique) et l’analyse statistique [61]. Deux autres équipes ont eu le mérite d’essayer de reproduire ces résultats en analysant les 50 exons d’ABCA4 dans leur population de patients [62], [63]. Elles ont toutes deux exclu la causalité des mutations d’ABCA4 dans la DMLA. Toutes ces études reposent en fait sur une analyse statistique cas-contrôles de la fréquence des mutations du gène ABCA4 parmi les patients atteints de DMLA versus contrôles.

Plusieurs problèmes se posent face à ces études :

  • devant l’observation d’une mutation chez un individu contrôle non atteint, il n’est pas exclu que cet individu puisse être atteint de DMLA à un âge plus avancé. L’observation de la mutation pourrait ainsi être considérée comme un test préclinique. Aucune des équipes n’a pu obtenir une population contrôle de même âge et de même sex-ratio, qui ait pu bénéficier d’une angiographie à la fluorescéine ou au moins d’un examen du fond d’œil, afin de s’assurer de l’absence de signes précurseurs de DMLA. Ceci nécessite en effet une coopération de la part de personnes âgées saines volontaires, non seulement pour un prélèvement sanguin, mais également pour une dilatation pupillaire ;
  • ces différentes études considèrent la fréquence globale de tous les changements de codons retrouvés dans la population DMLA versus fréquence globale de tous les changements de codons dans la population contrôle. Il est probable que des polymorphismes soient inclus dans ces analyses statistiques et se mêlent aux mutations potentiellement délétères. Seule une étude statistique à grande échelle, analysant la fréquence de chaque changement de codon, peut permettre de différencier les polymorphismes des mutations délétères.

Pour sortir de cette controverse, plusieurs études ont été menées, avec des approches différentes et complémentaires.

Le consortium international

L’observation de mutations du gène ABCA4 dans une population contrôle peut, à elle seule, remettre en question la responsabilité des mutations dans la DMLA. Face à un changement de codon, deux types de situations peuvent être opposées :

  • la fréquence est égale dans la population générale et dans la population DMLA. Il s’agit d’un polymorphisme du gène. Sa responsabilité est écartée dans la maladie ;
  • la fréquence est statistiquement supérieure dans la population DMLA par rapport à la population générale. Le changement de codon peut alors être considéré comme un facteur de prédisposition à la maladie.

Seule une étude multicentrique sur un grand échantillon de patients pouvait répondre à cette question. Dans ce but, un consortium international s’est uni, avec 15 équipes provenant de 8 pays différents, dont la France (1 385 patients atteints de DMLA et 1 478 contrôles au total) [64]. Parmi les mutations publiées dans l’article original d’Allikmets, un polymorphisme présumé (Arg943Gln) et deux changements de codons considérés comme facteurs de susceptibilité potentiels (Gly1961Glu et Asp2177Asn) ont été sélectionnés pour être analysés par le consortium.

Cette étude collaborative a permis de montrer que parmi les trois variants nucléotidiques étudiés, l’un (Arg943Gln) était retrouvé à égale fréquence dans la population de malades et la population de témoins affirmant qu’il s’agissait d’un simple polymorphisme de fréquence. Par contre, les deux autres variants (Gly1961Glu et Asp2177Asn) étaient retrouvés également dans les deux populations, mais avec des fréquences significativement plus élevées dans la population de malades que dans la population contrôle (respectivement 1,81 % versus 0,27 % ; P = 0,0001 et 2,1 % versus 0,61 % ; P = 0,00072). Ces résultats suggèrent que Gly1961Glu et Asp2177Asn sont bien des facteurs de susceptibilité prédisposant à la DMLA, alors que Arg943Gln est définitivement considéré comme un polymorphisme du gène ABCA4.

Analyse de familles mixtes Stargardt-DMLA

Plusieurs familles dans lesquelles les enfants étaient atteints de maladie de Stargardt et les grands-parents atteints de DMLA ont été rapportées [65], [66]. L’analyse du gène ABCA4 dans trois de ces familles a permis de vérifier la ségrégation de la mutation avec la présence de la DMLA [66]. Dans ces familles, les enfants atteints de maladie de Stargardt portaient deux mutations du gène ABCA4, à l’état hétérozygote composite (deux mutations : une mutation sur chacun des deux allèles), alors que leurs grands-parents atteints de DMLA présentaient chacun une mutation du gène ABCA4, à l’état hétérozygote (une mutation, sur un seul des 2 allèles). Compte tenu de la fréquence élevée de la DMLA après 70 ans, il faut émettre l’hypothèse que ces trois grands-parents étaient atteints de DMLA par hasard. Néanmoins, plusieurs arguments soutiennent l’hypothèse que ces mutations puissent représenter des facteurs de susceptibilité pour la DMLA.

Le gène ABCA4 ne représente qu’un facteur de susceptibilité dans un contexte, non seulement polygénique, mais également environnemental. Néanmoins, l’analyse de ces 3 familles a démontré que des mutations du gène ABCA4 peuvent être impliquées à la fois dans une maladie de Stargardt et une DMLA. Les parents et grands-parents d’individus atteints de maladie de Stargardt pourraient ainsi avoir un risque accru de DMLA. Ces résultats incitent à la réalisation d’une surveillance ophtalmologique régulière et minutieuse des parents et grands-parents (d’âge supérieur à 55 ans), des enfants présentant une maladie de Stargardt.

Analyse de la ségrégation de mutations dans des formes familiales de DMLA exsudative

Cette analyse a un double objectif : tout d’abord analyser le rôle potentiel du gène ABCA4 dans des formes exsudatives de DMLA, mais aussi vérifier la ségrégation entre la particularité génétique sur ABCA4 et la maladie dans des familles de DMLA. Le fait de sélectionner des formes familiales de DMLA augmente a priori la probabilité d’une origine génétique et donc la probabilité de retrouver une mutation sur le gène ABCA4. Un total de 68 patients non apparentés atteints de forme familiale de DMLA exsudative ont été étudiés [67]. La comparaison à une population contrôle a permis d’exclure plusieurs des particularités génétiques, des polymorphismes du gène ABCA4 retrouvés à égale fréquence dans la population DMLA et dans la population contrôle. L’analyse de la ségrégation familiale a en fait permis d’infirmer la causalité des mutations retrouvées dans la plupart des cas. Il a en effet été observé, non seulement la présence de la substitution nucléotidique chez des individus indemnes, mais surtout, à l’inverse, l’absence de la substitution chez des individus atteints. Dans 2 cas seulement sur 68, il existait une apparence de ségrégation entre les changements de codons et la maladie, qui pourraient être responsables de modifications fonctionnelles importantes sur la protéine ABCA4. Ces mutations pourraient avoir un rôle de prédisposition à la DMLA exsudative, mais retrouvées dans seulement 3 % des cas familiaux. Deux autres études ont analysé le rôle du gène ABCA4 dans des formes exsudatives non familiales de DMLA et confirment une faible implication de ce gène dans ces formes [68], [69]. La conclusion pourrait être l’exclusion du gène ABCA4 comme facteur de prédisposition dans la DMLA exsudative, mais l’interprétation de ces résultats doit rester prudente en gardant à l’esprit que la DMLA n’est pas une maladie génétique monogénique, mais une affection où s’intriquent probablement plusieurs facteurs génétiques et des facteurs environnementaux. En d’autres termes, la présence d’une particularité génétique sur le gène ABCA4 ne suffit pas à elle seule à induire un phénotype de DMLA, mais pourrait prédisposer, en association avec d’autres facteurs génétiques (ou environnementaux), à l’apparition de la maladie. Cette hypothèse polygénique est représentée par la figure 2.

Dystrophie maculaire de Stargardt liée à l’âge

Ces travaux ont été menés avec l’idée que certaines formes de DMLA incluses dans les études préalables pouvaient en fait correspondre à des formes très tardives de maladie de Stargardt (fig. 3). Plusieurs particularités de l’examen ophtalmologique ont permis de penser qu’il s’agissait bien d’une maladie de Stargardt à début très tardif et non pas d’une simple DMLA atrophique. Dans ces formes cliniques, l’examen au biomicroscope du fond d’œil révèle la présence de taches blanches arrondies, lancéolées, parfois pisciformes, autour des plages d’atrophie. Ces plages d’atrophie sont lentement progressives avec des bords arrondis, réguliers. L’angiographie à la fluorescéine montre parfois un silence choroïdien, qui peut disparaître à un stade plus tardif de l’évolution, et qu’il faudra rechercher sur des clichés en périphérie. Les taches blanches sont hypofluorescentes, tout au moins au début de leur évolution, avant de se confondre dans l’hyperfluorescence mal limitée liée à l’effet fenêtre des altérations de l’épithélium pigmentaire avoisinantes. L’angiographie en ICG est particulièrement contributive, montrant un aspect nettement hypofluorescent des taches flavimaculées, à bords bien limités. Ces taches (hypofluorescentes) sont entourées de petits points blancs hyperfluorescents (pin-points) d’aspect granité bien visibles au stade tardif de la séquence en ICG quel que soit le système d’acquisition. Les plages d’atrophie centrale sont bien limitées, laissant voir en arrière la vascularisation choroïdienne (fig. 3). En l’absence d’angiographie, il est fort probable que ces patients auraient été étiquetés « DMLA atrophique ».

L’analyse attentive des 50 exons du gène ABCA4 et de son promoteur par séquençage automatique a permis de démontrer l’implication du gène ABCA4dans ces formes cliniques avec la présence d’une mutation tronquante (codon stop) à l’état hétérozygote dont la causalité est peu discutable [70]. Par ailleurs, chez certains patients avec une néovascularisation choroïdienne, de type visible ou occulte, on observe également des taches blanches flavimaculées en angiographie à la fluorescéine et en ICG, ainsi qu’un silence choroïdien. Il est donc possible que quelques patients diagnostiqués comme « DMLA exsudative » soient en fait atteints de formes très tardives de maladie de Stargardt.

La DMLA apparaît donc comme un vaste ensemble de maladies, parmi lesquelles des formes très tardives de dystrophies maculaires telles que la dystrophie maculaire de Stargardt liée à l’âge sont amalgamées.

LE GÈNE DU CFCFH ET LA DMLA
CFH, complément et immunité

Le système du complément joue un rôle essentiel dans la défense de l’organisme contre l’infection microbienne. Le facteur H du complément (CFH) est une protéine ayant un rôle essentiel dans le système du complément. Il régule en effet l’activation du complément et assure ainsi une protection des tissus contre une activation inadaptée de ce système. Il joue donc un rôle important en temps que régulateur de l’inflammation. Il existe trois voies d’activation du complément : voie classique, voie alterne, et activation par les lectines. Activé par des molécules présentes à la surface de micro-organismes, il donne lieu à la formation de C3-convertases (C4b2b par la voie classique et par la voie des lectines, et C3bBb par la voie alterne). C4b2b et C3bBb clivent la chaîne α du C3, aboutissant à la formation de C3b, dont le dépôt sur la paroi des micro-organismes conduit à l’opsonisation et à la phagocytose par les macrophages. En présence d’une accumulation locale de C3b, les C3-convertases peuvent acquérir une fonction de C5 convertase, clivant le C5 et permettant la formation du complexe d’attaque membranaire. Ainsi, le rôle du complément en tant que système de défense inné contre l’infection microbienne, suppose un contrôle strict, afin de prévenir l’excès d’activation, décrit dans certaines pathologies, dommageable pour les tissus.

Rôle du facteur H (CFH)

Plusieurs composants régulateurs de la cascade du complément protègent les tissus de l’hôte contre l’activation inadaptée du complément. Physiologiquement, l’activation du C3 reste à un faible niveau dans le plasma, et le dépôt de C3b se limite à la surface des agents pathogènes. Certaines des protéines régulatrices comme le CFH, interagissent avec les dérivés du C3, et sont codées par les gènes du régulateur de l’activation du complément (RCA) en 1q32. Le gène du CFH contient 23 exons codant pour 431 acides aminés. Cinq autres gènes codant pour des protéines proches du facteur H ont par ailleurs été identifiés (FHR1, FHR2, FHR3, FHR4 et FHR5).

Le CFH est une glycoprotéine de 155 kDaltons, principalement synthétisée par le foie, dont les concentrations plasmatiques, à l’état physiologique, sont comprises entre 110 et 615 µg/ml. La forme sécrétée de la protéine est constituée de 20 séquences répétées de 60 acides aminés.

La combinaison de facteurs environnementaux et génétiques explique les grandes variations des taux de CFH plasmatiques [71]. Il a été montré que 60 % des variations des taux de CFH plasmatiques inter-individus, sont liées à des facteurs génétiques. Parmi les 12 polymorphismes identifiés au sein de régions codantes du CFH, 7 conduisent à des substitutions d’acides aminés. Leur implication fonctionnelle est mal connue. Parmi elles, le polymorphisme H402Y est intéressant, car il est localisé dans le domaine SCR-7 (short consensus repeats), au sein d’un domaine d’acides aminés positivement chargés, impliqués dans la liaison de l’héparine, de la CRP, et de la protéine M. La substitution d’une histidine chargée positivement par une tyrosine hydrophobe, altère les propriétés de ligand du SCR-7.

Maladies impliquant le facteur H

Une diminution de la concentration plasmatique en facteur H, par mutation faux-sens, conduit à une activation incontrôlée de la voie alterne du complément et à une accumulation de composants terminaux de la cascade du complément. Ainsi, il existe des modèles animaux de glomérulonéphrite membranoproliférative par mutation du gène facteur H touchant des sites clés du fonctionnement du CFH. Contrairement aux mutations du facteur H impliquées dans les glomérulonéphrites membranoprolifératives, les mutations du facteur H impliquées dans le syndrome hémolytique et urémique (SHU) entraînent rarement d’hypocomplémentémie ni de diminution des taux plasmatiques de facteur H. Ces mutations sont généralement des mutations faux-sens touchant les sites plus particulièrement impliqués dans le contrôle de l’activation du complément sur les surfaces cellulaires. Ainsi, dans la physiopathologie du SHU, le système du complément est peu perturbé dans le milieu plasmatique, alors qu’il existe une déficience de protection des cellules hôtes. Au contraire, dans le modèle de glomérulonéphrite membranoproliférative, l’excès d’activation de la voie alterne du complément dans le milieu plasmatique semble jouer un rôle prépondérant.

En pathologie humaine, certaines circonstances particulières, comme les états infectieux, les thérapies immunosuppressives, la contraception orale, la grossesse et le post-partum, sont des facteurs pouvant entraîner un SHU chez des patients porteurs de mutations du facteur H.

CFH et DMLA

De nombreuses études immunohistochimiques des drusen observés au cours de la DMLA, ont démontré au sein de ceux-ci la présence de fractions du complément, dont la fraction C5b-9. Le facteur H a également été mis en évidence au sein de ces drusen. Initialement, plusieurs études de liaison indépendantes, ont permis de localiser en 1q32 un locus impliqué dans la DMLA [72] [73] [74] [75]. Trois études indépendantes publiées dans Science en mars 2005, ont souligné le rôle déterminant d’un variant intronique commun du CFH dans la DMLA. Ces trois études de liaison portant sur des cas de patients avec dégénérescence maculaire liée à l’âge, et des contrôles sans dégénérescence liée à l’âge, ont permis un séquençage de très nombreux polymorphismes, parmi lesquels le polymorphisme H402Y ressort significativement comme facteur de risque.

Dans l’article de Klein RJ et al. [76], il s’agit d’une étude de liaison cas-contrôle, de patients de race blanche, non hispaniques, avec un même sex-ratio, et une même proportion de fumeurs dans chaque groupe. Les cas DMLA présentaient des drusen séreux avec atrophie géographique ou néovascularisation. Les cas-contrôles ne présentaient pas de signe de DMLA ou seulement quelques drusen miliaires. Cas DMLA (96) et contrôles (50) étaient issus de l’étude AREDS. Les auteurs ont génotypé 116 204 polymorphismes, parmi lesquels 2 SNPs situés dans une séquence du gène du CFH, dont la fréquence est significativement associée au groupe DMLA. Le polymorphisme H402Y à l’état homozygote pour l’histidine (allèle C), confère un odds-ratio de 7,4 pour le risque de développer une DMLA. Pour un sujet homozygote pour l’allèle à risque, l’allèle C, le risque relatif de développer une DMLA a été estimé à 7,4.

Le deuxième article d’Edwards AO et al. [77], paru dans Science, est également une étude cas-contrôles, portant sur une première série de 224 cas avec drusen confluents ou anomalies pigmentaires maculaires et 134 contrôles sans histoire familiale de DMLA et moins de 4 drusen miliaires. Une seconde série de 176 cas et de 68 contrôles a permis aux auteurs de conforter leurs résultats. Les auteurs ont testé 24 SNPs faux-sens localisés dans le locus ayant démontré une association avec l’ARMD1, et dont la fréquence allélique de l’allèle le plus rare est d’au moins 10 %. La fréquence d’un SNP était alors significativement associée au groupe DMLA. Ce SNP était localisé dans le RCA. Un nouveau séquençage en amont et en aval du RCA ne montre pas de différence significative entre cas et contrôles. L’équipe montre la liaison significative du polymorphisme H402Y avec la DMLA.

Haines JL et al. [78], dans un troisième article de Science, effectuaient le génotypage de 44 SNPs localisés dans une région de 24 mégabases localisée en 1q32. Ils parviennent également au même résultat, avec un odds-ratio de 2,45 pour les porteurs hétérozygotes de l’allèle C du polymorphisme H402Y, et 3,33 pour les homozygotes.

Depuis ces trois articles, d’autres publications ont rapidement confirmé ces résultats, dans plusieurs publications indépendantes nord-américaines et européennes [79] [80] [81] [82] [83] [84]. Les résultats de ces sept études indépendantes sont représentés sur le tableau II.

Dans l’étude de Hageman, en plus de l’approche génétique qui parvient aux mêmes résultats que les études précédentes, les auteurs réalisent une analyse immunohistochimique portant sur 6 yeux de donneurs avec DMLA débutante, et 3 yeux contrôles [79]. Ainsi, il est retrouvé une fixation homogène du CFH sur les drusen, autour de la choriocapillaire, et dans l’espace sous-épithélial, avec une colocalisation avec le C5b-9.

Dans notre étude française, première étude sur une population européenne, nous retrouvons des résultats similaires avec une mise en évidence du modèle codominant [84]. Notons que notre population ciblait spécifiquement des individus atteints de DMLA exsudative, avec un risque relatif plus important en cas d’antécédents familiaux de DMLA.

LES AUTRES GÈNES ANALYSÉS DANS LA DMLA
PLEKHA-1

Jakobsdottir et al., 2005 [82], ont procédé à une analyse systématique des SNPs de la région d’intérêt en 10q26, identifiée par Weeks et al. [28]. Ils ont ainsi observé une association très significative entre le gène PLEKHA1/LOC387715 et la DMLA (p ≪ 0,00001). Les auteurs concluent donc à une association entre DMLA et le gène PLEKHA1. Dans cette étude, les individus porteurs d’un ou 2 allèles de prédisposition ont un odds-ratio multiplié par 5,0 (95 % intervalle de confiance : 3,2-7,9) pour le risque de DMLA. Une étude allemande a retrouvé des résultats similaires avec une association entre DMLA et polymorphisme Ala69Ser, sur LOC387715 [83]. Cette équipe a démontré une expression abondante dans le placenta, mais également une faible expression dans la rétine. En combinant les facteurs de risque sur le gène CFH et sur le locus LOC387715, les individus porteurs des deux polymorphismes Ala69Ser et Tyr402His ont un odds-ratio égal à 57,6 (95 % intervalle de confiance : 37,2-89,0), soit un risque 50 fois plus élevé de DMLA.

Pour pleckstrin homology domain containing, family A, le gène PLEKHA1 est localisé en 10q26.13 (Dowler 2000) [77]. La protéine TAPP1 comprend 404 acides aminés ; elle interagit ave le phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate.

L’hémicentine-1

Malgré les difficultés pour obtenir de grandes familles de DMLA avec leur phénotype, Klein et al. ont publié une étude de cartographie génétique, portant sur une large famille comportant deux générations de membres atteints et vivants [85]. Parmi eux, 10 individus atteints de DMLA atrophique et leurs proches parents non atteints ont bénéficié, non seulement d’un examen clinique attestant de la maladie, mais également d’une analyse en biologie moléculaire. Cette étude a permis une localisation du gène causal sur le chromosome 1, plus précisément en 1q25-q31, entre D1S466 et D1S413 avec un lod-score égal à 3,00 (locus ARMD1). Les auteurs ont souligné les difficultés d’établir le statut clinique des patients les plus jeunes, ainsi que celui des patients chez lesquels on n’observe que des formes frustes de vieillissement rétinien. À partir de cet intervalle génétique, les auteurs ont raffiné la localisation génétique à un intervalle génétique de 14,9 Mb compris entre LAMB2 et D1S3469, dans une région contenant 50 gènes connus. Vingt gènes parmi eux ont été testés à la recherche de mutations. Seule une transition A16263G a été observée, dans l’exon 104 du gène de l’hémicentine-1, avec une parfaite coségrégation entre la mutation et la maladie dans cette large famille [30]. Cette mutation se traduit sur la protéine par la substitution d’une arginine en une glutamine sur la position 5345 du gène (Gln5345Arg). Les auteurs ont retrouvé cette mutation chez onze autres individus non apparentés, tous porteurs du même haplotype que celui retrouvé dans cette grande famille, avec un effet de pénétrance liée à l’âge. La protéine hémicentine-1 comporte plusieurs analogies de structure avec la protéine EFEMP1, dont le gène est clairement responsable d’une dystrophie maculaire de l’adulte jeune : les drusen dominants, dits encore « malattia leventinese ». L’hémicentine-1 est une protéine extracellulaire de la superfamille des immunoglobulines. La présence de l’acide aminé glutamine en position 5345 est conservée dans huit espèces animales analysées, ce qui suppose une fonction importante de cet acide aminé à cet endroit de la protéine. Par ailleurs, une analyse en RT-PCR a démontré que l’exon 104 de l’hémicentrine-1 subit un épissage alternatif selon les types cellulaires. Il est intéressant de souligner qu’au cours de l’analyse de type paires de germains (sib-pair) effectuée par Iyengar et al., les auteurs ont retrouvé un pic de liaison significatif en 1q31 [75]. Ils ont alors analysé l’implication du gène hémicentine-1 par recherche de mutation dans l’exon 104 chez les sujets atteints parmi les familles liées au chromosome 1q31. Aucune mutation n’a été retrouvée dans l’exon 104. Les auteurs ont alors analysé le génotype de 4 SNPs dans ces familles et ont mis en évidence une association avec au moins deux d’entre eux (localisés dans les introns 4 et 105°, confirmant l’hypothèse de l’implication du gène hémicentine-1 dans ces familles. Par contre, dans une analyse de 620 individus atteints de DMLA, Abecasis et al. n’ont pas retrouvé la mutation Gln5345Arg [73]. Au total, plusieurs arguments soutiennent l’hypothèse que le gène de l’hémicentine-1 est bien le gène ARMD1 : parfaite ségrégation entre la transition A16263G et la maladie dans cette grande famille, conservation de l’acide aminé glutamine en 5345 et confirmation de la localisation par l’étude des paires de germains, puis par SNPs.

Paraoxonase

La paraoxonase est une protéine polymorphe impliquée dans la prévention de l’oxydation des lipoprotéines de basse densité. En faisant l’hypothèse que les polymorphismes du gène de la paraoxonase seraient impliqués dans la DMLA, une équipe japonaise a analysé ces génotypes (A/B, soit respectivement Gln-Arg192 et L/M, Leu-Met54) chez 72 patients atteints de DMLA exsudative, en comparaison avec 140 contrôles appariés pour l’âge [86]. La distribution des polymorphismes 192 et 54 du gène de la paraoxanase a été retrouvée significativement différente dans les populations DMLA et contrôles. Le génotype BB en position 192 a été observé avec une plus haute fréquence dans la population DMLA que la population contrôle (52,8 % vs 35,0 %, respectivement; P = 0,0127). Le génotype LL en position 54 a été observé avec une plus haute fréquence dans la population DMLA que la population contrôle (91,7 % vs 77,1 %, respectivement ; P = 0,0090). De plus, les auteurs ont constaté que le taux sérique de lipoprotéines de basse densité oxydées était significativement plus élevé dans la population DMLA que dans la population contrôle (19,1 vs 16,2 U/ml, P ≪ 0,01), renforçant l’hypothèse du rôle du gène de la paraoxonase dans la DMLA exsudative.

Le gène de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ace)

La fréquence du polymorphisme d’une insertion Alu du gène de l’ACE a été analysée dans des formes atrophiques et exsudatives de DMLA (173 individus) en comparaison à une population contrôle (189 individus) [87]. Le génotype Alu (+/+) a été retrouvé avec une fréquence 4,5 fois plus importante dans le groupe contrôle que dans le groupe DMLA (p = 0,004). Cette prédominance du génotype Alu (+/+) dans la population contrôle suggère un effet protecteur associé à l’insertion d’une séquence Alu.

Le gène de la fibuline-5

Les fibulines sont identifiées comme une famille de protéines extracellulaires, largement exprimées dans les membranes épithéliales et dans les capillaires sanguins. Elles sont caractérisées par leurs domaines de liaison au calcium, avec 4 domaines ou plus dits « EFG-like ». La fibuline 3 est reconnue responsable de la maculopathie dite « drusen dominants » ou encore « malattia leventinese ». Dans une stratégie de type gène candidats, une analyse systématique des fibulines 1 à 6 chez 402 patients atteints de DMLA a révélé sept changements de codons dans la population DMLA contre zéro dans la population contrôle (n = 429 ; p ≪ 0,01) [88]. Les auteurs en concluent que le gène de la fibuline-5 est impliqué dans 1,7 % des cas de DMLA. D’autres changements de codons ont également été observés dans la population DMLA dans les gènes des fibulines 1, 2, 4 et 6, mais également parfois parmi la population contrôle.

Autres gènes impliqués dans les dystrophies maculaires
Le gène VMD2 (vitelliform macular dystrophy-2)

Ce gène, localisé en 11q12-q13, a récemment été identifié comme responsable de la maladie de Best, une dystrophie maculaire de l’enfant à transmission dominante autosomique [89] [90] [91] [92]. L’aspect ophtalmologique présente quelques similitudes avec certaines formes de DMLA : dépôt de « matériel » à composante lipidique, évolution vers l’atrophie maculaire et existence de formes avec néovascularisation choroïdienne.

Il existe un continuum entre cette affection et des formes tardives de la maladie de Best, dite « pseudo-Best », pseudo-vitelliforme, ou encore maladie de Gass. Dans cette forme de l’adulte, le matériel vitellin présente un aspect beaucoup moins homogène et les complications néovasculaires sont plus fréquentes.

Le gène VMD2 est en cours d’analyse par la plupart des équipes. Les premiers résultats retrouvent un faible taux de mutations chez des patients atteints de DMLA sans qu’il soit possible d’affirmer la causalité de ces mutations [93], [94]. Lotery et al. ont retrouvé un codon stop à l’état hétérozygote chez deux patients non apparentés atteints de DMLA [95].

Le gène EFEMP1 (EGF-containing fribrillin-like extracellular matrix protein 1 = fibulin-3)

Ce gène, localisé en 2p16-p21, a récemment été identifié [96], [97]. Il est impliqué dans les drusen dominants (= malattia leventinese), une dystrophie maculaire de l’adulte jeune. L’aspect ophtalmologique et histologique peut, en certains points, être est comparé aux drusen liés à l’âge [98] [99] [100]. Il faut souligner qu’il n’existe, à ce jour, qu’une seule mutation causale, Arg345Trp. Cette affection a été pour la première fois décrite chez des patients provenant de la vallée Leventine en Suisse (nord du Tessin) [101]. La même mutation (Arg345Trp) est également responsable de la dystrophie en rayon de miel de Doyne, qui n’est pas décrite dans la vallée Leventine. Le gène EFEMP1 est exprimé dans l’épithélium pigmentaire et la rétine neurosensorielle et code une protéine homologue à une famille de glycoprotéines de matrice extracellulaire dites « fibrillines ». Ce gène est actuellement en cours d’analyse dans la DMLA par de nombreuses équipes. À ce jour, aucune publication n’a encore fait état de mutations causales du gène EFEMP1 dans la DMLA, malgré l’analyse de grandes populations de DMLA [102] [103] [104].

CONCLUSION

Au cours des dernières années, un faisceau d’arguments avait suggéré une composante génétique dans la DMLA, motivant les travaux vers la recherche de facteurs de susceptibilité génétique [105], [106]. Les difficultés de la mise en évidence de ces facteurs génétiques tiennent d’une part, au fait qu’il existe peu de grandes familles avec plusieurs générations à analyser et, d’autre part, à la constatation qu’il s’agit d’une maladie multifactorielle et polygénique. À l’heure actuelle, quatre facteurs de prédisposition génétique sont mis en évidence : le gène de l’apoE (protéine de transport des lipides), le gène ABCA4 (gène de la maladie de Stargardt), le gène du CFH et le gène PLEKHA-1 (LOC387715). L’hérédité de la DMLA apparaît en fait très hétérogène et l’on peut s’attendre, dans un proche avenir, à la localisation de plusieurs gènes et à l’identification de nombreux facteurs génétiques. Les dernières publications marquent un réel tournant dans notre compréhension de la DMLA, qui ne peut évidemment plus être considérée comme autrefois comme un simple processus dégénératif lié au vieillissement.

RÉFÉRENCES

[1]
Hyman L. Epidemiology of eye diseases in the elderly. Eye, 1987; 1:330-41.
[2]
Coscas G, Glaser B, Green WR, Marshall J, Ryan SJ, Soubrane G. Dégénérescences maculaires acquises liées à l’âge et néovaisseaux sous-rétiniens. Masson, Paris, 1991:191-258;357-413.
[3]
Klein R, Klein BEF, Linton KLP. Prevalence of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology, 1992;99: 933-3.
[4]
Piguet B, Haimovici R, Bird AC. Dominantly inherited drusen represent more than one disorder: a historical review. Eye, 1995; 9:34-41.
[5]
Héon E, Piguet B, Munier F, et al. Linkage of autosomal dominant radial drusen (malattia leventinese) to chromosome 2p16-21. Arch Ophthalmol, 1996;114:193-8.
[6]
Stone EM, Lotery AJ, Munier FL, et al. A single EFEMP1 mutation associated with both malattia leventinese and Doyne honeycomb retinal dystrophy. Nat Genet, 1999;22:199-202.
[7]
Gass JMD. Stereoscopic altas of macular diseases diagnosis and treatement. The CV Mosby Co, Saint-Louis, 1987.
[8]
Piguet B, Wells JA, Palmvang IB, Wormald R, Chisholm IH, Bird A. Age related Bruch’s membrane change: a clinical study of the relative role of heredity and environment. Br J Ophthalmol, 1993;77:400-3.
[9]
Cohen SY, Chretien P, Cochard C, Coscas GJ. Monozygotic twin sisters with adult vitelliform macular dystrophy. Am J Ophthalmol, 1993;116:246-7.
Dosso AA, Bovet J. Monozygotic twin brothers with age-related macular degeneration. Ophthalmologica, 1992;205:24-8.
Melrose MA, Magargal LE, Lucier AC. Identical twins with subretinal neovascularization complicating senile macular degeneration. Ophthalmic Surg, 1985;16:648-651.
Klein ML, Mauldin WM, Stoumbos VD; Heredity and age-related macular degeneration. Observations in monozygotic twins. Arch Opthalmol, 1994;112:932-937.
Seddon JM, Cote J, Page WF, Aggen SH, Neale MC. The US twin study of age-related macular degeneration: relative roles of genetic and environmental influences. Arch Ophthalmol, 2005; 123:321-7.
Meyers SM, Greene T, Gutman FA. A twin study of age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol, 1995;120:757-66.
Hammond CJ, Webster AR, Snieder H, Bird AC, Gilbert CE, Spector TD. Genetic influence on early age-related maculopathy: a twin study. Ophthalmology, 2002;109:730-6.
Bird AC, Grey RHB. Photocoagulation of disciform macular lesion with krypton laser. Br J Ophthalmol, 1976;63:669-73.
Hyman LG, Lilienfeld AM, Ferris FL, Fine SL. Senile macular degeneration: a case-control study. Am J Epidemiol, 1983;118:213-27.
Silvestri G, Johnston PB, Hughes AE. Is genetic predisposition an important risk factor in age-related macular degeneration? Eye, 1994;8:564-8.
Seddon JM, Ajani UA, Mitchell BD. Familial aggregation of age-related maculopathy. Am J Ophthalmol, 1997;123:199-206.
Smith W, Mitchell P. Family history and age-related maculopathy: the Blue Mountains Eye Study. Aust NZ. J Ophthalmol, 1998;26:203-6.
Klaver CC, Wolfs RC, Assink JJ, van Duijn CM, Hofman A, de Jong PT. Genetic risk of age-related maculopathy. Population-based familial aggregation study. Arch Ophthalmol, 1998;116: 1646-51.
Mauget-Faysse M, Vuillaume M, Quaranta M, Moullan N, Angele S, Friesen MD, Hall J. Idiopathic and radiation-induced ocular telangiectasia: the involvement of the ATM gene. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2003;44:3257-62.
Bird AC. What is the future of research in age-related macular disease? Arch Ophthalmol, 1997;115:1311-3.
Bressler NM, Arnold J, Benchaboune M, Blumenkranz MS, Fish GE, Gragoudas ES, et al. Treatment of Age-Related Macular Degenerationwith Photodynamic Therapy (TAP) Study Group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in patients with age-related macular degeneration: additional information regarding baseline lesion composition’s impact on vision outcomes-TAP report no. 3. Arch Ophthalmol, 2002;120: 1443-54.
Abecasis GR, Yashar BM, Zhao Y, Ghiasvand NM, Zareparsi S, Branham KE, et al. Age-related macular degeneration: a high-resolution genome scan for susceptibility loci in a population enriched for late-stage disease. Am J Hum Genet, 2004;74:482-94.
Iyengar SK, Song D, Klein BE, Klein R, Schick JH, Humphrey J, et al. Dissection of genomewide-scan data in extended families reveals a major locus and oligogenic susceptibility for age-related macular degeneration. Am J Hum Genet, 2004;74:20-39.
Schmidt S, Scott WK, Postel EA, Agarwal A, Hauser ER, De La Paz MA, et al. Ordered subset linkage analysis supports a susceptibility locus for age-related macular degeneration on chromosome 16p12. BMC Genet, 2004;Jul 6.
Weeks DE, Conley YP, Tsai HJ, Mah TS, Schmidt S, Postel EA, et al. Age-related maculopathy: A genomewide scan with continued evidence of susceptibility loci within the 1q31, 10q26, and 17q25 regions. Am J Hum Genet, 2004;May 27.
Hageman GS, Mullins RF. Molecular composition of drusen as related to substructural phenotype. Mol Vision, 1999;5:28. click Here
Schultz DW, Klein ML, Humpert AJ, Luzier CW, Persun V, Schain M, et al. Analysis of the ARMD1 locus: evidence that a mutation in HEMICENTIN-1 is associated with age-related macular degeneration in a large family. Hum Mol Genet, 2003;12:3315-23.
Bernstein SL, Borst DE, Wong PW. Isolation of differentially expressed human fovea genes: candidates for macular disease. Mol Vis, 1995;1:4. click Here
Zack DJ, Dean M, Molday RS, et al. What can we learn about age-related macular degeneration from other retina disease? Mol Vision, 1999;5:30. click Here
Kim RY, Dollfus H, Keen TJ, et al. Autosomal dominant pattern dystrophy of the retina associated with a 4-base pair insertion at codon 140 in the peripherin/RDS gene. Arch Ophthalmol, 1995;113:451-555.
Shastry BS, Trese MT. Evaluation of the peripherin/RDS gene as a candidate gene in families with age-related macular degeneration. Ophthalmologica, 1999;213:1165-70.
Souied EH, Rozet JM, Gerber S, et al. Two novel missense mutations in the peripherin/RDS gene in two unrelated French patients with autosomal dominant retinitis pigmentosa. Eur J Ophthalmol, 1998;8:98-101.
Weleber RG, Carr RE, Murphey WH, Sheffield VC, Stone EM. Phenotypic variation including retinitis pigmentosa, pattern dystrophy, and fundus flavimaculatus in a single family with a deletion of codon 153 or 154 of the peripherin/RDS gene. Arch Ophthalmol, 1993;111:1531-42.
Wells J, Wroblewski J, Keen J, et al. Mutations in the human retinal degeneration slow (RDS) gene can cause either retinitis pigmentosa or macular dystrophy. Nat Genet, 1993;3:213-8.
De La Paz MA, Pericak-Vance MA, Lennon F, Haines JL, Seddon JM. Exclusion of TIMP3 as a candidate locus in age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1997;38: 1060-5.
Nathans BP, Bellosta S, Sanan DA, Weisgraber KH, Mahley RW, Pitas RE. Differential effects of apolipoprotein E3 and E4 on neuronal growth in vitro. Science, 1994;264:850-2.
Das HK, McPherson J, Bruns G, Karathanasis SK, Breslow JL. Isolation, characterisation, and mapping to chromosome 19 of the Human Apolipoprotein E gene. J Biol Chem, 1985;260: 6240-7.
Davignon J, Gregg RE, Sing CF. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis. Arteriosclerosis, 1988;8:1-21.
Schächter F, Faure-Delanef L, Guénot F, et al. Genetic associations with human longevity at the ApoE and ACE loci. Nat Genet, 1994;6:29-32.
Van Duijn CM, De Knijff P, Cruts M, et al. Apolipoprotein E4 allele in a population-based study of early onset Alzheimer’s disease. Nature Genet, 1994;7:74-8.
Weisgraber KH, Roses A, Strittmatter WJ. The role of apolipoprotein E in the nervous system. Curr Op Lipid, 1994;5:110-6.
Souied EH, Benlian P, Amouyel P, et al. The ε4 allele of the apolipoproteinE gene as a potential protective factor for exudative age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol, 1998; 125:353-9.
Amaratuga A, Abraham CR, Edwards RB, Sandell JH, Schreiber BM, Fine RE. Apolipoprotein E is synthesized in the retina by Muller glial cells secreted into the vitreous, and rapidly transported into the optic nerve by retinal ganglion cells. J Biol Chem, 1996;271:5628-32.
Anderson DH, Ozaki S, Nealon M, Neitz J, Mullins RF, Hageman GS, Johnson LV. Local cellular sources of apolipoprotein E in the human retina and retinal pigmented epithelium: implications for the process of drusen formation. Am J Ophthalmol, 2001;131: 767-81.
Klaver CC, Kliffen M, van Duijn CM, et al. Genetic association of apolipoprotein E with age-related macular degeneration. Am J Hum Genet, 1998;63:200-6.
Schmidt S, Saunders AM, DeLaPaz M, et al. Association of the apolipoprotein E gene with age-related macular degeneration: possible effect modification by family history, age, and gender. Molecular Vision, 2000;6:287-93. click Here.
Simonelli F, Margaglione M, Testa F, Cappucci G, Manitto MP, Brancato R, Rinaldi E. Apolipoprotein E polymorphisms in age-related macular degeneration in an Italian population. Ophthalmic Res, 2001;33:325-8.
Baird PN, Guida E, Chu DT, Vu HT, Guymer RH. The epsilon2 and epsilon4 alleles of the apolipoprotein gene are associated with age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2004;45:1311-5.
Zareparsi S, Reddick AC, Branham KE, Moore KB, Jessup L, Thoms S, Smith-Wheelock M, Yashar BM, Swaroop A. Association of apolipoprotein E alleles with susceptibility to age-related macular degeneration in a large cohort from a single center. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2004;45:1306-10.
Dithmar S, Curcio CA, Le NA, Brown S, Grossniklaus HE. Ultrastructural changes in Bruch’s membrane of apolipoprotein E-deficient mice. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2000;41:2035-42.
Kliffen M, Lutgens E, Daemen MJ, de Muinck ED, Mooy CM, de Jong PT. The APO(*)E3-Leiden mouse as an animal model for basal laminar deposit. Br J Ophthalmol, 2000;84:1415-9.
Ong JM, Zorapapel NC, Aoki AM, Brown DJ, Nesburn AB, Rich KA, Kenney CM. Impaired electroretinogram (ERG) response in apolipoprotein E-deficient mice. Curr Eye Res, 2003;27:15-24.
Malek G, Johnson LV, Mace BE, Saloupis P, Schmechel DE, Rickman DW, Toth CA, Sullivan PM, Rickman CB. Proc Natl Acad Sci USA, 2005.
Moore DJ, Hussain AA, Marshall J. Senescent reduction in the macromolecular permeability of Bruch’s membrane. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1997;38:S353.
Pauleikhoff D, Chen JC, Chisholm IH, Bird AC. Choroidal perfusion abnormality with age-related Bruch’s membrane change. Am J Ophthalmol, 1990;109:211-7.
Kaplan J, Gerber S, Larget-Piet D, et al. A gene for Stargardt’s disease (fundus flavimaculatus) maps to the short arm of chomosome 1. Nature Genet, 1993;5:308-11.
Allikmets R, Shroyer NF, Singh N, et al. Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age-related macular degeneration. Science,1997;277:1805-7.
Dryja TP, Briggs CE, Berson EL, Rosenfeld PJ, Abitbol M. ABCR gene and age-related macular degeneration. Science, 1998; 279:1107.
De La Paz MA, Guy VK, Abou-Donia S, et al. Analysis of the Stargardt disease gene (ABCR) in age related macular degeneration. Ophthalmology, 1999;106:1531-6.
Stone EM, Webster AR, Vandenburgh K, et al. Allelic variation in ABCR associated with Stargardt disease but not with age-related macular degeneration. Nature Genetics, 1998;20:328-9.
The International ABCR Screening Consortium. Further evidence for an association of ABCR alleles with age-related macular degeneration. Am J Hum Genet, 2000;67:487-91.
Shroyer NF, Lewis RA, Allikmets R, et al. The rod photoreceptor ATP-binding cassette transporter gene, ABCR, and retinal disease: from monogenic to multifactorial. Vision Res, 1999;39:2537-44.
Souied EH, Ducroq D, Gerber S, et al. Age related macular degeneration in Stargardt’s grandparents: genetic study. Am J Ophthalmol 1999;128:173-8.
Souied EH, Ducroq D, Rozet JM, et al. ABCR gene and familial exudative age-related macular degeneration. Invest Opththalmol Vis Sci, 2000;41:244-7.
Bernstein PS, Leppert M, Singh N, et al. Genotype-phenotype analysis of ABCR variants in macular degeneration probands and siblings. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2002;43:466-73.
Kuroiwa S, Kojima H, Kikuchi T, Yoshimura N. ATP binding cassette transporter retina genotypes and age related macular degeneration: an analysis on exudative non-familial Japanese patients. Br J Ophthalmol, 1999;83:613-5.
Souied EH, Ducroq D, Rozet JM, et al. A novel ABCR non sense mutation responsible for late onset Fundus Flavimaculatus. Invest Opththalmol Vis Sci, 1999;40:2740-4.
Rodriguez de Cordoba S, Esparza-Gordillo J, Goicoechea de Jorge E, et al. The human complement factor H: functional roles, genetic variations and disease associations. Mol Immunol, 2004; 41:355-67.
Seddon JM, Santangelo SL, Book K, Chong S, Cote J. A genomewide scan for age-related macular degeneration provides evidence for linkage to several chromosomal regions. Am J Hum Genet, 2003;73:780-90.
Abecasis GR, Yashar BM, Zhao Y, Ghiasvand NM, Zareparsi S, Branham KE, et al. Age-related macular degeneration: a high-resolution genome scan for susceptibility loci in a population enriched for late-stage disease. Am J Hum Genet, 2004;74:482-94.
Fisher SA, Abecasis GR, Yashar BM, Zareparsi S, Swaroop A, Iyengar SK, et al. Meta-analysis of genome scans of age-related macular degeneration. Hum Mol Genet, 2005;14:2257-64.
Iyengar SK, Song D, Klein BE, et al. Dissection of genomewide-scan data in extended families reveals a major locus and oligogenic susceptibility for age-related macular degeneration. Am J Hum Genet, 2004;74:20-39.
Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science, 2005; 308:385-9.
Edwards AO, Ritter R 3rd, Abel KJ, Manning A, Panhuysen C, Farrer LA. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science, 2005;308:421-4.
Klainguti R. Die Tapeto-retinal degeneration in Kanton Tessin. Klin Monatsbl Augneheilkd, 1932;89:253-4.
Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV, et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci USA, 2005;102:7227-32.
Zareparsi S, Branham KE, Li M, et al. A. Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet, 2005;77:149-53.
Conley YP, Thalamuthu A, Jakobsdottir J, Weeks DE, Mah T, Ferrell RE, Gorin. MB. Candidate gene analysis suggests a role for fatty acid biosynthesis and regulation of the complement system in the etiology of age-related maculopathy. Hum Mol Genet, 2005;14:1991-2002.
Jakobsdottir J, Conley YP, Weeks DE, Mah TS, Ferrell RE, Gorin MB. Susceptibility genes for age-related maculopathy on chromosome 10q26.Am J Hum Genet, 2005;77:389-407.
Rivera A, Fisher SA, Fritsche LG, Keilhauer CN, Lichtner P, Meitinger T, Weber BH. Hypothetical LOC387715 is a second major susceptibility gene for age-related macular degeneration, contributing independently of complement factor H to disease risk. Hum Mol Genet, 2005;14:3227-36.
Souied EH, Leveziel N, Richard F, Dragon-Durey MA, Coscas G, Soubrane G, Benlian P, Fremeaux-Bacchi V. Y402H Complement Factor H polymorphism associated with exudative AMD in French population. Molecular Vision, 2005: in press.
Klein ML Schulz DW, Edwards A, et al. Age-related macular degeneration. Clinical features in a large family and linkage to chromosome 1. Arch Ophthalmol, 1998;116:1082-8.
Ikeda T, Obayashi H, Hasegawa G, et al. Paraoxonase gene polymorphisms and plasma oxidized low-density lipoprotein level as possible risk factors for exudative age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol, 2001;132:191-5.
Hamdi HK, Reznik J, Castellon R, et al. Alu DNA polymorphism in ACE gene is protective for age-related macular degeneration. Biochem Biophys Res Commun, 2002;295:668-72.
Stone EM, Braun TA, Russell SR, et al. Missense variations in the fibulin 5 gene and age-related macular degeneration. N Engl J Med, 2004;351:346-53.
Bakall B, Marknell T, Ingvast S, et al. The mutation spectrum of the bestrophin protein-functional implications. Hum Genet, 1999;104:383-9.
Caldwell GM, Kakuk LE, Griesinger IB, et al. Bestrophin gene mutations in patients with Best vitelliform macular dystrophy. Genomics, 1999;58:98-101.
Marquardt A, Stohr H, Passmore LA, Kramer F, Rivera A, Weber BH. Mutations in a novel gene, VMD2, encoding a protein of unknown properties cause juvenile-onset vitelliform macular dystrophy (Best’s disease). Hum Mol Genet, 1998;7:1517-25.
Stohr H, Marquardt A, Rivera A, et al. A gene map of the Best’s vitelliform macular dystrophy region in chromosome 11q12-q13.1. Genome Res, 1998;8:48-56.
Allikmets, Seddon JM, Bernstein PS et al. Evaluation of the Best disease gene in patients with age-related macular degeneration and other maculopathies. Hum Genet, 1999;104:449-53.
Seddon JM, Afshari MA, Sharma S, Bernstein PS, Chong S, Hutchinson A, Petrukhin K, Allikmets R. Assessment of mutations in the Best macular dystrophy (VMD2) gene in patients with adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy, age-related maculopathy, and bull’s-eye maculopathy. Ophthalmology, 2001;108:2060-7.
Lotery AJ, Munier FL, Fishman GA, Weleber RG, Jacobson SG, Affatigato LM, et al. Allelic variation in the VMD2 gene in best disease and age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2000;41:1291-6.
Edwards AO, Klein ML, Berselli CB, et al. Malattia leventinese: refinement of the genetic locus and phenotypic variability in autosomal dominant macular drusen. Am J Ophthalmol, 1998; 126:417-24.
Haimovici R, Wroblewski J, Piguet B, Fitzke FW, Holder GE, Arden GB, Bird AC. Symptomatic abnormalities of dark adaptation in patients with EFEMP1 retinal dystrophy (Malattia Leventinese/Doyne honeycomb retinal dystrophy). Eye, 2002;16:7-15.
Holz FG, Owens SL, Marks J, Haimovici R, Bird AC. Ultrastructural findings in autosomal dominant drusen. Arch Ophthalmol, 1997;115:788-92.
Marmorstein LY, Munier FL, Arsenijevic Y, Schorderet DF, McLaughlin PJ, Chung D, Traboulsi E, Marmorstein AD. Aberrant accumulation of EFEMP1 underlies drusen formation in Malattia Leventinese and age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci USA, 2002;99:13067-72.
Matsumoto M, Traboulsi EI. Dominant radial drusen and Arg345Trp EFEMP1 mutation. Am J Ophthalmol, 2001;131:810-2.
Klainguti R. Die Tapeto-retinal Degeneration in Kanton Tessin. Klin Monastsbl Augneheilkd, 1932;89:253-4.
Guymer RH, McNeil R, Cain M, Tomlin B, Allen PJ, Dip CL, Baird PN. Analysis of the Arg345Trp disease-associated allele of the EFEMP1 gene in individuals with early onset drusen or familial age-related macular degeneration. Clin Experiment Ophthalmol, 2002;30:419-23.
Narendran N, Guymer RH, Cain M, Baird PN. Analysis of the EFEMP1 gene in individuals and families with early onset drusen. Eye, 2004, Jun 25.
Sauer CG, White K, Kellner U, Rudolph G, Jurklies B, Pauleikhoff D, Weber BH. EFEMP1 is not associated with sporadic early onset drusen. Ophthalmic Genet, 2001;22:27-34.
Kaplan J, Gerber S, Larget-Piet D, et al. A gene for Stargardt’s disease (fundus flavimaculatus) maps to the short arm of chomosome 1. Nature Genet, 1993;5:308-11.
Silvestri G, Johnston PB, Hughes AE. Is genetic predisposition an important risk factor in age-related macular degeneration? Eye, 1994;8:564-8.




© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline